WO2003055854A1 - Dérivés de la vitamine d à double substitution - Google Patents

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WO2003055854A1
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vitamin
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linear
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Hiroaki Takayama
Toshie Fujishima
Atsushi Kittaka
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation

Definitions

  • the present invention relates to a novel vitamin D derivative, and more particularly, to a vitamin D derivative having two substituents at the 2-position.
  • 1, 25-dihydroxyvitamin active vitamin D 3, including D 3 are other forces Rushiumu metabolic regulatory action, antiproliferative activity and differentiation inducing action of tumor cells, to have many physiological activities such as immunomodulatory effects known Have been.
  • active vitamin 0 3 that a long and continuous, specific administration, there are compounds not Chasse to put the ⁇ blood calcium, anti-tumor agents such compounds, use of such an anti-rheumatic agent Was difficult. Therefore, the synthesis of many vitamin D derivatives has been studied for the purpose of separating the actions of these vitamin Ds.
  • vitamin D derivative having a substituent at the 2-position a vitamin D derivative having a 4-hydroxybutyl group or an acyloxy group at the 2 ⁇ -position is known (J. Org. Chem., Vo. l. 59, No. 25, 1994 and JP-A-51-19752).
  • the present inventors have focused on a vitamin D derivative having a plurality of substituents at the 2-position in order to provide a vitamin D derivative in which the above points are improved.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a desired compound can be achieved by a biminamine D derivative having two substituents at the 2-position.
  • the present invention has been completed.
  • R 2 may be the same or different and represents a linear or branched alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group; R 3 may be substituted with a hydroxyl group Represents a linear or branched alkyl group
  • R 2 may be the same or different and represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • R 3 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms substituted with a hydroxyl group. More preferably, R 2 may be the same or different and represents a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, and R 3 is a hydroxyl group Represents a substituted linear or branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • 1 ⁇ represents a methyl group
  • R 2 represents a methyl group
  • R 3 represents a 4-hydroxy-4-methylpentyl group.
  • the configuration at the 20-position may be an S configuration or an R configuration.
  • the linear or branched alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms.
  • methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t_butyl group, and linear and branched pentyl groups examples include, but are not limited to, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decanyl group and the like.
  • linear or branched alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group means that any hydrogen atom of the above-mentioned alkyl group may be substituted with one or more hydroxyl groups.
  • the alkyl group of the ⁇ linear or branched alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group '' in the definition of R 2 preferably has 1 to 8 carbon atoms, and more preferably 1 to 6 carbon atoms. It is more preferable to be 1-3.
  • Me Examples thereof include a tyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • R 13 ⁇ 4 R 2 include methyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, propyl, hydroxypropyl, butyl, buhydroxytyl, pentyl, hydroxypentyl, hexyl, hydroxy Examples include a hexyl group, a heptyl group, a hydroxyheptyl group, an octyl group, a hydroxyoctyl group, a nonyl group, a hydroxynonyl group, a decanyl group, and a hydroxydeynyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group or a hydroxybutyl group is preferred, and a methyl group is most preferred.
  • the alkyl group of the ⁇ linear or branched alkyl group optionally substituted by a hydroxyl group '' in the definition of R 3 preferably has 1 to 15 carbon atoms, and preferably has 1 to 12 carbon atoms. More preferably, it is more preferably 3 to 10, more preferably 4 to 7.
  • R 3 include 4-hydroxy-4-methylpentyl, 4-ethyl-4-hydroxyhexyl, 6-hydroxy-6-methyl-2-heptyl, and 7-hydroxy-17-methyl-2-year-old. Examples include a octyl group, a 5,6-dihydroxy-6-methyl-2-heptyl group, and a 4,6,7-trihydroxy-6-methyl-2-heptyl group. Preferably, R 3 is a 4-hydroxy-4-methylpentyl group. '
  • the vitamin D derivative represented by the general formula (1) of the present invention can also be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition (eg, a potassium metabolism regulator).
  • a pharmaceutical composition eg, a potassium metabolism regulator
  • the vitamin D derivative represented by the general formula (1) of the present invention is a novel compound, and its synthesis method is not limited at all.
  • a hydroxyester compound which is a known compound Can synthesize the vitamin D derivative of the present invention.
  • methyl hydroxypivalate For example, when using commercially available methyl hydroxypivalate (Tokyo Kasei, etc.) as a starting material, first protect the hydroxyl group to obtain a protected P-methoxyphenyl ether. This protected form is reduced with a reducing agent such as lithium aluminum hydride to lead to an alcohol form, which is then converted to an aldehyde by PDC oxidation. The aldehyde is reacted with an organometallic reagent such as arenylmagnesium bromide to give an acetylene derivative. After the secondary hydroxyl group of the acetylene derivative is silylated, the protecting group on the primary hydroxyl group is deprotected to obtain an alcohol.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • an alcohol form which is then converted to an aldehyde by PDC oxidation.
  • the aldehyde is reacted with an organometallic reagent such as arenylmagnesium
  • This alcohol is converted to an aldehyde by PDC oxidation or the like, and is reacted with an organometallic reagent such as vinylmagnesium bromide to obtain a ninine compound.
  • an organometallic reagent such as vinylmagnesium bromide to obtain a ninine compound.
  • a mixture of the obtained enyne form is obtained by combining a 1,3-syn form in which the arrangement of the substituents at the 1- and 3-positions is 1,3o! Or 1] 3,3) 3, and a 1 «, 3) 3 or After separation from the 1,3-anti form of 1 ⁇ , 3 ⁇ by a conventional method such as silica gel column chromatography, the secondary hydroxyl group of each ene form is silylated to obtain an A-ring precursor.
  • a 2,2-substituted vitamin D skeleton is constructed by reacting each of the A-ring precursors with a CD-ring promoter in a suitable solvent using palladium.
  • the obtained protected form is subjected to a deprotection operation, and purified by a conventional method such as reverse-phase HPLC or thin-layer chromatography to obtain a target vitamin D derivative.
  • the protected form may be deprotected after purification.
  • the compound of the CD ring portion of the vitamin D derivative a known compound can be used.
  • the side chain can be appropriately modified to obtain a desired CD ring compound.
  • the CD ring compound can be obtained from a known vitamin D derivative having a corresponding side chain.
  • the compound of the present invention When used as a medicament, it is formulated into an appropriate dosage form together with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, disintegrant, lubricant, binder, flavor, coloring agent and the like.
  • dosage forms include tablets, granules, fine granules, capsules, powders, injections, solutions, suspensions, emulsions, transdermal absorption agents, suppositories and the like.
  • the route of administration of the compound of the present invention as a pharmaceutical is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration (intravenous administration, intramuscular administration, intraperitoneal administration, transdermal administration, etc.).
  • the dose of the compound of the present invention as a medicament can be appropriately selected depending on the target disease, patient condition, body type, constitution, age, sex, administration route, dosage form, and the like.
  • the lower limit is in the range of 0.000 lg to 0.1 lg per adult per day, preferably around 0.001 lg
  • the upper limit of the dose is in the range of 10 Og to 1 000 Og per adult per day, preferably 200 g ⁇ :
  • TBSOT f tert-butyldimethylsilyl triflate
  • Mass spectra were measured by the EI method using JEOL JMS-SX 102A.
  • aldehyde compound 4 (4.73 g, 22 mmo 1) was added dropwise an arenylmagnesium bromide ether solution (about 2 M, 66 mL, 3 eq) under an argon atmosphere at 178 ° C. , Stirred at _78t for 90 minutes. To the resulting mixture was added a saturated NH 4 C 1 solution, and the mixture was extracted with EA.
  • the ability of the vitamin D derivative of the present invention to bind to human thymus VDR was tested.
  • As the vitamin D derivative of the present invention (5 Z, 7 E) ⁇ (IS, 3 R) —2,2-dimethyl-9,10—Seco 5,7,10 (1 9) -cholestriene 1,3,25—triol (Compound 21), (5 Z, 7 E ) 1 (1 R, 3 S) -2,2-dimethyl-9,10-seco-5,7,10 (19) -cholestatriene-1,3,25-triol (compound 22), (5 Z, 7 E)-(1 S, 3 S) -2,2-Dimethyl 9,10-Seco 5,7,10 (19) —Cholestatriene-1,3,25-triol (Compound 23) And (5 Z, 7 E) 1 (1 R, 3 R) 1, 2,2-dimethyl 9,10—seco 5,7,10 (19) —cholestatriene-1,3,25—triol ( Compound 24) was used.
  • Ethanol solutions of various concentrations were prepared for each of compounds 21-24 and 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 (used as a standard). That is, as the amount of compound contained in 50 microliters, 1 alpha, in the case of 25-dihydroxyvitamin D 3 is 5 nanograms, 500 picograms, 250 picograms, 125 picograms, 63 picograms, 32 picograms, 16 picograms, 8 pico Dilution series of gram, 4 picogram, 2 picogram, 1 picogram, 0.5 picogram and 0.25 picogram were made.
  • Shi thymus VDR was purchased from Yamasa Shoyu Co., Ltd. (Yama sa Bio chemcal, Riko, Chiba, Japan), and 1 ampoule (approximately 25 mg) of 0.05M phosphoric acid 0.5 It was dissolved in 55 ml of M potassium buffer (pH 7.4).
  • X: compound 21-24 is, [3 H] 1, shows a 25-dihydroxyvitamin D 3 and a coupling 50% inhibition concentrations result that VDR in the table below.
  • the vitamin D derivative represented by the general formula (1) of the present invention is a novel compound, and is expected to be useful as a pharmaceutical such as a potassium metabolism regulator.

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Description

明細書
2位に置換基を有するビ夕ミン D誘導体 技術分野
本発明は、 新規なビタミン D誘導体、 より詳細には、 2位に二つの置換基を有 するビタミン D誘導体に関する。
背景技術
1 , 25—ジヒドロキシビタミン D3をはじめとする活性型ビタミン D3は力 ルシゥム代謝調節作用の他、 腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用、 免疫調節 作用など多くの生理活性を有することが知られている。 しかしながら、 活性型ビ タミン03のなかには、 長期かつ連,的な投与により、 髙カルシウム血症を起こ しゃすい化合物が存在し、 このような化合物を抗腫瘍剤、 抗リウマチ剤等の使用 することは難しかった。 したがって、 これらビタミン D類の作用の分離を目的と して数多くのビタミン D誘導体の合成が研究されている。
本発明者らによるこれまでの研究により、 活性型ビタミン D3 (即ち、 1 ， 25—ジヒドロキシビタミン D3) の A環部分に 2ひ一メチル基を導入すると、 ビタミン D受容体 (VDR) 結合能が上昇することが判明している （K. Kon η ο, 他、 B i o o r g. Me d. C em. Le t t. , 1998, 8, 15 1) 。 さらに、 2 α—メチル基の導入と側鎖部の 20—ェピ化とを組み合わせる ことにより、 VDR結合能が加算的に上昇することも報告されている （T. Fu j i s h ima他、 B i o o r g. Me d. C h em. L e t t. , 1998， 8， 2145) 。 また、 2ひ位に置換基を有するビタミン D誘導体としては、 2 α位に 4ーヒドロキシブチル基やァシルォキシ基を有するビタミン D誘導体等 が知られている （J. Or g. Ch em. , Vo l. 59， No. 25, 199 4および特開昭 51 - 19752号） 。
しかしながら、 2位に複数の置換基を導入したビタミン D誘導体の合成につい ては報告はなく、 その生理活性も検討されていない
発明の開示
本発明者らは、 上記の点が改善されたビタミン D誘導体を提供すべく、 2位に 複数の置換基を有するビタミン D誘導体に着目した。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 2位に 2つ の置換基を有するビ夕ミン D誘導体により、 所期の目的が達成されることを知得 し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明によれば、 一般式 ( 1 ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 2は、 同一であっても異なっていてもよく、 水酸基で置換され ていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し； R 3は、 水酸基で置換さ れていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す）
で表されるビタミン D誘導体が提供される。
一般式 ( 1 ) において、 好ましくは、 R 2は、 同一であっても異なってい てもよく、 水酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状の アルキル基を表し、 R 3は水酸基で置換された炭素数 1〜1 2の直鎖または分岐 鎖状のアルキル基を表す。 さらに好ましくは、 R2は、 同一であっても異なっていてもよく、 水酸基 で置換されていてもよい炭素数 1〜 3の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し、 R 3は水酸基で置換された炭素数 3〜 1 0の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を 表す。
いっそう好ましくは、 1^はメチル基、 R 2はメチル基、 R 3は 4一ヒドロキシ —4一メチルペンチル基を表す。
一般式 ( 1 ) において、 2 0位の立体配置は S配置であってもよく、 R配置で あってもよい。
さらに、 本発明の別の側面によれば、 上述のビタミン D誘導体を含有する医薬 組成物が提供される。 発明を実施するための好適な形態
なお、 本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願 2 0 0 1 - 3 9 3 8 8 1号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
以下に、 本発明の一般式 ( 1 ) で表されるビタミン D誘導体の実施態様および 実施方法についてより詳細に説明する。
本明細書においては、 直鎖または分岐鎖状のアルキル基としては、 炭素数 1〜 1 5の直鎖または分岐鎖状のアルキル基が好ましい。 例えば、 メチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n -ブチル基、 s―ブチル基、 i -プチ ル基、 t _ブチル基、 並びに直鎖及び分岐鎖状のペンチル基、 へキシル基、 ヘプ チル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デカニル基等が挙げられるが、 これらに限定さ れるものではない。
また水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基とは、 前 記のアルキル基の任意の水素原子が 1以上の水酸基で置換されていてもよいこと を意味する。
R2の定義における 「水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状 のアルキル基」 のアルキル基は、 炭素数数 1〜 8であることが好ましく、 1〜6 であることがいっそう好ましく、 1〜 3であることがよりいつそう好ましい。 メ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチ ル基、 i一ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等が例示される。
R1¾ R2の非限定的具体例としては、 メチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロ キシェチル基、 プロピル基、 ヒドロキシプロピル基、 ブチル基、 ブヒドロキシチ ル基、 ペンチル基、 ヒドロキシペンチル基、 へキシル基、 ヒドロキシへキシル基、 ヘプチル基、 ヒドロキシヘプチル基、 ォクチル基、 ヒドロキシォクチル基、 ノニ ル基、 ヒドロキシノニル基、 デカニル基、 ヒドロキシデ力ニル基等が挙げられる。 中でも、 メチル基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒド ロキシプロピル基またはヒドロキシブチル基等であることが好ましく、 最も好ま しくはメチル基である。
R 3の定義における 「水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のァ ルキル基」 のアルキル基は、 炭素数 1〜1 5であることが好ましく、 1〜1 2で あることがいっそう好ましく、 3〜1 0であることがよりいつそう好ましく、 4 〜 7であることが更に好ましい。 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プ 口ピル基、 n—ブチル基、 s _ブチル基、 i—ブチル基、 t—プチル基のほか、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノエル基、 デカニル基等が 例示されるが、 これらに限定されるものではない。 これらのアルキル基が水酸基 で置換されていることが好ましい。
R 3の非限定的具体例としては、 4ーヒドロキシ _ 4ーメチルペンチル基、 4 —ェチルー 4ーヒドロキシへキシル基、 6—ヒドロキシ— 6—メチルー 2—ヘプ チル基、 7—ヒドロキシ一 7—メチルー 2—才クチル基、 5 , 6—ジヒドロキシ — 6—メチルー 2—へプチル基、 4， 6 , 7—トリヒドロキシー 6—メチルー 2 —ヘプチル基等が挙げられる。 好ましくは、 R 3は 4一ヒドロキシ— 4一メチル ペンチル基である。 '
本発明の一般式 ( 1 ) で表されるビタミン D誘導体は、 医薬組成物 （例えば力 ルシゥム代謝調節剤等） の有効成分として使用することもできる。
本発明の一般式 ( 1 ) で表されるビタミン D誘導体は新規化合物であり、 その 合成法は何ら限定されないが、 例えば、 公知化合物であるヒドロキシエステル体 から本発明のビタミン D誘導体を合成することができる。
例えば、 出発原料として市販のヒドロキシピバル酸メチル （東京化成等） を使 用する場合には、 まず水酸基を保護して、 P—メトキシフエ二ルエーテル保護体 とする。 この保護体をリチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤にて還元しアル コ一ル体に導き、 次いで P D C酸化によりアルデヒドとする。 このアルデヒドを ァレニルマグネシウムブロミド等の有機金属試薬と反応させて、 アセチレン誘導 体とする。 このアセチレン誘導体の 2級水酸基をシリルイ匕した後、 1級水酸基上 の保護基を脱保護しアルコールを得る。 このアルコールを P D C酸化等によりァ ルデヒドとし、 ビニルマグネシウムブロミド等の有機金属試薬と反応させてェン イン体とする。 得られたェンイン体の混合物を、 1位と 3位の置換基の配置が 1 , 3 o!あるいは 1 ]3 , 3 )3である 1， 3— s y n体と、 1 « , 3 )3あるいは 1 β , 3 αである 1， 3— a n t i体とに、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 等の常法により分離した後、 それぞれのェンィン体の 2級水酸基をシリル化して A環部前駆体を得る。
それぞれの A環部前駆体と、 C D環プロモォレフインとを好適な溶媒中でパラ ジゥムを使用して反応させることにより、 2， 2—置換型ビタミン D骨格を構築 する。 得られた保護体を脱保護操作に付し、 逆相 H P L Cあるいは薄層クロマト グラフィ一などの常法により精製することによって、 目的とするビタミン D誘導 体を得る。 あるいは、 保護体を精製後に脱保護に付してもよい。
ここで、 ビタミン D誘導体の C D環部分の化合物としては公知の化合物が使用 できる。 あるいは、 公知の C D環化合物から出発して側鎖を適宜修飾して所望の C D環化合物を得ることができる。 あるいはまた、 C D環化合物は、 対応する側 鎖を有する公知のビタミン D誘導体から得ることもできる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合には、 製薬上許容しうる担体、 賦型 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 香料、 着色剤等とともに、 適当な剤型に製剤化し て用いるのが好ましく、 そのような剤型としては、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カブ セル剤、 散剤、 注射剤、 溶液剤、 懸濁剤、 乳剤、 経皮吸収剤、 坐剤等が挙げられ る。 本発明の化合物の医薬品としての投与経路は特に限定されず、 経口投与でも非 経口投与 （静脈内投与、 筋肉内投与、 腹腔内投与、 経皮投与など） でもよい。 本発明の化合物の医薬品としての投与量は、 対象疾患、 患者の状態、 体型、 体 質、 年齢、 性別、 また投与経路、 剤型等により適宜選択することができるが、 一 般に投与量の下限として、 成人 1日当たり 0. 00 l g〜0. l gの範囲、 好ましくは 0. O l g前後で、 投与量の上限としては成人 1日当たり 1 0 O g〜l 000 O gの範囲、 好ましくは 200 g〜： L O O O gの範囲内で選 択でき、 1日 1〜3回に分けて投与することができる。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって限定されることはない。
実施例
(実施例 1) ：ビタミン D誘導体の側鎖部分に対応する化合物の合成 以下の実 施例においては、 下記の略語を用いた。
THF：テトラヒドロフラン
DEAD：ジェチルァゾジカルボン酸
EA：酢酸ェチル
PDC：ピリジニゥムジクロメ一卜
TBAF：テ卜ラブチルアンモニゥムフルオリド
TBSOT f ： t e r tーブチルジメチルシリルトリフラ一ト
CAN：セリックアンモニゥムナイトレ一ト
なお、 試薬は、 特に断りのない限り、 市販のものをそのまま用いた。
シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にはメルクシリ力ゲル 60を使用し、 シ リカゲル薄層クロマトグラフィーにはメルクシリカゲル 5744を用いた。 リサイクル逆相 HPLCは、 YMC_p a c k ODS c o l umn (2
0 x 1 50 mm) 、 ウォーターズ 5 1 0 HP L Cポンプを使用し、 流速 9. 9m
LZ分で行った。 検出にはウォーターズ 484 t un ab l e a b s o r b a n c e d e t e c t o rを使用した。 核磁気共鳴スペクトルは、 JEOL GSX— 400あるいは J E〇L EC P-600を使用して測定した。
質量スペクトルは、 JEOL JMS-SX 102Aを使用して E I法で測 定した。
下記の反応式に従って合成を行った。
Scheme 1
Figure imgf000009_0001
9b: 1 ,3-syn 10b: 1 ,3-syn
Figure imgf000010_0001
21 22
di-Me-(1a,3p) di-Me-(ip,3a)
Figure imgf000010_0002
23 24
di-Me-(1a,3a) di- e-(ip,3p)
(実施例 1 ) メチル 3— (4ーメ トキシフエノキシ) -2, 2—ジメチノレブ 口ピオネート (Me t hy l 3― (4— me t h o xy p h e n o xy) ― 2, 2-d ime t hy l p r o p i on a t e) (化合物 2 ) の合成
ヒ ドロキシピパル酸メチル （化合物 1) (3. 00 g、 22. 7mmo 1 ) 、 p—メ トキシフエノール （8 · 45 g、 3 e q (当量） ） 、 トリフエニルホスフ イン （7. 74 g、 1. 3 e g) を、 乾燥 THF (50ml) に溶かし、 0°Cに おいて 40%DEADトルエン溶液 （13mL、 1. 3 e q) を滴下した。 アル ゴン雰囲気下で 2時間還流後、 溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （EA : n—へキサン =1 ： 9) にて精製し、 無色油状の表 題化合物を得た （5. 30 g、 収率 98%) 。
ィ匕合物 2 ： XH NMR(400 MHz/ CDC13/ TMS) δ 1.30 (6 H, S) , 3.69 (3 H, s) , 3.76 (3 H, s) , 3.91 (2 H, s) , 6.82 (4 H, m)
MS 238 (M+) , 207 (M-OMe) +
HRMS calcd. for C13H1804： 238.1205, found: 238.1206。
(実施例 2) 3— （4—メトキシフエノキシ） 一 2， 2—ジメチルプロパノ —ル (3— (4— Me t hoxyphenoxy) — 2， 2— d ime t hy l p r op ano 1) (化合物 3 ) の合成
エステル体である化合物 2 (2. 07 g、 8. 39 mm o 1 ) の THF溶液 (15mL) を、 0°Cにて、 L iA lH4 (478mg、 1. 5 e q) の THF 懸濁液 （l OmL) に滴下した。 1. 5時間後、 得られた反応混合物に、 EA、 水を加えてセライト （商標名） でろ過し、 ろ液を EAで抽出した。 得られた EA 層を MaS04上で脱水し、 さらにろ過した。 得られたろ液から溶媒を溜去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (EA： n—へキサン =1 ： 3) にて精製 し、 無色結晶の表題化合物を得た （1. 71 ^、 収率97%) 。
化合物 3 ： XH N R(400 MHz/ CDC13/ TMS) δ 1.02 (6 H, s) , 2.01 (1 H, brs) , 3.54 (2 H, m) , 3.73 (2 H, s) , 3.77 (3 H, s) , 6.83 (4 H, m)
MS 210 ( +)
HRMS calcd. for C12H1803： 210.1256, found: 210.1265。
(実施例 3) 3- (4—メトキシフエノキシ) -2, 2—ジメチルプロパナ ール (3— (4— Me t hoxyphenoxy) 一 2， 2— d ime t hy l p r 0 p a n a 1 ) (化合物 4) の合成
アルコール体である化合物 3 (1. 67 g、 7. 94mmo 1) の CH2C 1 2溶液 （20mL) にモレキュラーシ一ブ 4A (50 Omg) を加え、 PDC (7. 45 g、 2. 5 e q) をアルゴン雰囲気下、 0°Cで加え、 室温下で一晩放 置した。 得られた反応物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （EA : n— へキサン =1 ： 3) にて精製し、 無色油状の表題化合物を得た （1. 47 g、 収 率 89%) 。
ィ匕合物 4 ： XH NMR(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ 1.20 (6 H, s), 3.77 (3 H, s) , 3.91 (2 H, s), 6.82 (4 H, s), 9.64 (1 H,s)
MS 208 (M+)
HRMS calcd. for C12H1603： 208.1099, found: 208.1079。
(実施例 4) 1 - (4ーメトキシフエノキシ) -2, 2—ジメチルへキサー 5—イン一 3—オール ( 1 - (4 -Me t hoxypheno y) — 2， 2 - d ime t hy l hex-5-yn-3-o 1) (化合物 5 ) の合成
アルデヒド体である化合物 4 (4. 73 g、 22mmo 1) のエーテル溶液に、 アルゴン雰囲気下、 一 78°Cでァレニルマグネシウムブロミドエ一テル溶液 （約 2M、 66mL、 3 e q) を滴下し、 90分間 _78tで撹拌した。 得られた混 合物に飽和 NH4C 1溶液を加えて、 EAで抽出した。 EA層をブラインで洗浄 し、 MaS〇4上で脱水し、 ろ過後、 溶媒を溜去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （EA： n—へキサン =1 ： 9) にて精製し、 無色油 状の表題化合物を得た （3. 82 g、 収率 68%) 。
化合物 5 ： XH NMR(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ 1.03 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 2.04 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.38 (1 H, ddd, J = 16.5, 9.3, 2.8 Hz) , 2.50 (1 H, dt, J = 16.5, 2.8 Hz) , 2.63 (1 H, br.d, J = 2.8 Hz), 3.68 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 3.77 (3 H, s) , 3.83 (1 H, dt, J= 8.8 Hz), 6.83 (4 H, m)
MS 248 (M+)
HRMS calcd. for C15H20O3： 248.1413, found: 248.1408。
(実施例 5) 4- (t e r t一プチルジメチルシリル) ォキシ _ 6— (4— メ卜キシフエノキシ) -5, 5—ジメチルへキサー 2—イン （4一 ( t e r t - Bu t y l d ime t hy l s i l y l o x y— 6— 4一 me t hoxyp e n o x y) 一 5， 5-d ime t hy 1 hex-2— yne) (化合物 6) 化合物 5 (3. 77 g、 15mmo 1 ) の CH2C 12溶液に、 TBSOT f (1. 5 e ci) 、 2, 6—ルチジン （3 e q) を滴下し、 0°Cで 5分撹拌した。 反応混合物を EA抽出した。 EA層を、 水及びブラインで洗浄し、 MaS04上 で脱水し、 ろ過後、 得られたろ液から溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （EA : n—へキサン =1 ： 12) にて精製し、 無色油状の表 題化合物を得た （4. 45 g, 収率 81%) 。
ィ匕合物 6 ： XH MR(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ -0.01 (3 H, s) , 0.15 (3 H, s), 0.88 (9 H, s) , 1.00 (3 H, s), 1.04 (3 H, s) , 1.98 (1 H, t, J = 2.8 Hz) , 2.28 (1 H, ddd, J= 17.0, 4.9, 2.8 Hz), 2.57 (1 H, ddd, J= 17.0, 4.9, 2.8 Hz), 3.57 (1 H, d, J= 8.8 Hz), 3.74 (1 H, d, J= 8.8 Hz), 3.76 (1 H, s) , 3.93 (1 H, t, J = 4.9 Hz) , 6.81 (4 H, s)
MS 362 ( +) , 347 (M-Me+) , 305 (M-tBu+)
HRMS calcd. for C21H3403Si： 362.2278, found： 362.2285。
(実施例 6) 3- (t e r t -プチルジメチルシリル） 才キシ一 2, 2_ジ メチルへキサー 5—イン— 1—オール (3 - (t e r t—Bu t y l d ime t h y 1 s i 1 y 1 o x y— 2 , 2— d ime t hy 1 hex— 5— yn— 1— o 1) (化合物 7)
化合物 6 (2. 00 g、 5. 5 mm o 1 ) をァセトニトリル 48mLと水 12 mLとの混合液に溶解後、 0°Cに冷却し、 CAN (2. 4 e q) を加え、 0°Cで 15分撹拌した。 E A及びブラインを加えて分離後、 水層を EAで抽出した。 有 機層を飽和 NaHC〇3、 及びブラインで洗浄し、 MaS〇4上で脱水し、 ろ過 後、 得られたろ液から溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (EA： n—へキサン =1 ： 9) にて精製し、 無色油状の表題化合物を得た (600 g、 収率 42%) 。
ィ匕合物 7 : ¾ 匪 R(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ 0.17 (3 H, s), 0.87 (3 H, s), 0.92 (9H, s), 1.03 (3 H, s), 2.04 (1H, t, J= 2.7 Hz), 2.34 (1 H, ddd, J= 17.6, 4.4, 2.7 Hz) , 2.58 (1 H, ddd, J= 17.6, 6.0, 2.7 Hz), 3.35 (1 H, dd, J = 11.0, 6.0 Hz) , 3.70 (1 H, m) , 3.72 (1 H, dd, J = 6.0, 4.4 Hz) MS 199 ( -tBu+)
HRMS calcd. for C10H19O2Si： 199.1154, found： 199.1156。
(実施例 7) 3— (t e r t—プチルジメチルシリル） ォキシ一 2， 2—ジ メチルへキサ一 5—イナ一ル （3— (t e r t-Bu t y l d ime t hy l s i 1 y 1 ) o xy- 2, 2-d ime t y l hex-5-yna l) (化合物 8)
化合物 7 (633 g、 2. 5mmo 1 ) の CH2 C 12溶液にモレキュラーシ —ブ 4A (24 Omg) を加え、 PDC (1. 02 g、 1. 1 e q) をアルゴン 雰囲気下、 0 で加え、 室温にて一晩放置した。 反応混合物をシリ力ゲルカラム クロマトグラフィー （£ ： 11ーへキサン= 1 ： 9) にて精製し、 化合物 7を (153mg、 24%) 回収すると共に、 無色油状の表題化合物を得た （230 mg、 収率 37%) 。
化合物 8 ： ¾ MR(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ 0.09 (3 H, s) , 0.15 (3 H, s) , 0.87 (9H, s) , 1.08 (3 H, s) , 1.09 (1H, t, J= 2.7 Hz) , 2.02 (1 H, t, J= 2.8 Hz) , 2.33 (1 H, ddd, J= 17.6, 4.9, 2.8 Hz) , 2.45 (1 H, ddd, J= 17.6, 6.0, 2.8 Hz) , 3.97 (1 H, t, J = 5.5 Hz) , 9.67 (1 H,s)
MS 239 (M-Me+)
HRMS calcd. for C13H2302Si： 239.1468, found: 239.1472。
(実施例 8 ) (3 RS, 5 RS) - 5 - ( t e r t—ブチルジメチルシリ ル） ォキシ一 4， 4—ジメチルォクト一 1一ェンー 7—イン _ 3—オール （ （3 RS, 5RS) — 5— (t e r t-Bu t y l d ime t hy l s i l y l) o x y— 4, 4— d ime t hy 1 oc t— 1— en— 7— yn-3— o 1) (化 合物 9 a ： 1, 3-an t i) および （3RS, 5 S R) 一 5— （t e r t—ブ チルジメチルシリル） ォキシ一 4， 4一ジメチルォクトー 1一ェンー 7—イン一 3—オール （ （3RS， 5SR) - (t e r t -Bu t y l d ime t hy l s i 1 y 1 ) o x y— 4 , 4_d ime t hy l oc t_l— en— 7— yn— 3 — o 1) (化合物 9 b : 1, 3- s yn)
化合物 8 (23 Omg, 0. 9 lmmo 1 ) のトルエン溶液にアルゴン雰囲気 下で、 — 78 でビニルマグネシウムブロミド THF溶液 （0. 57mL、 1. l e d) を滴下し、 60分撹拌した。 飽和 NH4C 1溶液を加えて EA抽出し、 EA層をプライン洗浄し、 MaS04上で脱水し、 ろ過後、 得られたろ液から溶 媒を溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （EA : n—へキサン =1 ： 9) にて精製し、 無色油状の化合物 9 a (53mg、 収率 20%) と化合 物 9 b (102mg、 収率 40%) を得た。
ィ匕合物 9 a： XH 麵 R(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ 0.15 (3 Η, s), 0.20 (3 Η, S) , 0.82 (3 Η, S) , 0.93 (9 Η, s) , 0.98 (3 H,S) , 2.04 (1 Η, t, J = 2.7 Hz) , 2.41 (1 H, ddd J = 17.6 4.9, 2.7 Hz) , 2.66 (1 H, ddd J = 17.6 4.9, 2.7 Hz) , 3.76 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 3.86 (1 H, br.s) , 4.31 (1 H, dt, J = 6.3, 1.1 Hz) , 5.18 (1 H, ddd, J = 10.4, 1.9, 1.1 Hz) , 5.28 (1 H, ddd J = 17.0, 1.9, 1.1 Hz) , 5.84 (1 H, ddd J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz)
MS 282 (M+)
HRMS cald. for C16H30O2Si： 282.2015, found: 282.2012。
化合物 9 b : ¾ MR(600 MHz/ CDC13/ TMS) 6 0.12 (3 H, s) , 0.17 (3 H, s), 0.85 (3 H, s) , 0.92 (9 H, s), 0.93 (3 H,s) , 2.04 (1 H, t, J = 2.8 Hz) , 2.30 (1 H, ddd J = 17.6 4.4, 2.8 Hz) , 2.34 (1 H, br.d, J = 3.8 Hz) , 2.63 (1 H, ddd J = 17.6 6.0, 2.8 Hz) , 3.82 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 4.14 (1 H, m) , 5.19 (1 H, ddd, J = 10.4, 1.7, 1.1 Hz), 5.27 (1 H, dt J = 17.0, 1.7 Hz) , 5.94 (1 H, ddd J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz)
MS 282 (M+)
HRMS calcd. for C16H30O2Si： 282.2015, found: 282.1994。
(実施例 9) (3RS, 5RS) 一ビス [ (t e r t—ブチルジメチルシリ ル） ォキシ] -4, 4—ジメチルォクトー 1—ェンー 7—イン ( (3 RS, 5R S) 一 B i s [ (t e r t— Bu t y l d ime t hy l s i l y l o x y] -4, 4-d ime t y l o c t- l-e n-7-yne) (化合物 10 a : 1， 3— a n t i ) 化合物 9 a (9 lmg、 0. 32mmo 1 ) の CH2C 12溶液に、 TB SO T f (1. 5 e q) と 2， 6—ルチジン （3 e q) とを滴下し、 0。Cで 60分撹 拌した。 EA抽出し、 E A層を水及びブラインで洗浄し、 MaS04上で脱水し、 ろ過後、 得られたろ液から溶媒を溜去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (EA： n—へキサン =1 ： 12) にて精製、 無色油状の表題化合物を得た （1 26mg (quan t i t a t i ve y i e l d) ) 。
化合物 10a: XH 匪 R(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ 0.00 (3 H, s), 0.08 (3 H, s) , 0.15 (3 H, s) , 0.82 (6 H, s) , 0.86 (3 H, s) , 0.89 (9 H, s) , 0.91 (9 H, s) , 1.97 (1 H, t, J = 3.1Hz) , 2.22 (1 H, ddd J = 17.3 5.8, 3.1 Hz) , 2.56 (1 H, ddd J = 17.3 4.1, 3.1 Hz) , 3.75 (1 H, dd, J = 5.8, 4.1 Hz) , 4.01 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 5.12 (1 H, d, J = 18.7 Hz), 5.13 (1 H, d, J = 10.4 Hz) , 5.83 (1 H, ddd, J = 18.7, 10.4, 8.0 Hz)
MS 396 (M+) , 381 ( -Me+) , 339 (M-tBu+)
HR S calcd. for C22H4402Si2： 396.2880, found: 396.2910。
(実施例 10 ) (3RS, 5 SR) 一ビス C (t e r t一プチルジメチルシ リル） ォキシ] —4， 4ージメチルォクト一 1一ェンー 7—イン （ （3RS, 5 S R) —B i s [ (t e r t -bu t y l d ime t hy l s i l y l) ox y] — 4， 4-d ime t hy l oc t-l-en-7-yne) (化合物 10 b : 1 , 3— s y n)
化合物 10 aと同様の方法にて、 化合物 10 bを化合物 9 bから合成した。 化合物 10b: XH NMR(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ -0.01 (3 H, s), 0.04 (3 H, s), 0.09 (3 H, s), 0.17 (3 H, s), 0.76 (3 H, s), 0.86 (3 H, s), 0.90 (9 H, s) , 0.92 (9 H, s) , 1.96 (1 H, t, J = 2.7Hz), 2.20 (1 H, ddd J = 17.3 6.3, 2.7 Hz) , 2.60 (1 H, dt J = 17.3 2.7 Hz), 3.80 (1 H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 4.03 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 5.13 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 17.3 Hz), 5.81 (1 H, ddd, J = 17.3, 10.4, 7.1 Hz) MS 396 (M+) , 339 (M-tBu+)。
HRHS calcd. for C22H4402Si2： 396.2880, found: 396.2889。 (実施例 1 1 ) (5 Z, 7E) - (I S, 3 R) —2， 2—ジメチルー 9, 10—セコ一 5， 7, 10 (19) —コレスタトリエン一 1， 3， 25—トリオ ール （ （5 Z， 7 E) - (1 S, 3R) - 2, 2—D ime t hy l— 9， 10 一 s e c o— 5， 7， 10 (19) — c o l e s t a t r i en- 1, 3， 2 5— t r i o l) (d i— Me— (l a, 3 ]S) 、 化合物 21 ) および （ 5 Z， 7 E) ― (1 R, 3 S) -2, 2—ジメチル— 9， 10—セコ一 5, 7， 10 (19) —コレス夕トリェン— 1, 3, 25-トリオ一ル ( (5 Z, 7 E) 一 (1 R, 3 S) - 2, 2-D ime t hy 1 - 9, 10— s e c o— 5， 7, 1 0 (19) -cho l e s t a t r i e n- 1, 3, 25— t r i o l) (d i -Me - (1 β, 3 ) 、 化合物 22)
化合物 10 a (63mg、 0. 16mmo l) 、 CD環部である化合物 20 ( J . Am. Ch em. S o c. 、 1 14、 9836—45、 1992記載の方 法により調製） （57mg、 0. 16 mm o 1 ) 、 P d (Ph3P) 4 (55m g、 0. 3 e q) 、 トリェチルァミン (2. 5mL) のトルエン溶液 (3mL) をアルゴン雰囲気下で、 125°Cで 65分撹拌した。 反応液を室温に放冷後、 ェ 一テルで希釈し、 ろ過後、 得られたろ液から溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲル薄 層クロマトグラフィー （EA : n—へキサン =1 ： 3) にて分離し、 無色油状の カップリング体を得た (7 lmg、 収率 66%) 。
得られたカップリング体 （7 lmg、 0. 1 lmmo 1) の THF溶液に、 1. 0M TBAF (0. 5mL、 5 e q) を加えて室温にて 3日間撹拌した。 ブラ インを加えて EA抽出し、 EA層を MaS04上で脱水し、 ろ過後、 得られたろ 液から溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （EA : n—へ キサン =1 ： 2) にて分離し、 3位脱保護体 （21mg、 収率 34%) と 1位， 3位脱保護体 （18mg、 収率 29%) を得た。 1位， 3位脱保護体をリサイク ル逆相 HPLC (ァセトニトリル：水 =85 ： 15) に付して、 ジメチル 1ひ， 3 jS体 （di-Me-(ia,3i3 )、 化合物 21) およびジメチル l j3， 3 体 （di- Me-(li3 ,3α)、 化合物 22) を分離した。
化合物 2 1 (di- e-(l α ,3 ^ )) ： ¾ NMR(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ 0.54 (3 H, s) , 0.93 (3 H, d, J = 6.6 Hz) , 0.98 (3 H, s) ,
1.04 (3 H, s) , 1.21 (6 H,s) , 1.48 (1 H, d, J = 6.0 Hz) , 1.49 (1 H, d, J= 5.8 Hz) , 2.28 (1 H, d, J = 14.0, 6.6 Hz) , 2.64 (1 H, dd, J = 14.0, 3.6 Hz) , 2.81 (1 H, dd, J = 12.4, 4.4 Hz) , 3.76 (1 H, dt, J = 3.8, 6.3 Hz) , 3.99 (1 H, d, J =
5.5 Hz) , 5.05 (1 H, t, J = 1.7 Hz) , 5.31 (1 H, t, J = 1.7 Hz) , 6.03 (1 H, d, J = 11.3Hz) , 6.36 (1 H, d, J = 11.3 Hz) MS 444 (M+) , 426 (M-H20+) , 408 (M-2H20+) , 393 (M-2H20-Me+) , 390 ( -3H20+) , 375 (M-3H20-Me+)
HRMS calcd. for C29H4803： 444.3604, found: 444.3600。
化合物 2 2 (di-Me-(l )3 ,3 a )) ： ΧΗ 匪 R(600 MHz/ CDC13/ TMS) (5 0.54 (3 H, s) , 0.93 (3 H, d, J = 6.6 Hz) , 1.01 (3 H, s) , 1.02 (3 H, s) , 1.21 (6 H,s), 1.45 (1 H, d, J= 4.9 Hz), 1.49 (1 H, d, J = 6.0 Hz) , 2.30 (1 H, d, J = 14.0, 7.4 Hz) , 2.60 (1 H, dd, J = 14.0, 3.8 Hz) , 2.82 (1 H, dd, J = 12.4, 4.4 Hz) , 3.78 (1 H, ddd, J = 7.7, 6.0, 4.4 Hz) , 3.96 (1 H, d, J = 5.2 Hz) , 5.05 (1 H, m) , 5.29 (1 H, dd, J = 1.9, 1.1 Hz) , 6.02 (1 H, d, J = 11.3Hz) , 6.37 (1 H, d, J = 11.3 Hz)
MS 426 (M-H20+) , 408 (M-2H20+) , 390 (M-3H20+) , 375 (M-3H20- Me+)
HRMS calcd. for C29H4602： 426.3498, found: 426.3498。
(実施例 1 2) (5 Z, 7 E) 一 (I S, 3 S) —2， 2ージメチル _ 9， 1 0—セコー 5， 7, 1 0 (1 9) ーコレスタトリエン _ 1， 3， 2 5—トリオ —ル ( (5 Z, 7 E) 一 (1 S, 3 S) - 2, 2— D ime t hy l - 9， 1 0 一 s e c o— 5, 7， 1 0 、丄 9) -c h o l e s t a t r i e n- 1, 3, 2 5- t r i o 1 ) (d i—Me— (1 a, 3 ) 、 化合物 23) および （5 Z, 7 E) ― ( 1 R, 3 R) — 2, 2—ジメチルー 9， 1 0—セコ一 5, 7， 1 0 (1 9) ーコレス夕トリエンー 1, 3， 2 5—トリオール ( (5 Z, 7 E) 一 (1 R, 3 R) 2, 2 -D i me t hy 1 - 9, 1 0— s e c o - 5, 7, 1 0 (1 9) -c h o l e s t a t r i e n- 1, 3, 2 5- t r i o l ) (d i -Me- (1 β, 3 ]3) 、 化合物 24)
実施例 1 1と同様の方法で、 化合物 1 0 bより化合物 2 3 (1 , 3ひ体、 (di-Me-(lQ!, 3ひ）、 ） および化合物 24 ( 1 β, 3 β体、 di-Me-(l]3, 3 β )) を合成した。
ィ匕合物 2 3 (di-Me-(l α ,30ί )) ： 'Η MR(600 MHZ/ CDC13/ TMS) (5 0.53 (3 H, s) , 0.93 (3 H, d, J = 6.6 Hz) , 0.98 (3 H, s) ,
I.13 (3 H, s) , 1.21 (6 H,s) , 2.12 (1 H, d, J= 5.2 Hz) , 2.40 (1 H, d, J = 14.3, 5.2 Hz) , 2.66 (1 H, dd, J = 14.3, 2.2 Hz) , 2.71 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 2.84 (1 H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz) , 3.56 (1 H, ddd, J = 7.1, 5.2, 2.2 Hz) , 3.80 (1 H, d, J = 4.9 Hz) , 5.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz) , 5.26 (1 H, d, J = 2.2 Hz) , 6.03 (1 H, d, J = 11.3Hz) , 6.43 (1 H, d, J =
II.3 Hz)
MS 444 ( +) , 426 (M-H20+) , 408 (M-2H20+) , 393 (M-2H20-Me+) , 390 (M-3H20+) , 375 (M-3H20- e+ )
HRMS calcd. for C29H4602： 444.3604, found: 444.3611。
化合物 24 (di- e-(l]8, 3 β )) ： XH NMR(600 MHz/ CDC13/ TMS) δ 0.55 (3 H, s) , 0.94 (3 H, d, J = 6.6 Hz) , 0.96 (3 H, s) ,
I.17 (3 H, s) , 1.21 (6 H,s), 2.24 (1 H, d, J= 5.0 Hz) , 2.39 (1 H, d, J = 14.6, 4.4 Hz) , 2.71 (1 H, br.d, J = 14.0Hz) ,
2.81 (1 H, d, J = 8.8 Hz) , 2.84 (1 H, dd, J = 11.5, 3.3 Hz) , 3.57 (1 H, m) , 3.82 (1 H, d, J = 4.1 Hz) , 5.07 (1 H, d, J = 2.2 Hz) , 5.26 (1 H, d, J = 1.9 Hz) , 6.07 (1 H, d, J =
II.3Hz) , 6.46 (1 H, d, J = 11.0 Hz)
MS 444 (M+) , 426 (M-H20+) , 408 (M-2H20+) , 393 (M-2H20-Me+) , 390 (M-3H20+) , 375 (M-3H20-Me+)
HRMS calcd. for C29H4602： 444.3604, found: 444.3610。
(試験例） ゥシ胸腺ビタミン D受容体 (VDR) への結合実験
本発明のビタミン D誘導体の、 ゥシ胸腺 VDRに対する結合能を試験した。 本発明のビタミン D誘導体としては、 上記の実施例で合成された （5 Z， 7 E) ― (I S, 3 R) —2， 2—ジメチルー 9, 10—セコー5， 7, 10 (1 9) ーコレス夕トリェンー 1， 3， 25—トリオール （化合物 21) 、 (5 Z, 7 E) 一 (1 R, 3 S) -2, 2—ジメチルー 9， 10—セコ— 5, 7, 10 (19) ーコレスタトリエン— 1, 3， 25—トリオ一ル （化合物 22) 、 (5 Z, 7 E) - (1 S, 3 S) -2, 2—ジメチルー 9， 10—セコー 5， 7, 1 0 (19) —コレスタトリエン一 1, 3， 25—トリオール （化合物 23) およ び (5 Z, 7 E) 一 (1 R, 3 R) 一 2， 2—ジメチルー 9, 10—セコ一 5， 7, 10 (19) —コレスタトリエンー 1， 3, 25—トリオール （化合物 2 4) を使用した。
化合物 21〜24および 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D3 (標準物質と して使用） それぞれについて、 各種濃度のエタノール溶液を調製した。 すなわち、 50マイクロリットル中に含まれる化合物量として、 1 α， 25—ジヒドロキシ ビタミン D3の場合には、 5ナノグラム、 500ピコグラム、 250ピコグラム、 125ピコグラム、 63ピコグラム、 32ピコグラム、 16ピコグラム、 8ピコ グラム、 4ピコグラム、 2ピコグラム、 1ピコグラム、 0. 5ピコグラム、 0. 25ピコグラムの希釈系列を作製した。 また、 1位と 3位の置換基の配置が 1ひ， 3 ]3体ぉょび10；、 3 α体の場合には、 500ナノグラム、 50ナノグラム、 2 5ナノグラム、 13ナノグラム、 6. 3ナノグラム、 3. 2ナノグラム、 1. 6 ナノグラム、 800ピコグラム、 400ピコグラム、 200ピコグラム、 20ピ コグラム、 2ピコグラムの希釈系列を作製した。 また、 1位と 3位の置換基の配 置が 1 ， 3 /3体および l jS， 3ひ体の場合には、 500ナノグラム、 50ナノ グラム、 5ナノグラム、 500ピコグラム、 50ピコグラムの希釈系列を作製し た。
ゥシ胸腺 VDRはャマサ醤油株式会社 (Yama s a B i o chemc a l、 日本千葉県跳子） より購入し （1 o t. 112831) 、 1アンプル （約 25m g) を 0. 05Mリン酸 0. 5 Mカリウムバッファー (pH7. 4) 55mlに 溶解した。
化合物 21〜24もしくは 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D 3のェタノ一 ル溶液 50 ίΐ 1と受容体溶液 500 1とを試験管に入れ、 室温で 1時間プレイ ンキュベ一トした後、 [3Η] 1 , 25—ジヒドロキシビタミン D3溶液 50 lを最終濃度 0. I nMとなるように加え、 4 °Cで一晩インキュベートした。 反応液にデキストラン被覆チヤコール （d e X t r an c o a t e d c h a r c o a 1) を加えて混合した後、 4でで 30分間放置し、 3000 r pmで 1 0分間遠心分離することによって、 受容体に結合した [3H] 1 a, 25ジヒド ロキシビタミン D3と、 遊離した [3H] 1 , 25ジヒドロキシビタミン D3と を分離した。 上清 （500 /A 1) を ACS— I I (9. 5ml) (Ame r s h am、 Eng l and) と混合し、 放射活性を測定した。
l , 25—ジヒドロキシビタミン D3の VDRへの結合性を 100としたと きの、 化合物 21〜24の VDRへの相対的結合性を以下の計算式に従って算出 した。
X= (yZx) X 100
X：化合物 21〜 24の VD Rへの相対的結合性
y： 1 α, 25—ジヒドロキシビタミン D3が、 [3H] 1 , 25—ジヒド ロキシビタミン D3と VDRとの結合を 50%阻害する濃度
X：化合物 21〜 24が、 [3H] 1 , 25—ジヒドロキシビタミン D 3と VDRとの結合を 50%阻害する濃度 結果を下記の表に示す。
(表 1)
化合物 結合性
ィ匕合物 21 (di-Me-(ia, 3β )) 3
ィ匕合物 22 (di-Me-(li3, 3α)) 0. 005
化合物 23 (di- e-(ia, 3ひ）） 0. 06
化合物 24 (di-Me 1)3, 3/3_)) <0. 001 産業上の利用の可能性
本発明の一般式 (1) で表されるビタミン D誘導体は、 新規化合物であり、 力 ルシゥム代謝調節剤等の医薬としての有用性が期待される。

Claims

請求 の範囲
1. 一般式 (1)
Figure imgf000023_0001
(式中、
Rい R2は、 同一であっても異なっていてもよく、 水酸基で置換されていて もよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し；
R3は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表 す）
で表されるビタミン D誘導体。
2. R2は、 同一であっても異なっていてもよく、 水酸基で置換されて いてもよい炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し、 R 3は水酸 基で置換された炭素数 1〜 12の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す、 請求 項 1に記載のビタミン D誘導体。
3. R2は、 同一であっても異なっていてもよく、 水酸基で置換されてい てもよい炭素数 1〜3の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表し、 R3は水酸基 で置換された炭素数 3〜10の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を表す、 請求項 1に記載のビタミン D誘導体。
4. R，はメチル基、 R2はメチル基、 R3は 4—ヒドロキシー 4ーメチルペン チル基を表す、 請求項 1に記載のビタミン D誘導体。
5 . 2 0位の立体配置が S配置である請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の ビタミン D誘導体。
6 . 2 0位の立体配置が R配置である請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の ビタミン D誘導体。
7 . 請求項 1乃至 6のいずれか 1項に記載のビタミン D誘導体を含有する医薬 組成物。
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