DE69914097T2

DE69914097T2 - Verbindungen mit einer polyen-ketten-struktur und ein verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69914097T2
Application number: DE69914097T
Authority: DE
Inventors: Sangho Kangnam-ku KOO; Hojin Yongin-shi CHOI; Ji; Dongjak-Ku; Minsoo Park
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2019-10-29
Also published as: CN1324345A; US20020026082A1; DE69914097D1; KR100400262B1; KR20000031491A; WO2000027810A1; EP1124800B1; EP1124800A1; AU6371399A; US6326519B1; US6297416B1; JP2002529448A; KR20010079875A; US6403838B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit einer Polyenketten-Struktur und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft sie Zwischenverbindungen, die bei der Synthese von β-Carotin wirksam eingesetzt werden können, Verfahren zu deren Herstellung, Verfahren zur Herstellung von β-Carotin durch Verwendung der Zwischenverbindungen und "Retinylsulfid", bezeichnet durch die vorliegenden Erfinder, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Stand der Technik
Carotinoid-Verbindungen weisen eine Polyen-Struktur auf, und spezifische Beispiele von solchen schließen β-Carotin, Lycopen, Astaxanthin oder dergleichen ein. Von diesen ist β-Carotin als Provitamin A bekannt, das nach den Bedürfnissen des lebenden Körpers zu Vitamin A abgebaut wird.
Carotinoid-Verbindungen werden allgemein als natürliche Pigmente für Lebensmittel eingesetzt und neigen dazu, selektiv mit Karzinogenen wie beispielsweise Singulett-Sauerstoff, Radikalen und dergleichen zu reagieren, so daß sie voraussichtlich ein prophylaktisches Mittel für Krebs sind. Um diese Erwartungen zu erfüllen, wird das Bedürfnis nach der Entwicklung eines Verfahrens, das die Polyenstruktur effektiv synthetisieren kann, immer stärker.
Unterdessen wurde β-Carotin seit 1954 durch Hoffmann-La Roche und seit 1972 durch BASF hergestellt (Paust, J. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 45–58).
Nach dem Verfahren von Roche, werden zwei C19-Moleküleinheiten durch Verwendung von Bis(Magnesiumhalogenid)acetylid verbunden und das erhaltene Produkt wird einer partiellen Hydrogenierung der Dreifachbindung und der Dehydratisierung in Gegenwart eines Säurekatalysators ausgesetzt, um β-Carotin bereitzustellen, wie unten in Schema 1 dargestellt:
Schema 1
Bei dem Roche-Prozeß ist die Synthese der C₁₉-Verbindung aus der C₁₄-Verbindung jedoch kein konvergentes Verfahren, welches zwei aufeinanderfolgende Enoletherkondensationen erfordert, wodurch es eine geringe Effektivität aufweist.
Auf der anderen Seite synthetisiert BASF β-Carotin durch Wittig-Reaktion von C₁₅-Phosphoniumsalz und C₁₀-Dialdehyd, wie unten in Schema 2 dargestellt.
Nach diesem Verfahren können Doppelbindungen effizient durch Wittig-Reaktion gebildet werden, das Verfahren weist jedoch dahingehend ein Problem auf, daß als Nebenprodukt gebildetes Phosphinoxid (PH₃P=O) nicht einfach abgetrennt oder entfernt werden kann.
Schema 2
Offenbarung der Erfindung
Die technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Zwischenverbindungen, die für die effiziente Synthese der Polyenketten-Struktur verwendet werden, unter voller Ausnutzung der Vorteile ihrer Symmetrie und unter Lösung des Problems von Nebenprodukten wie z. B. Phosphinoxid durch den Einsatz der Sulfon-Olefinierungs-Strategie vom Julia-Typ, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Verfahren zur Herstellung von β-Carotin unter Verwendung derselben bereitzustellen.
Eine andere technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neue Verbindung, die eine Polyenketten-Struktur aufweist, die über die Zwischenverbindung synthetisiert wird, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben bereitzustellen.
Die erste Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch Diallylsulfid, repräsentiert durch die folgende chemische Formel 1: Chemische Formel 1
wobei R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CHO, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂OH, -CH₂OSO₂CF₃, -CH₂OSO₂Ph, -CH₂OSO₂C₆H₄CH₃ und -CH₂OSO₂CH₃.
Bevorzugt sind R₁ und R₂ beide -CHO oder -CH₂Cl.
Die zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Diallylsulfid, repräsentiert durch die chemische Formel 1, welches die Schritte umfaßt des
(a-1) Oxidierens von Isopren zu Isoprenmonoxid;
(b-1) In-Reaktion-bringens des Isoprenmonoxids mit Kupferhalogenid (CuX₂)/Lithiumhalogen (LiX) zur Bereitstellung eines Allylhalogens (A); und
(c-1) In-Reaktion-bringens des Allylhalogens (A) mit Natriumsulfid (Na₂S).
In der Formel sind R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CHO, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂OH, -CH₂OSO₂CF₃, -CH₂OSO₂Ph, -CH₂OSO₂C₆H₄CH₃ und -CH₂OSO₂CH₃, und X repräsentiert Cl, Br oder I.
Die durch die chemische Formel 1 repräsentierten Allyldisulfide, wobei R₁ und R₂ -CH₂Cl, -CH₂Br oder -CH₂I sind, werden weiter mittels Durchführung der Schritte des Reduzierens und Halogenierens des resultierenden Produkts aus (c-1) nach Schritt (c-1) synthetisiert.
Schritt (c-1) wird bevorzugt über die Abfolge des Zufügens einer katalytischen Säuremenge zu dem Allylhalogen (A) in alkoholischem Lösungsmittel zur Bildung eines Acetals in situ und In-Reaktion-bringens des Acetals mit Natriumsulfid für eine vorbestimmte Zeitdauer und des anschließenden Verdampfens des Lösungsmittels und Hydrolysierens des Rückstands durchgeführt.
Eine dritte Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von β- Carotin, repräsentiert durch die chemische Formel 3, welches die Schritte umfaßt des
(a-3) Deprotonierens der Sulfonverbindung (B) und des In-Reaktion-bringens von nicht mehr als ½ Äquivalent (bezogen auf die Sulfonverbindung) Allylsulfid, repräsentiert durch die chemische Formel 1 (C) (R₁, R₂ = CH₂X, X = Halogenatom), damit, zur Bereitstellung der Sulfidverbindung (D);
(b-3) selektiven Oxidierens der Sulfidverbindung (D) zum Herstellen der Sulfonverbindung (E);
(c-3) Aussetzens der Sulfonverbindung (E) einer Ramberg-Bäcklund-Reaktion zum Herstellen von 11,20-Di(benzolsulfonyl)-11,12,19,20-tetrahydro-β-Carotin (F); und
(d-3) In-Reaktion-bringens von 11,20-Di(benzolsulfonyl)-11,12,19,20-tetrahydro-β-Carotin (F) mit einer Base.
Für den Fall, daß X Cl ist, wird Schritt (a-3) bevorzugt durch Zufügen einer stöchiometrischen Menge von Natriumiodid (NaI), mit Bezug auf die Reaktivität, durchgeführt. Die selektive Oxidation in Schritt (b-3) wird vorzugsweise durch tropfenweises Zufügen einer Mischung aus UHP und Phtalsäureanhydrid zu einer Lösung, die die Sulfidverbindung (D) enthält, bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Die in Schritt (d-3) verwendete Base ist nicht besonders limitiert. Als spezifische Beispiele für die Base seien NaNH₂/NH₃ oder Metallalkoxide wie beispielsweise CH₃OK/CH₃OH, CH₃CH₂OK/CH₃CH₂OH und CH₃CH₂ONa/CH₃CH₂OH, t-BuOK/t-BuOH erwähnt. Unter diesen sind Metallalkoxide besonders bevorzugt.
Die vierte technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung kann gelöst werden durch Retinylsulfid, repräsentiert durch die folgende chemische Formel 4:
Chemische Formel 4
Um die fünfte technische Aufgabe zu lösen, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Retinylsulfid, repräsentiert durch die chemische Formel 4, bereit, welches die Wittig-Reaktion von Diallylsulfid (C-1) und des Wittig-Salzes (K) umfaßt.
In der Formel ist X ein Halogenatom.
Das durch die chemische Formel 1 repräsentierte Diallylsulfid, das bei der Synthese einer Verbindung mit einer Polyenketten-Struktur als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird nach dem folgenden Verfahren (Schema 3) synthetisiert.
Zunächst wird Isopren oxidiert und Isoprenmonoxid erhalten. Die Oxidation kann unter Bedingungen wie der Verwendung eines Oxidationsmittels wie beispielsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (m-chloroperoxybenzoic acid, MCPBA) oder der Bedingung des Bildens eines entsprechenden Halohydrins, welches dann mit einer Base (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4608) oder dergleichen in Reaktion gebracht wird, ausgeführt werden. Unter diesen ist der letztere Prozeß in Anbetracht der Regioselektivität an zwei Doppelbindungen von Isopren besonders bevorzugt.
Dann wird Isoprenmonoxid einer Ringöffnungsreaktion ausgesetzt durch In-Reaktion-bringen mit Kupferhalogen (CuX₂·2H₂O)/Lithiumhalogen (LiX), um Allylhalogen (A) zu erhalten. Für die Ringöffnungsreaktion wird auf die in der Literatur beschriebenen Reaktionsbedingungen (J. Org. Chem. 1976, 41, 1648) verwiesen, und die Reaktionsbedingung von Kupferchlorid (CuCl₂·2H₂O) /Lithiumchlorid (LiCl) wird vorzugsweise eingesetzt.
Dann wird aus dem Allylhalogen (A) Diallylsulfid, repräsentiert durch die chemische Formel 1, erhalten (Schema 3).
Schema 3
Für den Fall, daß R₁ und R₂ des Allylsulfids der chemischen Formel 1 Aldehydgruppen sind, wird Allylsulfid (A) allyliert, um Diallylsulfid (C-1) zu erhalten, das Aldehydgruppen an beiden Enden aufweist. Die Allylierung wird bevorzugt durch Zufügen einer katalytischen Menge von Säure wie z. B. p-Toluol-sulfonsäure (p-TsOH) in alkoholischem Lösungsmittel zur Bildung eines Acetals durchgeführt, welches dann mit Natriumsulfid in Reaktion gebracht und hydrolysiert wird. Unter solchen Reaktionsbedingungen kann die Allylierung ohne Nebenreaktionen durchgeführt werden. Die Säure wie beispielsweise p-TsOH dient als Katalysator, der die Bildung des Acetals fördert.
Für den Fall, daß R₁ und R₂ des Allylsulfids der chemischen Formel 1 -CH₂X sind (wobei X ein Halogenatom ist) wird das Allylsulfid (C-1) zunächst reduziert, um die entsprechende Diolverbindung zu erhalten, die dann halogeniert wird, um Diallylsulfid (C) zu erhalten, in das Halogenatome an beiden Enden eingeführt wurden (Schema 4). Die Halogenierung von Diolverbindungen kann unter verschiedenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Halogenierung unter Einsatz von Reaktionsbedingungen von CH₃SO₂Cl/LiCl, HCl, HBr, PPh₃/CCl₄, oder dergleichen durchgeführt werden.
Schema 4
Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung von β-Carotin der chemischen Formel 3 gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben (Schema 5).
Das Verfahren zur Herstellung von β-Carotin gemäß der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Ramberg-Bäcklund-Reaktion bei Diallylsulfon angewendet wird, das durch die Oxidation von Diallylsulfid erhalten wurde.
Um β-Carotin herzustellen, werden Allylsulfid (C) und 2 oder mehr Äquivalente der Sulfonverbindung (B), bezogen auf die Menge des Allylsulfids, zunächst gemäß dem Julia-Verfahren (Bull. Soc. Chim. Fr. 1973) gekoppelt. Als Ergebnis der Kopplung wird das Allylsulfid (D) erhalten, welches all die Kohlenstoffatome, die für die Synthese von β-Carotin benötigt werden, enthält. Die Kopplungsreaktion von Allylsulfid (C) mit der Sulfonverbindung (B) kann unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Wenn X Cl ist, ist es bevorzugt, Natriumiodid (NaI) quantitativ zuzufügen. Unter solch einer Reaktionsbedingung werden die Halogenatome an beiden Enden des Allylsulfids (C) durch Iod ersetzt und die Allylierung der Sulfonverbindung erfolgt anschließend aktiv.
Im folgenden wird nur das Schwefelatom des Allylsulfids (D) selektiv oxidiert, um die entsprechende Sulfonverbindung (E) zu erhalten. Die selektive Oxidation wird bevorzugt unter den Reaktionsbedingungen des Zufügens eines Oxidationsmittels zu der Allylsulfidverbindung bei niedrigen Temperaturen durchgeführt. Unter solch einer Reaktionsbedingung wird die Doppelbindung des Allylsulfids (D) nicht oxidiert, sonder nur der Schwefel wird selektiv oxidiert.
Anschließend wird das SO₂ des zentralen Teils der Struktur der Sulfonverbindung (E) durch Bildung einer Doppelbindung entfernt, um die Verbindung (F) zu erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Anwendung einer Ramberg-Bäcklund-Reaktion bei der Sulfonverbindung (D) ausgeführt.
Schließlich wird die Verbindung (F) in Gegenwart von alkoholischem Lösungsmittel und einer Alkoxidbase wie Natriumalkoxid erhitzt, um zwei Benzolsulfonyl-Gruppen zu entfernen, wodurch β-Carotin der chemischen Formel 3 erhalten wird.
Schema 5
Unterdessen wird das Verfahren zur Herstellung von Retinylsulfid der chemischen Formel 4 unter Bezugnahme auf Schema 6 unten beschrieben.
Retinylsulfid kann erhalten werden durch Wittig-Reaktion von Allylsulfid (C-1), welches Aldehydgruppen an beiden Enden aufweist, mit Wittig-Salz (K).
Schema 6
Retinylsulfid der chemischen Formel 4 weist eine Struktur auf, bei der die Einheiten von Vitamin A durch ein Schwefelatom verbunden sind, und von der Verbindung wird erwartet, daß sie Vitamin-Aktivität aufweist.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1a ist ein ¹H-NMR-Spektrum der authentischen Probe von trans-β-Carotin;
1b ist das ¹H-NMR-Spektrum von trans-β-Carotin, hergestellt nach dem Synthesebeispiel 6 der vorliegenden Erfindung; und
2 ist das ¹H-NMR-Spektrum von Retinylsulfid (chemische Formel 4), hergestellt gemäß Synthesebeispiel 9 der vorliegenden Erfindung.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlich unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß diese Beispiele den Bereich der vorliegenden Erfindung in keiner Weise limitieren oder einschränken sollen.
Synthesebeispiel 1: Di(3-formyl-3-methyl-2-propenyl)sulfid
Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methyl-2-buten-1-al (10,48 g, 88,2 mmol) in MeOH (80 mL) wurde p-TsOH (48 mg, 0,25 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde für 1 h gerührt, und dann wurde Na₂S·9H₂O (10,59 g, 44,1 mmol) hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 h gerührt.
Als die Reaktion beendet war, wurde das meiste Lösungsmittel durch Verdampfung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt. Nach Hinzufügen 1 M HCl (50 mL) wurde die erhaltene Mischung für 1 h gerührt und mit Methylenchlorid (50 mL × 3) extrahiert. Die vereinigte Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt und Di-(3-formyl-3-methyl-2-propenyl)sulfid (7,43 g, 37,5 mmol) mit 85% Ausbeute erhalten.
¹H NMR δ 1,78 (6H, s), 3,44 (4H, d, J = 7,7 Hz), 6,53 (2H, t, J = 7,7 Hz), 9,49 (2H, s)
¹³C NMR 9,3, 29,1, 140,9, 147,5, 194,4
Synthesebeispiel 2: Di(4-chlor-3-methyl-2-butenyl)sulfid
Zu einer gerührten Lösung von Di(3-formyl-3-methyl-2-propenyl)sulfid (10,5 g, 53,0 mmol) in THF (80 mL) wurde LiAlH₄ (1,33 g, 35,0 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 h gerührt und dann mit 1 M HCl (30 mL) abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc (50 mL × 3) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der obige Rückstand wurde in CH₃CN (50 mL) gelöst und dann wurden PPh₃ (30,43 g, 0,116 mol) und CCl₄ (20 mL) hierzu hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wurde für etwa 5 h gerührt, mit Ether (100 ml) verdünnt und anschlieβend mit 1 M HCl (20 mL × 2) und H₂O (30 mL) gewaschen.
Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na₂SO, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt und Di(4-chlor-3-methyl-2-butenyl)sulfid (9,26 g, 38,7 mmol) mit 73% Ausbeute erhalten.
¹H NMR δ 1,78 (6H, s), 3,14 (4H, d, J = 7,7 Hz), 4,03 (4H, s), 5,62 (2H, t, J = 7,7 Hz)
MS (EI, 70eV): 240 [(M + 2)⁺], 239 [(M + 1)⁺], 238 (M⁺), 203, 135, 102, 67
Synthesebeispiel 3: Di(11-benzolsulfonyl-11,12-dihydroretinyl)sulfid
Zu einer gerührten Lösung der Sulfonverbindung (B) (14,4 g, 41,8 mmol) in THF (80 mL) wurde NaH (1,20 g, 50,1 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 15 min gerührt und dann wurden nacheinander Di(4-chlor-3-methyl-2-butenyl)sulfid (5,0 g, 20,9 mmol) und NaI (7,5 g, 50,1 mmol) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 h gerührt und mit Ether verdünnt. Die verdünnte Mischung wurde anschließend mit 1 M HCl (20 mL × 2) und destilliertem Wasser (30 mL) gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt und ergab Di(11-benzenesulfonyl-11,12-dihydroretinyl)sulfid (D) (15,7 g, 17,8 mmol) mit 85% Ausbeute.
¹H NMR δ 0,93 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,21 (6H, s), 1,45–1,65 (8H, m), 1,63 (12H, s), 2,00 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, dd, J = 13,2, 11,5 Hz), 2,90 (4H, d, J = 6,8 Hz), 2,90–3,10 (2H, m), 4,02 (2H, dt, J_d = 3,1, J_t = 11,0 Hz), 5,07 (2H, d, J = 10,3 Hz), 5,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,93 (4H, s), 7,45–7,53 (4H, m), 7,58–7,65 (2H, m), 7,78–7,84 (4H, m)
¹³C NMR 12,3, 16,0, 16,0, 19,2, 21,6, 28,9, 28,9, 33,0, 34,2, 37,4, 39,5, 64,1, 122,3, 125,8, 129,2, 129,6, 130,2, 130,4, 134,0, 134,4, 136,8, 138,1, 138,5, 143,2
Synthesebeispiel 4: Di(11-benzolsulfonyl-11,12-dihydroretinyl)sulfon
Die Mischung aus UHP (6,88 g, 73,1 mmol) und Phtalsäureanhydrid (5,41 g, 36,5 mmol) in CH₃CN (70 mL) wurde bei Raumtemperatur für 2 h kräftig gerührt, um eine klare Lösung zu erhalten. Diese Lösung wurde in einen Tropftrichter gegeben und langsam über eine Zeitdauer von drei Stunden zu einer Lösung von Di(11-benzolsulfonyl-11,12-dihydroretinyl)sulfid (D) (10,8 g, 12,2 mmol) in CH₃CN (30 mL) zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde so eingestellt, daß sie auf 0°C gehalten wurde.
Als das Hinzutropfen beendet war wurde die Reaktionsmischung für 1 h bei 0°C gerührt. Nach Hinzufügen 1 M wäßriger HCl (30 mL) hierzu wurde die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert (50 mL × 2). Die vereinigte Etherschicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Der Rohfeststoff wurde in CHCl₃ gelöst und unlöslicher Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt, um Di(11-benzolsulfonyl-11,12-dihydroretinyl)sulfon (8,06 g, 8,77 mmol) mit 72% Ausbeute zu erhalten. Zwei Stereo-Isomere der erhaltenen Allylsulfonverbindung wurden gefunden und einer von diesen in reiner Form durch Silikagel-Säulenchromatographie isoliert.
¹H NMR δ 0,91 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,22 (6H, s), 1,37–1,49 (4H, m), 1,55–1,67 (4H, m), 1,62 (6H, s), 1,65 (6H, s), 1,99 (4H, t, J = 5,9 Hz), 2,47 (2H, dd, J = 13,0, 11,3 Hz), 3,05 (2H, d, J = 13,0 Hz), 3,47 (4H, d, J = 4,5 Hz), 4,06 (2H, dt, J_d = 3,1, J_t = 10,8 Hz), 5,07 (2H, d, J = 10,5 Hz), 5,24 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,92 (2H, A of ABq, J = 16,4 Hz), 5,97 (2H, B of ABq, J = 16,4 Hz), 7,40–7,55 (4H, m), 7,55–7,70 (2H, m), 7,75–7,90 (4H, m)
¹³C NMR 12,3, 17,0, 19,1, 21,5, 28,7, 28,8, 32,8, 34,0, 37,3, 39,3, 51,0, 63,4, 114,1, 121,0, 128,8, 129,0, 129,3, 129,7, 133,7, 135,5, 137,1, 137,2, 140,8, 142,8
Synthesebeispiel 5: 11,20-Dibenzolsulfonyl-11,12,19,20-tetrahydro-β-carotin
Zu einer gerührten Lösung von Di(11-benzolesulfonyl-11,12-dihydroretinyl)sulfon (E) (1,51 g, 1,64 mmol) in t-BuOH (20 mL) und CCl₄ (20 mL) wurde unter Argonatmosphäre KOH (1,85 g, 32,9 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Stunden kräftig gerührt.
Als die Reaktion beendet war, wurde das meiste Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in CH₂Cl₂ (60 mL) gelöst und mit 1 M HCl (20 mL) gewaschen. Die vereinigte Methylenchloridschicht wurde über getrocknetem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt und ergab 11,20-Dibenzolsulfonyl-11,12,19,20-tetrahydro-β-carotin (F) (932 mg, 1,13 mmol) mit 69% Ausbeute.
¹H NMR δ 0,93 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,20 (6H, s), 1,37–1,50 (4H, m), 1,53–1,65 (4H, m), 1,63 (6H, s), 1,68 (6H, s), 1,98 (4H, br s), 2,45 (2H, dd, J = 13,0, 11,6 Hz), 3,04 (2H, d, J = 14,2 Hz), 4,05 (2H, dt, J_t = 3,0, J_t = 10,9 Hz), 5,82–5,98 (2H, m), 5,92 (4H, s), 6,15–6,28 (2H, m), 7,40–7,54 (4H, m), 7,56–7,67 (2H, m), 7,76–7,9 (4H, m)
¹³C NMR 12,3, 12,3, 16,7, 16,8, 19,1, 21,5, 28,8, 32,8, 34,1, 39,4, 64,2, 121,4, 127,8, 128,1, 128,7, 129,0, 129,3, 129,5, 132,9, 133,5, 136,0, 137,2, 137,6, 142,1
Synthesebeispiel 6: β-Carotin
Natrium (674 mg, 29,3 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 11,20-Di(benzolsulfonyl)-11,12,19,20-tetrahydro-β-carotin (F) (602 mg, 0,73 mmol) in EtOH (20 mL) unter Argonatmosphäre hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 10 h unter kräftigem Rühren erhitzt.
Als die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, um das meiste Lösungsmittel zu entfernen. Toluol (50 mL) wurde hierzu hinzugegeben, um den Rückstand zu lösen und die erhaltene Mischung wurde mit 1 M HCl gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt und ergab ausschließlich trans-β-Carotin der chemischen Formel 3 (295 mg, 0,55 mmol) mit 75% Ausbeute.
NMR-Spektrum(JEOL, 300 MHz)-Daten des trans-β-Carotins sind in 1b dargestellt. Die NMR-Daten der synthetisierten Probe waren identisch zu denen der authentischen Probe, dargestellt in 1a.
Synthesebeispiel 7: Retinylsulfid der chemischen Formel 4
Die wittig-Salz-Verbindung (K) (7,75 g, 14,2 mmol) und Di(3-formyl-3-methyl-2-propenyl)sulfid (1,41 g, 7,1 mmol) der chemischen Formel 1 wurden in DMF (50 mL) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde ausreichend bei –20 °C gerührt.
Zu der Reaktionsmischung wurde Natriummethoxid (8,1 g, 0,15 mmol) hinzugegeben und die erhaltene Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Nach Anheben der Temperatur auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung weiter für 3 h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Toluol (100 ml) verdünnt und mit 1 M HCl (30 mL × 2) gewaschen. Die organische Phase wurde über getrocknetem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt und ergab Retinylsulfid (2, 75 g, 4, 82 mmol), umfassend drei Stereo-Isomere mit einer Ausbeute von 68%.
¹H NMR für das Hauptisomer δ 0,97 (6H, s), 1,38~1,47 (2H, m), 1,54 (3H, s), 1,55~1,65 (2H, m), 1,59 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,92 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,96 (1H, m), 5,24 (3H, m), 5,54 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,05 (1H, d, J = 15,6 Hz). Charakteristische Peaks für die Nebenisomere: δ 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 2,69 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,69 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,49 (1H, t, J = 6,4 Hz), 6,01 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Wie oben beschrieben, wird das verfahren im Vergleich zu den konventionellen Verfahren für den Fall, daß β- Carotin nach den Synthesebeispielen 1 bis 6 hergestellt wird, vereinfacht, und das mit den Nebenprodukten, wie z. B. Phosphinoxid, verbundene Problem kann vermieden werden.
Darüber hinaus betrug die Ausbeute von Retinylsulfid der chemischen Formel 4, hergestellt nach dem Synthesebeispiel 7, 68%. Vom Retinylsulfid wird erwartet, daß es Vitamin-A-Aktivität aufweist.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Allylsulfidverbindungen der chemischen Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung können wirksam als Zwischenprodukt bei der Synthese der Verbindungen mit Polyenketten-Struktur wie beispielsweise β-Carotin eingesetzt werden.
Nach der vorliegenden Erfindung wird die Allylsulfidverbindung (D) oxidiert, um die entsprechende Diallylsulfonverbindung bereitzustellen, auf die eine Ramberg-Backlund-Reaktion angewendet wird, um die Carotinverbindung der chemischen Formel 3 zu erhalten, die die Polyenketten-Struktur aufweist. Für den Fall, daß β-Carotin nach der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann das Verfahren im Vergleich zu den konventionellen Verfahren gemäß BASF oder Roche leicht durchgeführt werden, und Probleme, die mit Nebenprodukten verbunden sind, können vermieden werden.
Unterdessen wird erwartet, daß Retinylsulfid der chemischen Formel 4 Vitamin-A-Aktivität aufweist.

Claims

Diallylsulfid, repräsentiert durch Formel 1:
Formel 1 wobei R₁ und R₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CHO, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂OH, -CH₂OSO₂CF₃, -CH₂OSO₂Ph, -CH₂OSO₂C₆H₄CH₃ und -CH₂OSO₂CH₃.
Verfahren zum Herstellen eines Diallylsulfids nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ -CHO sind, wobei das Verfahren umfaßt: Zufügen einer katalytischen Menge von Säure zu einem Allylhalogen (A) in Gegenwart von alkoholischem Lösungsmittel zur Bildung eines Acetals, und In-Reaktion-bringen des Acetals mit Natriumsulfid (Na₂S) in situ für eine vorbestimmte Zeit, Konzentrieren des Lösungsmittels und Hydrolysieren des Produktes, wobei das Diallylsulfid (A)
ist und X Cl, Br oder I ist.
Verfahren zum Herstellen eines Diallylsulfids nach Anspruch 1, wobei R₁ und R₂ -CH₂Cl, -CH₂Br oder -CH₂I sind, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Zufügen einer katalytischen Menge von Säure zu einem Allylhalogen (A) in Gegenwart von alkoholischem Lösungsmittel zur Bildung eines Acetals, und In-Reaktion-bringen des Acetals mit Natriumsulfid (Na₂S) in situ für eine vorbestimmte Zeit, Konzentrieren des Lösungsmittels und Hydrolysieren des Produktes; und (b) Reduzieren und Halogenieren des Produkts aus Schritt (a), wobei das Diallylsulfid (A)
ist und X Cl, Br oder I ist.
Verfahren zur Herstellung eines β-Carotins, repräsentiert durch Formel 3, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: (a) Deprotonieren einer Sulfonverbindung (B) und damit In-Reaktion-bringen von nicht mehr als 1/2 Äquivalent, bezogen auf die Sulfonverbindung, von Allylsulfid, repräsentiert durch Formel (C), wobei X ein Halogenatom ist, zur Bereitstellung der Sulfidverbindung (D); (b) selektiv Oxidieren der Sulfidverbindung (D) zum Herstellen der Sulfonverbindung (E); (c) Aussetzen der Sulfonverbindung (E) einer Ramberg-Bäcklund-Reaktion zum Herstellen von 11,20-Di(benzolsulfonyl-)11,12,19,20-tetrahydro-β-Carotin (F); und (d) In-Reaktion-bringen von 11,20-Di(benzolsulfonyl)-11,12,19,20-tetrahydro-β-Carotin (F) mit einer Base
Forme 3
Verfahren nach Anspruch 4, wobei Schritt (a) durch Zufügen einer stöchiometrischen Menge von Natriumiodid (NaI) ausgeführt wird und X Cl ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei Schritt (b) bei niedriger Temperatur durch tropfenweises Zufügen einer Reaktionsmischung aus UHP und Phthalsäureanhydrid zu einer Lösung, die die Sulfidverbindung (D) enthält, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Base, die in Schritt (d) verwendet wird, ein Metallalkoxid ist.
Retinylsulfid, repräsentiert durch Formel 4:
Formel 4
Verfahren zum Herstellen von Retinylsulfid nach Anspruch 8, wobei das Verfahren eine Wittig-Reaktion von Diallylsulfid (C-1) und des Wittig-Salzes (K)
umfaßt.