JP3585522B2 - 13−(z)−レチノイン酸の製造方法 - Google Patents

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Description

【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は、5−ヒドロキシ−4−メチル−2(5H)−フラノン(II:ブテノリド)と[3−メチル−5−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキサン−1−イル)−2,4−ペンタジエニル]−トリアリールホスホニウム塩(C15−トリアリールホスホニウム塩)を反応させ、引続き、得られた13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸(13−シス−及び11,13−ジ−シス−レチノイン酸又は−ビタミンA酸とも称される)との混合物を部分的に異性化することにより13−(Z)−レチノイン酸を製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
13−(Z)−レチノイン酸は、ザソウ(acne)を治療するための薬理学的に重要な物質である。該合成は、二重結合異性体を生成することに起因して比較的困難である。
【0003】
例えば、 J.Chem. Soc.(C)(1968),1984−97 に記載の、ジエチルエーテル中でのブテノリドIIとC15−トリアリールホスホニウム塩からの合成は、13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物が理論値の66〜75%の収率で得られ、その際、13−(Z)−異性体の含量は約36%にすぎない。13−(Z)−二重結合の存在下での11−(Z)−二重結合の選択的な異性化は不可能であることが明白である。
【0004】
更に、ヨーロッパ特許出願公告第0111325号明細書には、C15−トリアリールホスホニウム塩のブテノリドIIとのカップリング、引続き遷移金属触媒の存在下での異性化により13−(Z)−レチノイン酸を製造する方法が記載されている。該方法は本質的には良好であるが、しかしウィッチヒ(Wittig)反応を有利には−30〜−45℃の温度で実施しなければならず、このことが非常に高いエネルギーコストを必要とするという欠点を有する。更に、費用のかかる抽出手段が必要である。
【0005】
11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の連続的な選択的異性化が非常に良好な収率で行われるが、しかしながら上記の異性化触媒を使用することで、遷移金属の痕跡により有価物質が汚染され、このことが有価物質の安定性に関して問題を生じうる。触媒を脱錯体化するためのトリフェニルホスフィンの添加からの有機リンでの有価物質の汚染は、付加的な洗浄工程を必要とする。更に、有価物質の異性化触媒のための溶剤としてのアセトニトリルを用いた処理は、問題がないわけではない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の解決する課題は、C15−トリアリールホスホニウム塩とブテノリドIIを有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させ、引続き部分的に異性化することにより13−(Z)−レチノイン酸の製造方法を改良し、その結果として、ウィッチヒ反応を、エネルギー面で更に有利な温度で、かつ従来技術の欠点を有しず、非常に良好な収率で純粋な13−(Z)−レチノイン酸の取得下で行うことができることであった。
【0007】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、C15−トリアリールホスホニウムハロゲン化物又は硫酸水素塩をブテノリドIIと、+10℃〜−9℃の温度で反応させることにより解決され、その際、該反応を溶剤としてジメチルホルムアミド(DMF)中でかつアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウムを用いて行ない、次いでブテノリドをDMF中C15−トリアリールホスホニウム塩とLiOHとの混合物中に導入した場合に理論値の97.5%までの収率が得られる。
【0008】
この結果は、該温度で、該反応に使用される公知のその他の溶剤、例えば低級アルコール、ヘプタン/水混合物又はDMF中で、別の基本的な化合物、例えばカリウムメチレート、カルボン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はカリウム−t−ブチレートを用いて得られる収率が、理論値の約21.3〜44.5%にすぎなかったという理由から非常に驚異的であった。例えば、DMF中NaOHの存在下で、それ以外同じ条件下での反応からのレチノイン酸異性体の混合物の収率は理論値の35%にすぎなかった。
【0009】
更に、該異性体の混合物を有機溶剤中、有利には低級アルカノール中で、適した光増感剤の存在下で約200〜600nmの波長域の光で照射すると、上記のウィッチヒ反応で得られる、13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物を非常に有利に異性化して選択的に13−(Z)−レチノイン酸にすることができることを見出した。
【0010】
従って、本発明の対称は一般式I:
【0011】
【化4】
Figure 0003585522
【0012】
の13−(Z)−レチノイン酸を、
a)一般式II:
【0013】
【化5】
Figure 0003585522
【0014】
の5−ヒドロキシ−4−メチル−2(5H)−フラノンと、
一般式III:
【0015】
【化6】
Figure 0003585522
【0016】
[式中、R、R及びRはそれぞれアリール基、有利にはフェニル基を表し、Xはハロゲン原子又はHSO を表す]のC15−トリアリールホスホニウム塩を有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させ、
b)引続き、得られた13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化することにより製造する方法において、反応工程a)で、一般式IIの5−ヒドロキシ−4−メチル−2(5H)−フラノンを、一般式IIIのC15−トリアリールホスホニウム塩とアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウムとの混合物と、溶剤としてジメチルホルムアミド中で、+10〜−9℃、有利には+5〜−5℃、特に−2〜+2℃の温度で反応させることを特徴とする、13−(Z)−レチノイン酸の製造方法に関する。
【0017】
本発明による方法は、13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物を工程b)で、有機溶剤中、有利にはC〜C−アルカノール、特に有利にはイソプロパノール中で、光増感剤、有利にはエリトロシンBの存在下で200〜600nmの波長域の光で照射することにより異性化した場合に特に有利である。
【0018】
従って、本発明の対称は、一般式I:
【0019】
【化7】
Figure 0003585522
【0020】
の13−(Z)−レチノイン酸を、
a)一般式II:
【0021】
【化8】
Figure 0003585522
【0022】
の5−ヒドロキシ−4−メチル−2(5H)−フラノンと、
一般式III:
【0023】
【化9】
Figure 0003585522
【0024】
[式中、R、R及びRはそれぞれアリール基、有利にはフェニル基を表し、Xはハロゲン原子又はHSO を表す]のC15−トリアリールホスホニウム塩を有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させ、
b)引続き、得られた13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化することにより製造する方法において、反応工程b)での13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物の異性化を有機溶剤中、有利にはC〜C−アルカノール中で、光増感剤、有利にはエリトロシンBの存在下で200〜600nmの波長域の光で照射することを特徴とする、13−(Z)−レチノイン酸の製造方法に関する。
【0025】
出発化合物として使用される5−ヒドロキシ−4−メチル−2(5H)−フラノンは、市販されており、かつアセタール分解及び分子内環化によりβ−ホルミルクロトン酸エステルアセタールから製造することができる。
【0026】
一般式IIIのC15−トリアリールホスホニウム塩、特にC15−トリフェニルホスホニウム塩は、既に工業的なビタミンAの合成の1つの主要な中間体として工業的に入手可能である。
【0027】
工程a)でのウィッチヒ反応は、水酸化リチウムをジメチルフォルムアミド(DMF)中に懸濁させ、該懸濁液を0℃に冷却することにより行なうのが有利である。冷却した懸濁液に、緩慢にまずDMF中のC15−トリアリールホスホニウム塩溶液を、次いでDMF中の5−ヒドロキシ−3−メチル−2(5H)−フラノン溶液を加える。該混合物を+10〜−9℃、有利には+5〜−5℃、特に+2〜−2℃で、2〜10時間、有利には3〜5時間撹拌し、次いで氷水を加える。次いで水/DMF相を、例えばヘキサンで抽出し、引続き酸化させ、ヘキサン/酢酸エチルエステル混合物で抽出する。該有機相を水で洗浄し、溶剤を約40℃で除去する。
【0028】
この場合に使用される水酸化リチウムの量は、C15−トリアリールホスホニウム塩1モル当り2〜6モル、有利には3〜5モルである。
【0029】
使用されるDMFの量は、一般的にはC15−トリアリールホスホニウム塩1モルに対して2〜8リットル、有利には3〜6リットルである。
【0030】
有利に使用される抽出剤は、ヘキサン又はヘキサンと酢酸エチルエステルの混合物である。しかしながら、その他の全ての水と不混和性の有機溶剤、例えばエーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化及び芳香族炭化水素を、レチノイン酸異性体の混合物を抽出するために使用することができる。
【0031】
該抽出ではDMFが水相に残留し、水相中での溶液中にウィッチヒ反応で形成されるトリフェニルホスフィン酸化物が保持される。このことは、トリフェニルホスフィン酸化物の一部が有価物質を含有する有機相に流入し、そこから相当な費用をかけて除去することができるにすぎない、ヨーロッパ特許出願公開第111325号明細書に比して更に有利な結果を生じる。
【0032】
上記のウィッチヒ反応により、13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物が、理論値の95〜98%の収率で得られる。
【0033】
該混合物は、常法、例えば分別結晶により分別することができ、該方法で除去される11,13−ジ−(Z)異性体は、13−(Z)異性体に変換することができる。しかしながら、生じる異性体の混合物を、直接異性化するのが有利である。
【0034】
該異性化に適した溶剤は、一般的に光異性化に使用されるもの、例えば脂肪族及び脂環式炭化水素、並びにハロゲン化脂肪族及び芳香族炭化水素である。C〜C−アルカノールが特に有利であり、イソプロパノールが更に有利にである。
【0035】
適当な光増感剤は、有色及び/又は蛍光色であってよい容易に入手可能な化合物である。例えば、2,4,6−トリフェニルピリリウムペルコレート、2,4,6−トリフェニルピリリウムピクレート、2,4,6−トリフェニルピリリウムクロロフェレート、2,4,6−トリ(p−ジメチルアミノフェニル)ピリリウムペルクロレート、2,6−ジフェニル−4−(P−ジメチルアミノフェニル)−ピリリウムクロリド、ペリレン、キニザリン、β−キノフタレン、フルオレセイン、エオシン、ローズベンガル、エリトロシン、オイクリシンオレンジ、ローダミンB及びその他のローダミン、ジエチルサフラニン、アストラクロキシン、プソイドイソシアニン及びその他のシアニン、キノリンレッド又はバサクリルブリリアントレッド、マラカイトグリーン、メチレンブルー、クリスタルバイオレット、1,8−ジヒドロキシ−4,5−ジアミノブロモアントラキノン、β−カロテン、テトラフェニルポルフィン及びそのMg,Zn,Sn,Ni,Cu又はCoとの金属錯体、テトラ(p−メトキシフェニル)ポルフィン及びその金属錯体、クロロフィル、ヘマトポルフィリン及び上記増感剤の2種以上の混合物である。
【0036】
エリトロシンBが特に有利である。
【0037】
適当な200〜600nmの波長域の光源は、種々の圧力範囲内のHg蒸気ランプ(高、中及び低圧ランプ)である。
【0038】
異性化は−10〜60℃、有利には0〜30℃で実施することができる。室温、すなわち約20℃が特に有利である。
【0039】
異性化は一般的に10〜60分、有利には15〜35分を要する。
【0040】
該方法で得られた13−(Z)−レチノイン酸を異性化溶液から晶出させ、そこから45%〜99%の純度で単離することができる。残留する母液を異性化装置に戻すことができる。
【0041】
【実施例】
次に本発明を以下の実施例につき詳細に説明する。
【0042】
例1
a)LiOH32.2gをジメチルホルムアミド(DMF)350ml中に懸濁させた。該混合物を0℃に冷却し、30分間にわたりDMF333g中の3−メチル−5−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキサン−1−イル)−2,4−ペンタジエニル)トリフェニルホスホニウム燐酸水素塩143gの溶液を滴加した。引続き、30分間にわたりDMF263g中の5−ヒドロキシ−4−メチル−2(5H)−フラノン(ブテノリド)52.3gを滴加し、該混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで氷水1050mlを加えた。予め、濃硫酸42mlでpH値を3に調整して、水/DMF相をn−ヘキサン560mlで3回抽出した。次いで、該混合物をヘキサン/酢酸エチルエステル(4:1)800mlで2回抽出した。該有機相を水350mlで2回洗浄し、次いで溶剤を40℃、減圧下で完全に除去した。残留物を75℃、減圧下で5時間乾燥して、レチノイン酸76.7gが13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物の形で得られた。これは理論値の97.5%の収率に相当する。
【0043】
b)a)で得られたレチノイン酸異性体の混合物62.5gをイソプロパノール750ml中に溶解させ、メタノール中1%のエリトロシンB溶液1ミリリットルを加えた。生じた混合物を紫外線(200〜600nmの波長)を用いて循環装置内で室温で照射した。異性化を30分後に終了させた。得られた結晶を濾別し、冷却したn−ヘプタン120mlで洗浄した。有価物質を窒素流のもとで乾燥し、99%の純度にした。生じる母液を有価物質から光異性化に戻すことができる。13−(Z)−レチノイン酸(結晶質)の収率はC15−トリフェニルホスホニウム塩に対して50%であった。
【0044】
例2
例1aに記載の方法で製造した13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物57.3gを、メタノール750ml中に溶解させ、メタノール中1%のエリトロシンB溶液1.2ミリリットルを加えた。生じた反応混合物を光反応器内で室温で循環させ、その間200〜600nmの波長の光で照射した。該異性化を30分後に終了させた。所望の13−(Z)レチノイン酸を反応溶液から晶出させ、濾別した。結晶質の有価物質が27.5g得られた。これは48%の収率に相当する。
【0045】
例3(比較例)
3−メチル−5−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキサン−1−イル)−2,4−ペンタジエニル)トリフェニルホスホニウム燐酸水素塩20.4gを、DMF50ml中に溶解させ、30分間にわたり0℃で、DMF50ml中のKOH12.5gの懸濁液に滴加した。引続き0℃でDMF50ml中のブテノリド7.4gを滴加し、次いで該混合物を0℃で30分間撹拌し、引続き、水300mlを加え、更に濃硫酸を加えてpH値を2に調整した。次いで該混合物を例1と同様にヘキサン/酢酸エチルエステル混合物(4:1)で抽出した。13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物の形のレチノイン酸0.87gが得られた。

Claims (1)

  1. 一般式I:
    Figure 0003585522
    の13−(Z)−レチノイン酸を、
    a)式II:
    Figure 0003585522
    の5−ヒドロキシ−4−メチル−2(5H)−フラノンと、一般式III:
    Figure 0003585522
    [式中、R,R及びRはそれぞれアリール基を表し、Xはハロゲン原子又はHSO を表す]のC15−トリアリールホスホニウム塩を、有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させ、
    b)引続き、得られた13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化することにより製造する方法において、式IIの5−ヒドロキシ−4−メチル−2(5H)−フラノンを、工程a)において式IIIのC15−トリアリールホスホニウム塩とアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウムとの混合物と、溶剤としてジメチルホルムアミド中で10〜−9℃の温度で反応させ、場合により工程b)での13−(Z)−及び11,13−ジ−(Z)−レチノイン酸の混合物の異性化を、該混合物を有機溶剤中、光増感剤の存在下で200〜600nmの波長域を有する光で照射することにより行なうことを特徴とする、13−(Z)−レチノイン酸の製造方法。
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