JP4171345B2 - ラブデン酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラニンの生産を抑制し細胞賦活活性と抗菌作用を有する生理活性物質に分類されるラブド−８（１７）−エン−１５−オリックアシッド、ラブド−７−エン−１５−オリックアシッド及びラブド−８−エン−１５−オリックアシッド（以下、これら３つの化合物をまとめてラブデン酸とする）の製造方法に関する。
本発明の製造方法によって、これら３つの化合物のいずれか、又はこれら３つの化合物の２種類もしくは３種類の混合物が得られる。
【０００２】
【従来の技術】
ラブデン酸は植物のシスタスラブダナムに含まれている化合物で、メラニンの生産を抑制し細胞賦活活性と抗菌作用を有する生理活性を有する化合物として知られているが、この化合物について中間体までの合成方法がいくつか知られている。
例えば、酸化することでラブデン酸に変換されるアルデヒド体の合成に関しては、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），４１（５），７１１−２５に以下の反応が報告されている。
【化８】
この文献の記載によると、化合物（Ｂ）のアルデヒドは化合物（Ａ）のマヌールを、ＰＣＣを使用して酸化的にアリル転位後、鉄触媒を用いて共役オレフィンを選択的に水素化することにより合成しているが、これ以降についての記述は無い。さらにこの方法では毒性の強いクロム化合物やペンタカルボニル鉄を使用しており実用上問題である。
また、化合物（Ｂ）の前駆体となり得るアリルアルコールの合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８８）、２９（９）、１０１７−２０に報告されている。
【化９】
この文献の記載によると、式（５）で示したスクラレオールを式（６）で示した１級のアリルアルコールにアリル転位させる反応は、上記スキームに示したように式（５）の水酸基をアセチル化後、パラジウム触媒を使用して転位を起こさせ、アセチル基を加水分解することにより得られるとされている。しかし、この方法は高価なパラジウム化合物を使用し、その使用量も多く経済的に有利であるとは考えられない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこのような現状をふまえ、毒性が低く、経済的にも有利な、多様な生理活性を有するラブデン酸の製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、式（１）又は式（５）で示される化合物を出発原料とし、安価で経済的に有利な方法でラブデン酸を製造できることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００５】
本発明は以下の内容を包含する。
（ｉ）下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に示される工程による、式（４）で表されるラブデン酸の製造方法。
工程（ａ）：式（１）で表される化合物を、バナジン酸類又はモリブデン酸類を触媒として用い、式（２）で表される化合物へ変換する工程。
【化１０】
（式（２）中、波線は二重結合がＥ体又はＺ体、あるいはＥ体とＺ体の混合物を表し、３箇所の点線は、単結合２箇所と二重結合１箇所を表す。）
工程（ｂ）：式（２）で表される化合物を、ルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として、式（３）で表されるアルデヒド化合物へ変換する工程。
【化１１】
（式（２）中の波線及び式（２）、（３）中の点線は前記と同じ意味を表す。）
工程（ｃ）：式（３）で表される化合物を酸化することにより、一般式（４）で表されるラブデン酸へ変換する工程。
【化１２】
（式（３）及び（４）中、点線は前記と同じ意味を表す。）
（ii）下記（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）に示される工程による、式（４）で表されるラブデン酸の製造方法。
工程（ｄ）：式（５）で表される化合物を、バナジン酸類又はモリブデン酸類を触媒として用い、式（６）で表される化合物へ変換する工程。
【化１３】
（式（６）中の波線は二重結合がＥ体又はＺ体、あるいはＥ体とＺ体の混合物を表す。）
工程（ｅ）：式（６）で表される化合物を、ルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として、式（７）で表されるアルデヒド化合物へ変換する工程。
【化１４】
（式（６）中の波線は前記と同じ意味を表す。）
工程（ｆ）：式（７）で表される化合物を酸化することにより、一般式（８）で表されるヒドロキシカルボン酸化合物へ変換する工程。
【化１５】
工程（ｇ）：式（８）で表されるヒドロキシカルボン酸に脱水反応を行い、式（４）で表されるラブデン酸へ変換する工程。
【化１６】
（式（４）中、３箇所の点線は、単結合２箇所と二重結合１箇所を表す。）
（iii）工程（ａ）及び工程（ｄ）において、反応系に添加物として塩基性化合物又は二酸化炭素を加えることを特徴とする（ｉ）又は（ii）のいずれかに記載の製造方法。
（iv）工程（ｂ）及び工程（ｅ）において、ルテニウム−ホスフィン錯体が下記一般式（９）
[ＲｕＸ２（Ｙ）]ｎ （９）
（式（９）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙは中性配位子を表し、ｎは２以上の整数を表す。）
で表されるルテニウム化合物とホスフィン化合物から調製されることを特徴とする（ｉ）〜（iii）のいずれかに記載の製造方法。
（ｖ）工程（ｂ）及び工程（ｅ）において、ルテニウム−ホスフィン錯体中のホスフィンが、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン又はトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンの中から選ばれるものであることを特徴とする（ｉ）〜（iv）のいずれかに記載の製造方法。
（vi）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかに記載の方法で製造した、式（４）で表されるラブデン酸を含有する皮膚外用剤。
【０００６】
以下に、本発明の製造方法を工程ごとに説明する。
・工程（ａ）及び工程（ｄ）：（アリル転位反応）
この反応は、３級アリルアルコールである式（１）で示されるマヌールもしくは１３−エピ−マヌール又は式（５）で示されるスクラレオールもしくは１３−エピ−スクラレオールを、触媒としてバナジン酸類又はモリブデン酸類を用いて、式（２）及び式（６）で示される１級アリルアルコールを製造する工程である。ここで使用する触媒としてはバナジン酸類又はモリブデン酸類が挙げられる。具体的なバナジン酸類としては、例えばバナジン（Ｖ）酸アンモニウム又はバナジン（Ｖ）酸ナトリウム等のバナジン（Ｖ）酸塩が挙げられ、モリブデン酸類としては、例えばモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸カリウム、モリブデン酸ナトリウム等のモリブデン酸塩が挙げられる。使用する触媒の量は基質に対して０．１重量％〜５０重量％、経済性を考慮して１重量％〜１０重量％が好ましい。また、この工程では、反応の平衡を目的物生成側にずらすために、ホウ酸を助剤として使用することができる。ホウ酸を使用する場合はアルコールを併用して反応を行うことが出来、アルコールは1級、２級又は３級アルコールの何れを使用しても良い。用いられるアルコールとしては、好ましくは炭素数が１〜４のアルコールであり、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールなどを使用することができる。アルコールの使用量は基質に対して０倍モルから１０倍モル、経済性と反応性を考慮して０倍モル〜３倍モル又は５倍モル程度が好ましい。ホウ酸は使用してもしなくても良く、使用する場合は基質に対して０．５〜３倍モル、経済性と反応性を考慮して１．５倍モル〜２．５倍モルが好ましい。反応溶媒としては炭化水素系の溶媒、例えばヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、キシレン、クメン、シメンなどを使用することができる。溶媒の使用量は基質に対して０〜５倍重量、好ましくは０〜１倍重量が良い。反応温度は触媒量や反応時間などの条件によって自ら異なるが、１００℃〜２００℃、経済性と反応性を考慮して１３０℃〜１７０℃が好ましい。反応時間は触媒量や反応温度などの条件によって自ら異なるが、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜２０時間である。本工程では、反応の選択性を向上させるため添加物として水、二酸化炭素又は塩基性化合物を加えることが出来る。塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基性化合物が挙げられる。添加量は基質に対して０．０１重量％〜２５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％が好ましい。得られた式（２）及び式（６）で示される１級アリルアルコールは精製することなく次の反応を行っても良いが、カラムクロマトグラフィー、蒸留又は晶析等により精製し次の反応に使用しても良い。晶析等により精製する場合は、溶媒を使用しても使用しなくてもよく、使用する場合は、トルエン、キシレン又はプソイドクメンなどの芳香族系炭化水素、ヘキサン又はヘプタン等の炭化水素及び酢酸エチルなどのエステル系溶媒を使用することができる。
【０００７】
・工程（ｂ）及び工程（ｅ）：（アルデヒドへの異性化反応）
式（３）と式（７）で示されるアルデヒドの製造に使用する触媒は一般式（９）で表されるルテニウム化合物［ＲｕＸ２（Ｙ）］ｎ を原料として調製する。（式中、Ｘはハロゲン原子をＹは中性配位子を示し、ｎは２以上の整数を示す）。ここで、ハロゲン原子は塩素、臭素、沃素等いずれでも良いが経済性と反応性を考慮し塩素および臭素が好ましい。Ｙの中性配位子としてはｐ−シメン、キシレン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、シクロオクタジエン及びノルボルナジエン等が挙げられる。本工程で触媒としてルテニウム−ホスフィン錯体を調製する場合は、一般式（９）のルテニウム化合物［ＲｕＸ２（Ｙ）］ｎを、不活性ガス雰囲気下でアセトニトリル、ベンゾニトリル又はトルエン等の溶媒存在下に、配位子としてホスフィン化合物をルテニウム原子に対して、１〜２０倍モル、好ましくは３〜１５倍モル加え加熱攪拌し淡黄色の均一な触媒溶液を調製して使用しても良い。または、経済性と操作性を考慮して、一般式（９）で表される［ＲｕＸ２（Ｙ）］ｎを、不活性ガス雰囲気下、基質の１級アリルアルコール及び溶媒存在下に、配位子としてのホスフィン化合物と一緒に加え、加熱することにより、触媒の調製とアルデヒドへの異性化反応を同時に行っても良い。ここで用いられるホスフィン化合物の量は、ルテニウム原子に対して１〜２０倍モル、好ましくは３〜１５倍モル用いられる。好ましい配位子としてのホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ（ｐ−クロロフェニル）ホスフィン、トリ（ｐ−フルオロフェニル）ホスフィンが挙げられ、特に好ましいものとしては、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン又はトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンのような、電子供与基で置換されたフェニル基を有するホスフィン化合物が挙げられる。触媒調製温度は５０℃〜３００℃、好ましくは１００℃〜２５０℃である。触媒の調製時間は０．１〜１０時間、好ましくは０．１時間〜３時間である。このようにして得られた触媒溶液をそのままあるいは溶媒を除去した物を用いても良い。錯体として換算した触媒の使用量は基質に対して０．１重量％〜３０重量％で、特に経済性と反応性を考慮し１重量％〜１５重量％が好ましい。反応温度は反応時間と触媒量により自ら変わるが、１００〜２５０℃、好ましくは１３０〜１９０℃である。反応時間は反応温度と触媒量により自ら変わるが０．１時間〜１０時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。生成した式（３）及び式（７）で示されるアルデヒドは精製することなく次の反応を行っても良いが、カラムクロマトグラフィー又は蒸留等により精製し次の反応に使用しても良い。
【０００８】
・工程（ｃ）及び工程（ｆ）：（アルデヒドのカルボン酸への酸化）
式（４）及び式（８）で示されるカルボン酸への酸化はＥｎｒｉｃｏ Ｄａｌｃａｎａｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．,（１９８６）、５１、５６７−５６９の記載に従って、亜塩素酸ナトリウムによる酸化又は一般的に知られている空気酸化を適用することができる。亜塩素酸ナトリウムを使用する場合、亜塩素酸ナトリウムの量は基質に対して１．０倍モル〜２．０倍モル、経済性と反応性を考慮して１．０倍モル〜1．４倍モルが好ましい。亜塩素酸ナトリウム水溶液として用いる場合の濃度は重量％として、１％〜２５％、好ましくは１０％〜２０％である。反応混合物中にアミド硫酸又は酢酸を存在させてもよい。アミド硫酸の量は、基質に対して０．４倍モル〜２倍モル、経済性と反応性を考慮して０．７倍モル〜1．３倍モルが好ましい。酢酸は使用しても使用しなくてもよく、使用する場合は基質に対して０．０１倍モル〜０．１倍モルが好ましい。溶媒としては炭化水素系溶媒、例えばヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、キシレン及びクメンなどを使用することができる。溶媒の使用量は基質に対して０〜１０倍重量、好ましくは４〜７倍重量が良い。反応温度は亜塩素酸ナトリウムの量や反応時間などの条件によって自ら異なるが、−１５℃〜２０℃、反応性を考慮して−８℃〜０℃が好ましい。反応時間は亜塩素酸ナトリウムの量や反応温度などの条件によって自ら異なるが、０．５時間〜１００時間、１時間〜５時間が好ましい。
【０００９】
・工程（ｇ）：（脱水反応）
式（８）で示される化合物の脱水反応には触媒としてプロトン酸、例えば硫酸、パラトルエンスルホン酸及びリン酸等を使用することができる。触媒の量は、基質に対して０．１重量％〜５重量％が好ましい。溶媒としては炭化水素系溶媒、例えばヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、キシレン、クメン及びｐ−シメンなどを使用することができる。溶媒の使用量は基質に対して０〜１０倍重量、好ましくは０．５〜７倍重量が良い。反応温度は触媒の量や反応時間などの条件によって自ら異なるが、５０℃〜２００℃が好ましい。反応時間は触媒の量や反応温度などの条件によって自ら異なるが、０．５時間〜１０時間、１時間〜５時間が好ましい。
【００１０】
このようにして得られた式（４）で示されるカルボン酸は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、結晶化又はナトリウム塩にした後、メタノール水に溶解し中性成分を低極性の有機溶媒で洗浄除去後、カルボン酸に戻すことにより精製することができる。結晶化により精製する場合は、ヘキサンやヘプタンなどの炭化水素系溶媒を使用することができる。結晶化溶媒量は基質に対して０．５重量〜５重量が好ましい。結晶化温度は溶媒の種類や溶媒量により変化するが−１０℃から−５０℃が好ましい。ナトリウム塩にした後メタノール水に溶解し中性成分を低極性の有機溶媒で洗浄除去後、カルボン酸に戻すことにより精製する場合は、溶媒としてクメン、ヘキサン及びヘプタンを、基質に対して０．５重量倍から１０重量倍使用することができる。ナトリウム塩にする時は、ナトリウムメチラート又は水酸化ナトリウムを基質に対して１．０倍モル〜１０倍モル使用する。
【００１１】
式（４）で示した化合物のメラニンの生成を抑制する力は、二重結合の位置によって異なり、式（１０）、式（１１）、式（１２）の順番で強い。
【化１７】
本特許記載の方法で製造した純粋な式（１０）、式（１１）又は式（１２）で示されるカルボン酸あるいはこれら３成分の混合物は、熱あるいは酸触媒の存在下で加熱することにより、それぞれの純粋なものから、約１：１：１、８：２：０又は７：３：０などさまざまな割合に異性化させることができる。
本発明における反応は、反応形式がバッチ式においても連続式においても実施することができる。
【００１２】
かくして得られた式（４）の化合物はメラニン産生抑制剤、細胞賦活剤、抗菌剤として有用である。さらに、これらを、例えば皮膚外用剤などに配合することにより、メラニン産生抑制能、細胞賦活能、抗菌能などを有する皮膚外用剤を得ることができる。本発明において、皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品のことであり、これらの剤型は任意であり、通常、化粧品、医薬品、医薬部外品等に用いられているもの、例えば、化粧水、乳液、パック、ファウンデーション、クリーム、軟膏、浴用剤、ゲル等の剤型が挙げられる。
上記式（４）の化合物の皮膚外用剤における配合量は、基材の種類、使用目的等により適宜変える事が出来るが、通常は外用剤全量に対して０．０１〜１０重景％、好ましくは０．０５〜５重量％である。皮膚外用剤の基材としては公知の皮膚外用剤の基材を用いることができ、本発明化合物に対して不活性なものであれば特に制限されることは無く、固体、液体、乳剤、泡状剤、ゲル状剤等のいずれも使用することができる。
【００１３】
また、本発明の皮膚外用剤には、上記式（４）の化合物以外に、化粧品、医薬部外品、医薬品等に用いられる各種成分、例えば、水性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、低級あるいは多価アルコール類、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、香料、紫外線吸収剤、キレート剤、乳化剤、抗炎症剤、薬効成分、皮膚栄養剤等を目的または必要に応じて適宜配合することが出来る。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、実施例中において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定にはＤＲＸ−５００型装置（ブルカー社製）を用いた。
【００１５】
〔実施例１〕 ラブデン酸の合成
（１） 式（６）で示される１級アリルアルコールの製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに式（５）で示されるスクラレオール２５０ｇ、ホウ酸９５．２ｇ、１−ブタノール２６４．３ｇ、トルエン７５ｇ、バナジン（Ｖ）酸アンモニウム７.５ｇを入れた。窒素置換後、攪拌下、炭酸ナトリウム１．５ｇを水１５ｇに溶解した溶液を加えた。加熱を開始し、生成する水を抜きながら徐々に反応温度を上げていき、１４０℃で一定に保ち１６時間反応する。反応終了後、冷却し２０質量％ＮａＯＨ水溶液３１１ｇを加え、生成したホウ酸エステルを、６０℃で１．５時間加水分解し分液した。次に、１−ブタノールとトルエンを減圧下加熱することにより回収した。これに１,２,４−トリメチルベンゼン５００ｍｌを入れ、２５０ｍｌの水で４回洗浄した。これにより式（６）で示される１級アリルアルコールの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液を６９０.６８ｇ得た。ＨＰＬＣで測定したところ、転化率は８４.０５％、収率は７０．３２％であった。式（６）で示される１級アリルアルコールは精製することなく次の反応を行った。
【００１６】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＳＩＬ １００−５ Φ４.６ｍｍ ｘ ２５０ｍｍ、溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、流量：１．５ｍｌ／分、カラムオーブン：５０℃、検出器：ＲＩ。
Ｅ−イソ−スクラレオール（式（６）のＥ体）の物理データ
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４０．９３（ｓ）、１２３．１８（ｄ）、７４．１１（ｓ）、６１．２１（ｄ）、５９．２９（ｔ）、５６．１０（ｄ）、４４．５５（ｔ）、４２．８９（ｔ）４１．９７（ｔ）３９．７４（ｔ）、３９．２３（ｓ）、３３．３８（ｑ）、３３．２３（ｓ）、２３．９３（ｑ）、２３．５８（ｔ）、２１．４９（ｑ）、２０．５６（ｔ）、１８．４３（ｔ）、１６．４３（ｑ）、１５．４６（ｑ）
Ｚ−イソ−スクラレオール（式（６）のＺ体）の物理データ
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４２．４１（ｓ）、１２３．３９（ｄ）、７４．２３（ｓ）、６１．３７（ｄ）、５８．４２（ｔ）、５６．０３（ｄ）、４４．２５（ｔ）、４１．９２（ｔ）、３９．６２（ｔ）、３５．４５（ｔ）、３３．３２（ｑ）、３３．１９（ｓ）、２４．５８（ｔ）、２３．９９（ｑ）、２３．６３（ｓ）、２１．４３（ｑ）、２０．４５（ｔ）１８．４３（ｔ）、１５．４５（ｑ）、１５．２３（ｑ）
式（６）で示される化合物の１３（Ｅ）−８（１７）−エン−異性体の物理データ
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４８．６４（ｓ）、１４０．６６（ｓ）、１２２．９９（ｄ）、１０６．２４（ｔ）、５９．４４（ｔ）、５６．３３（ｄ）、５５．５５（ｄ）、４２．１８（ｔ）、３９．６６（ｓ）、３９．１０（ｔ）、３８．４３（ｔ）、３８．３６（ｔ）、３３．６０（ｑ）、３３．５８（ｓ）、２４．４５（ｔ）、２１．７９（ｔ）、２１．７２（ｑ）、１９．３９（ｔ）、１６．３４（ｑ）、１４．４９（ｑ）
式（６）で示される１級アリルアルコールの物理データ（１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））は図１を参照。
【００１７】
さらに、式（５）で示される化合物をバナジン（Ｖ）酸アンモニウムの存在下で、式（６）で示されるアリルアルコールに異性化する際、二酸化炭素及び炭酸ナトリウムを添加して行った結果を表１に示す。二酸化炭素はボンベより反応系内に供給した。炭酸ナトリウムの使用量はスクラレオールに対して２ｗｔ％である。
【表１】
表１の結果より、二酸化炭素及び炭酸ナトリウムを用いた場合に式（６）の化合物の選択率が向上したことがわかる。
【００１８】
（２） 式（７）で示されるアルデヒドの製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに、実施例１（１）で合成した式（６）の１級アリルアルコールの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液６９０.６８ｇを入れた。窒素置換後、反応液の温度を３１℃にして、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２ １.７３３ｇとトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン２３.９３ｇを同時に入れ、窒素置換を２回行い、加熱を開始した。１７０〜１８０℃で２時間反応後、４６℃まで冷却し反応終了とした。ＨＰＬＣで分析したところ、本反応の転化率は１００％、収率は６１．９５％であった。アルデヒドの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液７１０ｇは精製することなく次の反応を行った。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＳＩＬ １００−５ Φ４.６ｍｍ ｘ ２５０ｍｍ、
溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、流量：２ｍｌ／分、
カラムオーブン：５０℃、検出器：ＲＩ。
式（７）で示されるアルデヒドの、１３位のジアステレオマー混合物の物理データ
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２０３．３２（ｄ）、２０３．２６（ｓ）、７４．２６（ｓ）、７４．２３（ｓ）、６２．２６（ｄ）、６２．０７（ｄ）、５６．１１（ｄ）、５１．０８（ｔ）、５０．７７（ｔ）、４４．６５（ｔ）、４４．５８（ｔ）、４１．９５（ｔ）、４０．９５（ｔ）、４０．６６（ｔ）、３９．７５（ｔ）、３９．１２（ｓ）、３３．３８（ｑ）、３３．２２（ｓ）、２９．１１（ｄ）、２８．９２（ｄ）、２３．９７（ｑ）、２２．８６（ｔ）、２２．６６（ｔ）、２１．４６（ｑ）２０．５４（ｔ）、２０．１７（ｑ）、１９．９７（ｑ）１８．４２（ｔ）、１５．４５（ｑ）、１５．４３（ｑ）
式（７）で示されるアルデヒドの物理データ（１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））は図２を参照。
なお、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン以外のホスフィン化合物を使用して、同様の操作を行った結果を以下の表２に示す。
【表２】
【００１９】
（３） 式（８）で示されるヒドロキシカルボン酸の製造
温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに、実施例１（２）で合成した式（７）のアルデヒドの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液７１０ｇ、及び１,２,４−トリメチルベンゼン３００ｇ、酢酸０．２ｇ、Ｈ２ＮＳＯ２ＯＨ５４．５７ｇ、水２７．２８ｇを入れ、ドライアイスアセトンバスで−５℃まで冷却した。次に８０％ＮａＣｌＯ２ ６３．５４ｇを水１９０．６ｇに溶解した溶液を、反応温度が−８〜−４℃の間で１００分かけて滴下した。同温で２時間反応後、次に２０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液４２５ｇを−５〜−３℃で３０分かけて滴下しその後４０〜５０℃で３０分攪拌し過酸化物を完全に分解した。分液後、５％食塩水２５０ｇで２回洗浄し、式（８）のヒドロキシカルボン酸の１,２,４−トリメチルベンゼン溶液１０００ｇを得た。これは精製することなく次の反応を行った。
式（８）のヒドロキシカルボン酸の物理データ
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．４３（１Ｈ、ｄｄ、６．２４Ｈｚ、１４．７４Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ、ｄｄ、８．１５、１４．７４）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８７（１Ｈ、ｄｔ、１２．１４、３．１３）、１．７〜１．２１（１２Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．１１（４Ｈ、ｍ）、１．０４（１Ｈ、ｍ）、１．００（３Ｈ、ｄ、６．５９）、０．９８〜０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｓ）、０．８０（６Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ−１）−
式（８）のヒドロキシカルボン酸の１３位における異性体の物理データ
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．３３（１Ｈ、ｄｄ、６．０４Ｈｚ、１４．８２Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ、ｄｄ、７．６８、１４．８２）、１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｄｔ、１２．３５、３．２９）、１．６９〜１．２１（１２Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．１０（４Ｈ、ｍ）、１．０３（１Ｈ、ｍ）、０．９９（３Ｈ、ｄ、６．８６）、０．９７〜０．８９（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｓ）、０．７９（６Ｈ、ｓ）
【００２０】
（４） 式（４）で示されるカルボン酸の製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに、実施例１（３）で合成した式（８）のヒドロキシカルボン酸の１,２,４−トリメチルベンゼン溶液１０００ｇ、２０％硫酸水溶液２．６８ｇを入れ、加熱還流下１７０℃〜１７６℃で水を抜きながら３時間脱水反応した。反応終了後、冷却し、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液７４．９ｇを加えカルボン酸をナトリウム塩とした。これに水を１５４ｇ加えると上層の中性画分と下層のカルボン酸のナトリウム塩画分に分離した。上層を除去後、下層をヘプタン２００ｍｌで２回洗浄した。下層にヘプタン２００ｍｌと２０％硫酸水溶液９５．２ｇを入れ、カルボン酸のナトリウム塩をカルボン酸にもどしヘプタンで抽出した。溶媒を減圧下加熱することにより回収後、減圧蒸留を行い、式（４）で示されるカルボン酸の二重結合位置異性体混合物を１００ｇ得た。収率は３５．８％であった。
式（９）と式（１０）と式（１１）で示されるカルボン酸混合物の物理データ（１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））は図３を参照。
【００２１】
〔実施例２〕 ラブデン酸誘導体の合成
（１） 式（２）で示される１級アリルアルコールの製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに式（１）で示されるマヌール２３５．４ｇ、ホウ酸９５．２ｇ、１−ブタノール２６４．３ｇ、トルエン７５ｇ、バナジン（Ｖ）酸アンモニウム７.５ｇを入れた。窒素置換後、攪拌下、炭酸ナトリウム１．５ｇを水１５ｇに溶解した溶液を加えた。加熱を開始し、生成する水を抜きながら徐々に反応温度を上げていき、１４０℃で一定に保ち１６時間反応させた。反応終了後、冷却し２０％ＮａＯＨ水溶液３１１ｇを加え、ホウ酸エステルを６０℃で１．５時間撹拌し、分液した。次に、１−ブタノールとトルエンを減圧下加熱することにより回収した。これに１,２,４−トリメチルベンゼン５００ｍｌを入れ、２５０ｍｌの水で４回洗浄した。これにより式（４）で示される１級アリルアルコールの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液を６７５ｇ得た。ＨＰＬＣで分析したところ、本反応の転化率は８４．０％、収率は７０．０％であった。式（２）で示される１級アリルアルコールは精製することなく次の反応を行った。
【００２２】
（２） 式（３）で示されるアルデヒドの製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに実施例２（１）で合成した１級アリルアルコールの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液６７５ｇを入れた。窒素置換後、反応液温度を３１℃にして、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２ １.７１ｇとトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン２３.５ｇを同時に入れ、窒素置換を２回行い、加熱を開始した。１７０〜１８０℃で２時間反応後、４６℃まで冷却し反応終了とした。ＨＰＬＣで分析したところ、本反応の転化率は１００％、収率は６２．０％であった。式（３）のアルデヒドの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液６９０ｇは精製することなく次の反応を行った。
【００２３】
（３） 式（４）で示されるカルボン酸の製造
温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに実施例２（２）で合成したアルデヒドの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液６９０ｇと１、２、４−トリメチルベンゼン３００ｇ、酢酸０．２ｇ、Ｈ２ＮＳＯ２ＯＨ５４．５７ｇ、水２７．２８ｇを入れ、ドライアイスアセトンバスで−５℃まで冷却した。次に８０％ＮａＣｌＯ２（６３．５４ｇ）を水１９０．６ｇに溶解した溶液を、反応温度を−８〜−４℃で１００分かけて滴下した。同温で２時間反応後、次に２０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液４２５ｇを−５〜−３℃で３０分かけて滴下しその後４０〜５０℃で３０分攪拌し過酸化物を完全に分解した。分液後、５％食塩水２５０ｇで２回洗浄しカルボン酸１,２,４−トリメチルベンゼン溶液９８０ｇを得た。これに２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液７３．１ｇを加えカルボン酸をナトリウム塩とした。これに水を１５０ｇ加えると上層の中性画分と下層のカルボン酸のナトリウム塩画分に分離した。上層を除去後、下層をヘプタン２００ｍｌで２回洗浄した。下層にヘプタン２００ｍｌと２０％硫酸水溶液９４．３ｇを入れカルボン酸のナトリウム塩をカルボン酸にもどしヘプタンで抽出した。溶媒を減圧下加熱することにより回収後減圧蒸留を行い、式（４）で示されるカルボン酸の混合物を９５．０ｇ（純度９２％）を得た。収率は３５．２％であった。
【００２４】
〔実施例２〕
常法によりクリームを調製した。
【表３】
【００２５】
〔実施例３〕
常法に従い乳液を調製した。
【表４】
【００２６】
〔実施例４〕
常法に従い軟膏を調製した。
【表５】
【００２７】
【発明の効果】
人体に有益な生理活性を有する式（４）で示されるラブデン酸を、安価で経済的に有利な方法により製造できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１（１）で製造される式（６）で表される１級アリルアルコールのＮＭＲデータを示す。
【図２】 実施例１（２）で製造される式（７）で表されるアルデヒドのＮＭＲデータを示す。
【図３】 実施例１（３）で製造される式（９）と式（１０）と式（１１）で表されるカルボン酸混合物のＮＭＲデータを示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラニンの生産を抑制し細胞賦活活性と抗菌作用を有する生理活性物質に分類されるラブド−８（１７）−エン−１５−オリックアシッド、ラブド−７−エン−１５−オリックアシッド及びラブド−８−エン−１５−オリックアシッド（以下、これら３つの化合物をまとめてラブデン酸とする）の製造方法に関する。
本発明の製造方法によって、これら３つの化合物のいずれか、又はこれら３つの化合物の２種類もしくは３種類の混合物が得られる。
【０００２】
【従来の技術】
ラブデン酸は植物のシスタスラブダナムに含まれている化合物で、メラニンの生産を抑制し細胞賦活活性と抗菌作用を有する生理活性を有する化合物として知られているが、この化合物について中間体までの合成方法がいくつか知られている。
例えば、酸化することでラブデン酸に変換されるアルデヒド体の合成に関しては、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），４１（５），７１１−２５に以下の反応が報告されている。
【化８】
また、化合物（Ｂ）の前駆体となり得るアリルアルコールの合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８８）、２９（９）、１０１７−２０に報告されている。
【化９】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこのような現状をふまえ、毒性が低く、経済的にも有利な、多様な生理活性を有するラブデン酸の製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、式（１）又は式（５）で示される化合物を出発原料とし、安価で経済的に有利な方法でラブデン酸を製造できることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００５】
本発明は以下の内容を包含する。
（ｉ）下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に示される工程による、式（４）で表されるラブデン酸の製造方法。
工程（ａ）：式（１）で表される化合物を、バナジン酸類又はモリブデン酸類を触媒として用い、式（２）で表される化合物へ変換する工程。
【化１０】
工程（ｂ）：式（２）で表される化合物を、ルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として、式（３）で表されるアルデヒド化合物へ変換する工程。
【化１１】
工程（ｃ）：式（３）で表される化合物を酸化することにより、一般式（４）で表されるラブデン酸へ変換する工程。
【化１２】
（ii）下記（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）に示される工程による、式（４）で表されるラブデン酸の製造方法。
工程（ｄ）：式（５）で表される化合物を、バナジン酸類又はモリブデン酸類を触媒として用い、式（６）で表される化合物へ変換する工程。
【化１３】
工程（ｅ）：式（６）で表される化合物を、ルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として、式（７）で表されるアルデヒド化合物へ変換する工程。
【化１４】
工程（ｆ）：式（７）で表される化合物を酸化することにより、一般式（８）で表されるヒドロキシカルボン酸化合物へ変換する工程。
【化１５】
【化１６】
（iii）工程（ａ）及び工程（ｄ）において、反応系に添加物として塩基性化合物又は二酸化炭素を加えることを特徴とする（ｉ）又は（ii）のいずれかに記載の製造方法。
（iv）工程（ｂ）及び工程（ｅ）において、ルテニウム−ホスフィン錯体が下記一般式（９）
[ＲｕＸ２（Ｙ）]ｎ （９）
（式（９）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙは中性配位子を表し、ｎは２以上の整数を表す。）
で表されるルテニウム化合物とホスフィン化合物から調製されることを特徴とする（ｉ）〜（iii）のいずれかに記載の製造方法。
（ｖ）工程（ｂ）及び工程（ｅ）において、ルテニウム−ホスフィン錯体中のホスフィンが、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン又はトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンの中から選ばれるものであることを特徴とする（ｉ）〜（iv）のいずれかに記載の製造方法。
（vi）（ｉ）〜（ｖ）のいずれかに記載の方法で製造した、式（４）で表されるラブデン酸を含有する皮膚外用剤。
【０００６】
以下に、本発明の製造方法を工程ごとに説明する。
・工程（ａ）及び工程（ｄ）：（アリル転位反応）
この反応は、３級アリルアルコールである式（１）で示されるマヌールもしくは１３−エピ−マヌール又は式（５）で示されるスクラレオールもしくは１３−エピ−スクラレオールを、触媒としてバナジン酸類又はモリブデン酸類を用いて、式（２）及び式（６）で示される１級アリルアルコールを製造する工程である。ここで使用する触媒としてはバナジン酸類又はモリブデン酸類が挙げられる。具体的なバナジン酸類としては、例えばバナジン（Ｖ）酸アンモニウム又はバナジン（Ｖ）酸ナトリウム等のバナジン（Ｖ）酸塩が挙げられ、モリブデン酸類としては、例えばモリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸カリウム、モリブデン酸ナトリウム等のモリブデン酸塩が挙げられる。使用する触媒の量は基質に対して０．１重量％〜５０重量％、経済性を考慮して１重量％〜１０重量％が好ましい。また、この工程では、反応の平衡を目的物生成側にずらすために、ホウ酸を助剤として使用することができる。ホウ酸を使用する場合はアルコールを併用して反応を行うことが出来、アルコールは1級、２級又は３級アルコールの何れを使用しても良い。用いられるアルコールとしては、好ましくは炭素数が１〜４のアルコールであり、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールなどを使用することができる。アルコールの使用量は基質に対して０倍モルから１０倍モル、経済性と反応性を考慮して０倍モル〜３倍モル又は５倍モル程度が好ましい。ホウ酸は使用してもしなくても良く、使用する場合は基質に対して０．５〜３倍モル、経済性と反応性を考慮して１．５倍モル〜２．５倍モルが好ましい。反応溶媒としては炭化水素系の溶媒、例えばヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、キシレン、クメン、シメンなどを使用することができる。溶媒の使用量は基質に対して０〜５倍重量、好ましくは０〜１倍重量が良い。反応温度は触媒量や反応時間などの条件によって自ら異なるが、１００℃〜２００℃、経済性と反応性を考慮して１３０℃〜１７０℃が好ましい。反応時間は触媒量や反応温度などの条件によって自ら異なるが、０．５時間〜１００時間、好ましくは１時間〜２０時間である。本工程では、反応の選択性を向上させるため添加物として水、二酸化炭素又は塩基性化合物を加えることが出来る。塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基性化合物が挙げられる。添加量は基質に対して０．０１重量％〜２５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％が好ましい。得られた式（２）及び式（６）で示される１級アリルアルコールは精製することなく次の反応を行っても良いが、カラムクロマトグラフィー、蒸留又は晶析等により精製し次の反応に使用しても良い。晶析等により精製する場合は、溶媒を使用しても使用しなくてもよく、使用する場合は、トルエン、キシレン又はプソイドクメンなどの芳香族系炭化水素、ヘキサン又はヘプタン等の炭化水素及び酢酸エチルなどのエステル系溶媒を使用することができる。
【０００７】
・工程（ｂ）及び工程（ｅ）：（アルデヒドへの異性化反応）
式（３）と式（７）で示されるアルデヒドの製造に使用する触媒は一般式（９）で表されるルテニウム化合物［ＲｕＸ２（Ｙ）］ｎ を原料として調製する。（式中、Ｘはハロゲン原子をＹは中性配位子を示し、ｎは２以上の整数を示す）。ここで、ハロゲン原子は塩素、臭素、沃素等いずれでも良いが経済性と反応性を考慮し塩素および臭素が好ましい。Ｙの中性配位子としてはｐ−シメン、キシレン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、シクロオクタジエン及びノルボルナジエン等が挙げられる。本工程で触媒としてルテニウム−ホスフィン錯体を調製する場合は、一般式（９）のルテニウム化合物［ＲｕＸ２（Ｙ）］ｎを、不活性ガス雰囲気下でアセトニトリル、ベンゾニトリル又はトルエン等の溶媒存在下に、配位子としてホスフィン化合物をルテニウム原子に対して、１〜２０倍モル、好ましくは３〜１５倍モル加え加熱攪拌し淡黄色の均一な触媒溶液を調製して使用しても良い。または、経済性と操作性を考慮して、一般式（９）で表される［ＲｕＸ２（Ｙ）］ｎを、不活性ガス雰囲気下、基質の１級アリルアルコール及び溶媒存在下に、配位子としてのホスフィン化合物と一緒に加え、加熱することにより、触媒の調製とアルデヒドへの異性化反応を同時に行っても良い。ここで用いられるホスフィン化合物の量は、ルテニウム原子に対して１〜２０倍モル、好ましくは３〜１５倍モル用いられる。好ましい配位子としてのホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ（ｐ−クロロフェニル）ホスフィン、トリ（ｐ−フルオロフェニル）ホスフィンが挙げられ、特に好ましいものとしては、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン又はトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンのような、電子供与基で置換されたフェニル基を有するホスフィン化合物が挙げられる。触媒調製温度は５０℃〜３００℃、好ましくは１００℃〜２５０℃である。触媒の調製時間は０．１〜１０時間、好ましくは０．１時間〜３時間である。このようにして得られた触媒溶液をそのままあるいは溶媒を除去した物を用いても良い。錯体として換算した触媒の使用量は基質に対して０．１重量％〜３０重量％で、特に経済性と反応性を考慮し１重量％〜１５重量％が好ましい。反応温度は反応時間と触媒量により自ら変わるが、１００〜２５０℃、好ましくは１３０〜１９０℃である。反応時間は反応温度と触媒量により自ら変わるが０．１時間〜１０時間、好ましくは０．５時間〜３時間である。生成した式（３）及び式（７）で示されるアルデヒドは精製することなく次の反応を行っても良いが、カラムクロマトグラフィー又は蒸留等により精製し次の反応に使用しても良い。
【０００８】
・工程（ｃ）及び工程（ｆ）：（アルデヒドのカルボン酸への酸化）
式（４）及び式（８）で示されるカルボン酸への酸化はＥｎｒｉｃｏ Ｄａｌｃａｎａｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．,（１９８６）、５１、５６７−５６９の記載に従って、亜塩素酸ナトリウムによる酸化又は一般的に知られている空気酸化を適用することができる。亜塩素酸ナトリウムを使用する場合、亜塩素酸ナトリウムの量は基質に対して１．０倍モル〜２．０倍モル、経済性と反応性を考慮して１．０倍モル〜1．４倍モルが好ましい。亜塩素酸ナトリウム水溶液として用いる場合の濃度は重量％として、１％〜２５％、好ましくは１０％〜２０％である。反応混合物中にアミド硫酸又は酢酸を存在させてもよい。アミド硫酸の量は、基質に対して０．４倍モル〜２倍モル、経済性と反応性を考慮して０．７倍モル〜1．３倍モルが好ましい。酢酸は使用しても使用しなくてもよく、使用する場合は基質に対して０．０１倍モル〜０．１倍モルが好ましい。溶媒としては炭化水素系溶媒、例えばヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、キシレン及びクメンなどを使用することができる。溶媒の使用量は基質に対して０〜１０倍重量、好ましくは４〜７倍重量が良い。反応温度は亜塩素酸ナトリウムの量や反応時間などの条件によって自ら異なるが、−１５℃〜２０℃、反応性を考慮して−８℃〜０℃が好ましい。反応時間は亜塩素酸ナトリウムの量や反応温度などの条件によって自ら異なるが、０．５時間〜１００時間、１時間〜５時間が好ましい。
【０００９】
・工程（ｇ）：（脱水反応）
式（８）で示される化合物の脱水反応には触媒としてプロトン酸、例えば硫酸、パラトルエンスルホン酸及びリン酸等を使用することができる。触媒の量は、基質に対して０．１重量％〜５重量％が好ましい。溶媒としては炭化水素系溶媒、例えばヘプタン、オクタン、ノナン、トルエン、キシレン、クメン及びｐ−シメンなどを使用することができる。溶媒の使用量は基質に対して０〜１０倍重量、好ましくは０．５〜７倍重量が良い。反応温度は触媒の量や反応時間などの条件によって自ら異なるが、５０℃〜２００℃が好ましい。反応時間は触媒の量や反応温度などの条件によって自ら異なるが、０．５時間〜１０時間、１時間〜５時間が好ましい。
【００１０】
このようにして得られた式（４）で示されるカルボン酸は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、結晶化又はナトリウム塩にした後、メタノール水に溶解し中性成分を低極性の有機溶媒で洗浄除去後、カルボン酸に戻すことにより精製することができる。結晶化により精製する場合は、ヘキサンやヘプタンなどの炭化水素系溶媒を使用することができる。結晶化溶媒量は基質に対して０．５重量〜５重量が好ましい。結晶化温度は溶媒の種類や溶媒量により変化するが−１０℃から−５０℃が好ましい。ナトリウム塩にした後メタノール水に溶解し中性成分を低極性の有機溶媒で洗浄除去後、カルボン酸に戻すことにより精製する場合は、溶媒としてクメン、ヘキサン及びヘプタンを、基質に対して０．５重量倍から１０重量倍使用することができる。ナトリウム塩にする時は、ナトリウムメチラート又は水酸化ナトリウムを基質に対して１．０倍モル〜１０倍モル使用する。
【００１１】
式（４）で示した化合物のメラニンの生成を抑制する力は、二重結合の位置によって異なり、式（１０）、式（１１）、式（１２）の順番で強い。
【化１７】
本発明における反応は、反応形式がバッチ式においても連続式においても実施することができる。
【００１２】
かくして得られた式（４）の化合物はメラニン産生抑制剤、細胞賦活剤、抗菌剤として有用である。さらに、これらを、例えば皮膚外用剤などに配合することにより、メラニン産生抑制能、細胞賦活能、抗菌能などを有する皮膚外用剤を得ることができる。本発明において、皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品のことであり、これらの剤型は任意であり、通常、化粧品、医薬品、医薬部外品等に用いられているもの、例えば、化粧水、乳液、パック、ファウンデーション、クリーム、軟膏、浴用剤、ゲル等の剤型が挙げられる。
上記式（４）の化合物の皮膚外用剤における配合量は、基材の種類、使用目的等により適宜変える事が出来るが、通常は外用剤全量に対して０．０１〜１０重景％、好ましくは０．０５〜５重量％である。皮膚外用剤の基材としては公知の皮膚外用剤の基材を用いることができ、本発明化合物に対して不活性なものであれば特に制限されることは無く、固体、液体、乳剤、泡状剤、ゲル状剤等のいずれも使用することができる。
【００１３】
また、本発明の皮膚外用剤には、上記式（４）の化合物以外に、化粧品、医薬部外品、医薬品等に用いられる各種成分、例えば、水性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、低級あるいは多価アルコール類、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、香料、紫外線吸収剤、キレート剤、乳化剤、抗炎症剤、薬効成分、皮膚栄養剤等を目的または必要に応じて適宜配合することが出来る。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、実施例中において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定にはＤＲＸ−５００型装置（ブルカー社製）を用いた。
【００１５】
〔実施例１〕 ラブデン酸の合成
（１） 式（６）で示される１級アリルアルコールの製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに式（５）で示されるスクラレオール２５０ｇ、ホウ酸９５．２ｇ、１−ブタノール２６４．３ｇ、トルエン７５ｇ、バナジン（Ｖ）酸アンモニウム７.５ｇを入れた。窒素置換後、攪拌下、炭酸ナトリウム１．５ｇを水１５ｇに溶解した溶液を加えた。加熱を開始し、生成する水を抜きながら徐々に反応温度を上げていき、１４０℃で一定に保ち１６時間反応する。反応終了後、冷却し２０質量％ＮａＯＨ水溶液３１１ｇを加え、生成したホウ酸エステルを、６０℃で１．５時間加水分解し分液した。次に、１−ブタノールとトルエンを減圧下加熱することにより回収した。これに１,２,４−トリメチルベンゼン５００ｍｌを入れ、２５０ｍｌの水で４回洗浄した。これにより式（６）で示される１級アリルアルコールの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液を６９０.６８ｇ得た。ＨＰＬＣで測定したところ、転化率は８４.０５％、収率は７０．３２％であった。式（６）で示される１級アリルアルコールは精製することなく次の反応を行った。
【００１６】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＳＩＬ １００−５ Φ４.６ｍｍ ｘ ２５０ｍｍ、溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、流量：１．５ｍｌ／分、カラムオーブン：５０℃、検出器：ＲＩ。
Ｅ−イソ−スクラレオール（式（６）のＥ体）の物理データ
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４０．９３（ｓ）、１２３．１８（ｄ）、７４．１１（ｓ）、６１．２１（ｄ）、５９．２９（ｔ）、５６．１０（ｄ）、４４．５５（ｔ）、４２．８９（ｔ）４１．９７（ｔ）３９．７４（ｔ）、３９．２３（ｓ）、３３．３８（ｑ）、３３．２３（ｓ）、２３．９３（ｑ）、２３．５８（ｔ）、２１．４９（ｑ）、２０．５６（ｔ）、１８．４３（ｔ）、１６．４３（ｑ）、１５．４６（ｑ）
Ｚ−イソ−スクラレオール（式（６）のＺ体）の物理データ
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４２．４１（ｓ）、１２３．３９（ｄ）、７４．２３（ｓ）、６１．３７（ｄ）、５８．４２（ｔ）、５６．０３（ｄ）、４４．２５（ｔ）、４１．９２（ｔ）、３９．６２（ｔ）、３５．４５（ｔ）、３３．３２（ｑ）、３３．１９（ｓ）、２４．５８（ｔ）、２３．９９（ｑ）、２３．６３（ｓ）、２１．４３（ｑ）、２０．４５（ｔ）１８．４３（ｔ）、１５．４５（ｑ）、１５．２３（ｑ）
式（６）で示される化合物の１３（Ｅ）−８（１７）−エン−異性体の物理データ
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４８．６４（ｓ）、１４０．６６（ｓ）、１２２．９９（ｄ）、１０６．２４（ｔ）、５９．４４（ｔ）、５６．３３（ｄ）、５５．５５（ｄ）、４２．１８（ｔ）、３９．６６（ｓ）、３９．１０（ｔ）、３８．４３（ｔ）、３８．３６（ｔ）、３３．６０（ｑ）、３３．５８（ｓ）、２４．４５（ｔ）、２１．７９（ｔ）、２１．７２（ｑ）、１９．３９（ｔ）、１６．３４（ｑ）、１４．４９（ｑ）
式（６）で示される１級アリルアルコールの物理データ（１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））は図１を参照。
【００１７】
さらに、式（５）で示される化合物をバナジン（Ｖ）酸アンモニウムの存在下で、式（６）で示されるアリルアルコールに異性化する際、二酸化炭素及び炭酸ナトリウムを添加して行った結果を表１に示す。二酸化炭素はボンベより反応系内に供給した。炭酸ナトリウムの使用量はスクラレオールに対して２ｗｔ％である。
【表１】
【００１８】
（２） 式（７）で示されるアルデヒドの製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに、実施例１（１）で合成した式（６）の１級アリルアルコールの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液６９０.６８ｇを入れた。窒素置換後、反応液の温度を３１℃にして、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２ １.７３３ｇとトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン２３.９３ｇを同時に入れ、窒素置換を２回行い、加熱を開始した。１７０〜１８０℃で２時間反応後、４６℃まで冷却し反応終了とした。ＨＰＬＣで分析したところ、本反応の転化率は１００％、収率は６１．９５％であった。アルデヒドの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液７１０ｇは精製することなく次の反応を行った。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＳＩＬ １００−５ Φ４.６ｍｍ ｘ ２５０ｍｍ、
溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、流量：２ｍｌ／分、
カラムオーブン：５０℃、検出器：ＲＩ。
式（７）で示されるアルデヒドの、１３位のジアステレオマー混合物の物理データ
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２０３．３２（ｄ）、２０３．２６（ｓ）、７４．２６（ｓ）、７４．２３（ｓ）、６２．２６（ｄ）、６２．０７（ｄ）、５６．１１（ｄ）、５１．０８（ｔ）、５０．７７（ｔ）、４４．６５（ｔ）、４４．５８（ｔ）、４１．９５（ｔ）、４０．９５（ｔ）、４０．６６（ｔ）、３９．７５（ｔ）、３９．１２（ｓ）、３３．３８（ｑ）、３３．２２（ｓ）、２９．１１（ｄ）、２８．９２（ｄ）、２３．９７（ｑ）、２２．８６（ｔ）、２２．６６（ｔ）、２１．４６（ｑ）２０．５４（ｔ）、２０．１７（ｑ）、１９．９７（ｑ）１８．４２（ｔ）、１５．４５（ｑ）、１５．４３（ｑ）
式（７）で示されるアルデヒドの物理データ（１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））は図２を参照。
なお、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン以外のホスフィン化合物を使用して、同様の操作を行った結果を以下の表２に示す。
【表２】
（３） 式（８）で示されるヒドロキシカルボン酸の製造
温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに、実施例１（２）で合成した式（７）のアルデヒドの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液７１０ｇ、及び１,２,４−トリメチルベンゼン３００ｇ、酢酸０．２ｇ、Ｈ２ＮＳＯ２ＯＨ５４．５７ｇ、水２７．２８ｇを入れ、ドライアイスアセトンバスで−５℃まで冷却した。次に８０％ＮａＣｌＯ２ ６３．５４ｇを水１９０．６ｇに溶解した溶液を、反応温度が−８〜−４℃の間で１００分かけて滴下した。同温で２時間反応後、次に２０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液４２５ｇを−５〜−３℃で３０分かけて滴下しその後４０〜５０℃で３０分攪拌し過酸化物を完全に分解した。分液後、５％食塩水２５０ｇで２回洗浄し、式（８）のヒドロキシカルボン酸の１,２,４−トリメチルベンゼン溶液１０００ｇを得た。これは精製することなく次の反応を行った。
式（８）のヒドロキシカルボン酸の物理データ
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．４３（１Ｈ、ｄｄ、６．２４Ｈｚ、１４．７４Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ、ｄｄ、８．１５、１４．７４）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８７（１Ｈ、ｄｔ、１２．１４、３．１３）、１．７〜１．２１（１２Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．１１（４Ｈ、ｍ）、１．０４（１Ｈ、ｍ）、１．００（３Ｈ、ｄ、６．５９）、０．９８〜０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｓ）、０．８０（６Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ−１）−
式（８）のヒドロキシカルボン酸の１３位における異性体の物理データ
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．３３（１Ｈ、ｄｄ、６．０４Ｈｚ、１４．８２Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ、ｄｄ、７．６８、１４．８２）、１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｄｔ、１２．３５、３．２９）、１．６９〜１．２１（１２Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．１０（４Ｈ、ｍ）、１．０３（１Ｈ、ｍ）、０．９９（３Ｈ、ｄ、６．８６）、０．９７〜０．８９（２Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｓ）、０．７９（６Ｈ、ｓ）
【００２０】
（４） 式（４）で示されるカルボン酸の製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに、実施例１（３）で合成した式（８）のヒドロキシカルボン酸の１,２,４−トリメチルベンゼン溶液１０００ｇ、２０％硫酸水溶液２．６８ｇを入れ、加熱還流下１７０℃〜１７６℃で水を抜きながら３時間脱水反応した。反応終了後、冷却し、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液７４．９ｇを加えカルボン酸をナトリウム塩とした。これに水を１５４ｇ加えると上層の中性画分と下層のカルボン酸のナトリウム塩画分に分離した。上層を除去後、下層をヘプタン２００ｍｌで２回洗浄した。下層にヘプタン２００ｍｌと２０％硫酸水溶液９５．２ｇを入れ、カルボン酸のナトリウム塩をカルボン酸にもどしヘプタンで抽出した。溶媒を減圧下加熱することにより回収後、減圧蒸留を行い、式（４）で示されるカルボン酸の二重結合位置異性体混合物を１００ｇ得た。収率は３５．８％であった。
式（９）と式（１０）と式（１１）で示されるカルボン酸混合物の物理データ（１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））は図３を参照。
【００２１】
〔実施例２〕 ラブデン酸誘導体の合成
（１） 式（２）で示される１級アリルアルコールの製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに式（１）で示されるマヌール２３５．４ｇ、ホウ酸９５．２ｇ、１−ブタノール２６４．３ｇ、トルエン７５ｇ、バナジン（Ｖ）酸アンモニウム７.５ｇを入れた。窒素置換後、攪拌下、炭酸ナトリウム１．５ｇを水１５ｇに溶解した溶液を加えた。加熱を開始し、生成する水を抜きながら徐々に反応温度を上げていき、１４０℃で一定に保ち１６時間反応させた。反応終了後、冷却し２０％ＮａＯＨ水溶液３１１ｇを加え、ホウ酸エステルを６０℃で１．５時間撹拌し、分液した。次に、１−ブタノールとトルエンを減圧下加熱することにより回収した。これに１,２,４−トリメチルベンゼン５００ｍｌを入れ、２５０ｍｌの水で４回洗浄した。これにより式（４）で示される１級アリルアルコールの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液を６７５ｇ得た。ＨＰＬＣで分析したところ、本反応の転化率は８４．０％、収率は７０．０％であった。式（２）で示される１級アリルアルコールは精製することなく次の反応を行った。
【００２２】
（２） 式（３）で示されるアルデヒドの製造
水抜き管と温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに実施例２（１）で合成した１級アリルアルコールの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液６７５ｇを入れた。窒素置換後、反応液温度を３１℃にして、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２ １.７１ｇとトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン２３.５ｇを同時に入れ、窒素置換を２回行い、加熱を開始した。１７０〜１８０℃で２時間反応後、４６℃まで冷却し反応終了とした。ＨＰＬＣで分析したところ、本反応の転化率は１００％、収率は６２．０％であった。式（３）のアルデヒドの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液６９０ｇは精製することなく次の反応を行った。
【００２３】
（３） 式（４）で示されるカルボン酸の製造
温度計を付けた２Ｌの反応フラスコに実施例２（２）で合成したアルデヒドの１,２,４−トリメチルベンゼン溶液６９０ｇと１、２、４−トリメチルベンゼン３００ｇ、酢酸０．２ｇ、Ｈ２ＮＳＯ２ＯＨ５４．５７ｇ、水２７．２８ｇを入れ、ドライアイスアセトンバスで−５℃まで冷却した。次に８０％ＮａＣｌＯ２（６３．５４ｇ）を水１９０．６ｇに溶解した溶液を、反応温度を−８〜−４℃で１００分かけて滴下した。同温で２時間反応後、次に２０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液４２５ｇを−５〜−３℃で３０分かけて滴下しその後４０〜５０℃で３０分攪拌し過酸化物を完全に分解した。分液後、５％食塩水２５０ｇで２回洗浄しカルボン酸１,２,４−トリメチルベンゼン溶液９８０ｇを得た。これに２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液７３．１ｇを加えカルボン酸をナトリウム塩とした。これに水を１５０ｇ加えると上層の中性画分と下層のカルボン酸のナトリウム塩画分に分離した。上層を除去後、下層をヘプタン２００ｍｌで２回洗浄した。下層にヘプタン２００ｍｌと２０％硫酸水溶液９４．３ｇを入れカルボン酸のナトリウム塩をカルボン酸にもどしヘプタンで抽出した。溶媒を減圧下加熱することにより回収後減圧蒸留を行い、式（４）で示されるカルボン酸の混合物を９５．０ｇ（純度９２％）を得た。収率は３５．２％であった。
【００２４】
〔実施例２〕
常法によりクリームを調製した。
【表３】
〔実施例３〕
常法に従い乳液を調製した。
【表４】
〔実施例４〕
常法に従い軟膏を調製した。
【表５】
【発明の効果】
人体に有益な生理活性を有する式（４）で示されるラブデン酸を、安価で経済的に有利な方法により製造できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１（１）で製造される式（６）で表される１級アリルアルコールのＮＭＲデータを示す。
【図２】 実施例１（２）で製造される式（７）で表されるアルデヒドのＮＭＲデータを示す。
【図３】 実施例１（３）で製造される式（９）と式（１０）と式（１１）で表されるカルボン酸混合物のＮＭＲデータを示す。
Claims (5)
- 下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に示される工程を含むことを特徴とする、式（４）で表されるラブデン酸の製造方法。
工程（ａ）：式（１）で表される化合物を、バナジン酸類又はモリブデン酸類を触媒として用い、式（２）で表される化合物へ変換する工程。
工程（ｂ）：式（２）で表される化合物を、ルテニウム−ホスフィン錯体を触媒として、式（３）で表されるアルデヒド化合物へ変換する工程。
工程（ｃ）：式（３）で表される化合物を酸化することにより、一般式（４）で表されるラブデン酸へ変換する工程。
- 下記（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）に示される工程を含むことを特徴とする、式（４）で表されるラブデン酸の製造方法。
工程（ｄ）：式（５）で表される化合物を、バナジン酸類又はモリブデン酸類を触媒として用い、式（６）で表される化合物へ変換する工程。
工程（ｆ）：式（７）で表される化合物を酸化することにより、式（８）で表されるヒドロキシカルボン酸化合物へ変換する工程。
- 工程（ａ）及び工程（ｄ）において、反応系に添加物として塩基性化合物又は二酸化炭素を加えることを特徴とする請求項１又は請求項２のいずれかに記載の製造方法。
- 工程（ｂ）及び工程（ｅ）において、ルテニウム−ホスフィン錯体が下記一般式（９）
[ＲｕＸ２（Ｙ）]ｎ （９）
（式（９）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙは中性配位子を表し、ｎは２以上の整数を表す。）
で表されるルテニウム化合物とホスフィン化合物から調製されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 - 工程（ｂ）及び工程（ｅ）において、ルテニウム−ホスフィン錯体中のホスフィンが、トリ（ｍ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン又はトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンの中から選ばれるものであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
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