JP3878701B2 - 4−ヒドロキシ−1−アルキン類の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は広汎な生理活性を有するプロスタグランジン類の中間体として有用な4−ヒドロキシ−1−アルキン類を製造する方法に関する。
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
【0002】
天然プロスタグランジン類は特異な構造を有し、微量で広い範囲にわたる生理活性を示す化合物として知られており、多くの有機合成化学者の興味を引いたことや、さらに詳細な生物活性の研究を行なうため天然から大量に得ることが困難である天然プロスタグランジン類を純粋に有機化学的に大量合成することが望まれたこと、更に、天然プロスタグランジン類は構造上数多くの類縁体が合成可能であり、これらのプロスタグランジン類縁体は医薬品開発の面から興味がもたれたことなどの理由から、数多くの合成研究が行なわれてきた。
【0003】
4−ヒドロキシ−1−アルキン類は広汎な生理活性を有する合成プロスタグランジン類のオメガ側鎖の原料化合物として有用である。そのなかでも、4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンは有用な合成プロスタグランジンであるミソプロストールのオメガ側鎖を構成する重要な原料化合物であり、その製造方法は4−ヒドロキシ−1−アルキン類中、最も多く研究されている。一般的に、4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンはプロパギルブロミドまたはプロパギルクロリドと金属マグネシウムよりグリニャール試薬を調製し、2−ヘキサノンと反応させることによって製造される(J.Am.Chem.Soc.,93巻,6967頁,1971年)。しかしながら、プロパギルブロミドやプロパギルクロリドは自己分解性を有する化合物であるため、常時一定の品質が期待できないばかりか、工業的スケールで大量に使用する場合、自己分解性を抑制する安全対策が必要となるなど工業的有利な方法でなかった。
【0004】
また、2−メチル−2−ブチルオキシランに金属アセチリドあるいは比較的安定で取り扱い容易なリチウムアセチリド・エチレンジアミン錯体を反応させて4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンを製造する方法がある(US 4,132,738、特開昭62−175434)。しかしながら、2−メチル−2−ブチルオキシランは入手困難であり、一般的には合成を行なって得なければならない。更に、リチウムアセチリド・エチレンジアミン錯体は高価なうえ、大量入手が困難である。それ故、工業的に好ましい製造方法とは言えない。
【0005】
比較的安価な試薬を使用する条件で4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンを製造する方法(特開平2−279644、特開平2−279645)も開発されている。2−ヘキサノンと2,3−ジハロゲノ−1−プロペンとを亜鉛及び水の存在下に反応させて2−ハロゲノ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクテンを製造し、これを適当な塩基で脱ハロゲン化水素反応を行なうことより、4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンを製造する方法である。しかし、この製造法は入手可能な原料から2工程を要するうえ、収率(32〜74%、2工程)も満足できるものではなく、工業的に好ましいとは言えない。
【0006】
従って、本発明が解決しようとする課題は、上記の従来技術における問題点を解決し、プロスタグランジン類の中間体である4−ヒドロキシ−1−アルキン類を簡単に効率よく、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはかかる課題を解決すべく鋭意研究した結果、プロスタグランジン類中間体として有用な4−ヒドロキシ−1−アルキン類の簡単に効率よく、工業的有利に製造する方法を発明するに至った。
【0008】
本発明は下記式(I)
【化6】
(式中、R1及びR2は酸素原子を含んでいてもよい炭素数1〜10の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、置換基を含んでいてもよい炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基を有する炭素数1〜10の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、炭素数3〜8のシクロアルキル基を有する炭素数1〜10の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフェノキシ基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフェノキシ基を有する炭素数1〜10の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、水素を表す。)で示される4−ヒドロキシ−1−アルキン類を下記合成経路(I)に従って製造する方法である。即ち、本発明によれば、出発原料であるプロピンにアルキル金属試薬を加えてプロピンジアニオン(II)を生成させ、これとケトン類(III)を反応させた後、クエンチすることによって4−ヒドロキシ−1−アルキン類を1工程で製造できる。
【0009】
【化7】
【0010】
【発明の実施の形態】
更に詳しくは、プロピンとR3M(R3は低級アルキル基を示し、MはリチウムもしくはMgXを表し、Xはハロゲン原子を表す。)で示されるアルキル金属をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類あるいはペンタン、ヘキサンなどのアルカン類あるいはエーテル類とアルカン類の混合溶媒中、−100〜40℃、好ましくは−80〜30℃で約1分間〜約6時間反応させて、下記式(II)
【0011】
【化8】
(式中、Mの定義は前述に同じである。)で示されるプロピンジアニオンを生成させて、下記式(III)
【0012】
【化9】
(式中、R1及びR2の定義は前述に同じである)で示されるケトン類と−78〜30℃で約1分間〜約6時間反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液などの酸性水溶液でクエンチする、の諸段階を特徴とする4−ヒドロキシ−1−アルキン類を1工程で製造する方法である。
【0013】
式(I)におけるR1及びR2は前述のとおりであるが、これらの置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルキル基などが挙げられる。具体的な4−ヒドロキシ−1−アルキン類としては、4−ヒドロキシ−4−メチル−オクチン、4−ヒドロキシ−4,6−ジメチルヘプト−5−エン−1−イン、4−ヒドロキシ−4,8−ジメチルノン−7−エン−1−イン、4−ビニル−4−ヒドロキシ−1−オクチン、6−エチルオキシ−4−ヒドロキシ−4,5,5−トリメチル−1−ヘキシン、4−ヒドロキシ−4,7−ジメチルデカ−5,7−ジエン−1−イン、4−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニル−1−ペンチン、4−ヒドロキシ−5−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−1−ペンチン、4−ヒドロキシ−4−メチル−4−フェノキシ−1−ブチン、4−(3−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ブチン、4−ヒドロキシ−5−フェニルオキシ−1−ペンチン、4−ヒドロキシ−5−(3−トリフルオロメチルフェニルオキシ)−1−ペンチン、4−ヒドロキシ−4−メチル−6−(1−シクロペンテン)ヘキサ−5−エン−1−イン、5−シクロペンタン−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ペンチン、5−(2−クロロシクロペンテン)−4−ヒドロキシ−メチル−1−ペンチンなどが挙げられる。
【0014】
本発明で使用されるアルキル金属はメチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロマイド及びエチルマグネシウムアイオダイドが用いられ、好ましくはn−ブチルリチウムが用いられる。
【0015】
本発明で使用されるプロピンはケトン類に対して0.8〜10当量、好ましくは1〜1.5当量用いる。
【0016】
本発明で使用されるアルキル金属は原料のプロピンに対し、1.7〜2.5当量、好ましくは1.9〜2.3当量用いる。
【0017】
反応終了後、反応混合物からの4−ヒドロキシ−1−アルキン類の取り出しは抽出、分液、ろ過操作の後、有機層を濃縮または蒸留することによって行なわれるが、場合によりクロマトグラフィーが行なわれる。
【0018】
本発明による特に適当な例として、4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンの製造方法の概要を合成経路(II)に示す。
【0019】
【化10】
【0020】
テトラヒドロフラン中、プロピンに n−ブチルリチウムを2当量加えて、プロピンジアニオン(II’)を生成させ、ここに、2−ヘキサノン(III’)を加える。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンを得る。なお、本反応における反応温度、反応時間などの反応条件については、前記合成経路(I)に関して示したものと同様である。
【0021】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるものでないことはいうまでもない。
【0022】
【実施例】
〔実施例1〕
4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンの製造
窒素雰囲気下、−60℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(1リットル)にプロピンの42.9g(1.07mol)を加えて撹拌し、同温にてn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.68mol/リットル)を1.27リットル(2.14mol)滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を−60℃まで冷却し、ここに、2−ヘキサノンの102g(1.02mol)の乾燥テトラヒドロフラン(300ml)溶液を滴下した後、1時間撹拌した。ここへ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を滴下してクエンチし、更に水(2.5リットル)を加え、ヘキサン(500ml)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、4−ヒドロキシ−4−メチル−1−オクチンの114g(収率80%)を無色油状物として得た;沸点95℃/25mmHg。
【0023】
IR(薄膜):νMAX=3400cm−1,3300,2110,620。
1H NMR(90MHz,CDCl3):δ=0.90(br.t,J=6.8,3H),1.09−1.72(m,6H),1.27(s,3H),1.89(br.s,1H,OH),2.09(t,J=3.2Hz,1H),2.34(d,J=2.5Hz,2H)。
【0024】
〔実施例2〕
4−ヒドロキシ−4,6−ジメチルヘプト−5−エン−1−インの製造
窒素雰囲気下、−70℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(100ml)にプロピンの4.56g(114mmol)を加えて撹拌し、同温にて n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.70mol/リットル)を134ml(228mmol)滴下し、1時間20分撹拌した。反応混合物を−70℃まで冷却し、ここに、メシチルオキシドの10.3g(105mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(40ml)溶液を滴下した後、1時間30分撹拌した。−70℃まで冷却し、酢酸/メタノール(1:1)の28mlを滴下してクエンチし、室温にしたこの混合物を水(300ml)に投入し、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。有機相を合わせ、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、4−ヒドロキシ−4,6−ジメチルヘプト−5−エン−1−インの11.1g(収率77%)を無色油状物として得た;沸点76℃/20mmHg。
【0025】
IR(薄膜):νMAX=3425cm−1,3300,2110,815,630。
1H NMR(90MHz,CDCl3):δ=1.42(s,3H),1.72(d,J=1.8 Hz,3H),1.86(d,J=1.8 Hz,3H),2.05(t,J=2.9Hz,1H),2.14(br.s,1H),2.37−2.52(m,2H),5.26−5.40(m,1H)。
【0026】
〔実施例3〕
4−ヒドロキシ−4,8−ジメチルノン−7−エン−1−インの製造
窒素雰囲気下、−70℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(100ml)にプロピンの4.02g(100mmol)を加えて撹拌し、同温にて n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.70mol/リットル)を117ml(200mmol)滴下し、2時間撹拌した。反応混合物を−70℃まで冷却し、ここに、2−メチル−2−ヘプテン−6−オンの11.4g(90mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(40ml)溶液を滴下した後、1時間30分撹拌した。−70℃まで冷却し、酢酸/メタノール(1:1)の25mlを滴下してクエンチし、室温にしたこの混合物を水(300ml)に投入し、酢酸エチル(200ml、100ml)で2回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、4−ヒドロキシ−4,8−ジメチルノン−7−エン−1−インの9.1g(収率61%)を無色油状物として得た;沸点110℃/22mmHg。
【0027】
IR(薄膜):νMAX=3410cm−1,3300,2120,835,630。
1H NMR(90MHz,CDCl3):δ=1.28(s,3H),1.40−1.84(m,8H),1.84−2.24(m,4H),2.37(d,J=3.6Hz,2H),4.98−5.28(m,1H)。
【0028】
【発明の効果】
本発明によれば、合成プロスタグランジン類の製造において重要な中間体である4−ヒドロキシ−1−アルキン類を1工程で、工業的有利に且つ安全に製造できる。
Claims (3)
- 下記式(I)
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