JP3585522B2

JP3585522B2 - １３−（ｚ）−レチノイン酸の製造方法

Info

Publication number: JP3585522B2
Application number: JP08337694A
Authority: JP
Inventors: ヨーンミヒャエル; パウストヨアヒム
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1993-04-22
Filing date: 1994-04-21
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2019-11-04
Also published as: JPH06306047A; DE59401454D1; US5424465A; EP0644186A1; CA2119513C; DE4313089A1; EP0644186B1; CA2119513A1

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（ＩＩ：ブテノリド）と［３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル］−トリアリールホスホニウム塩（Ｃ_１５−トリアリールホスホニウム塩）を反応させ、引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸（１３−シス−及び１１，１３−ジ−シス−レチノイン酸又は−ビタミンＡ酸とも称される）との混合物を部分的に異性化することにより１３−（Ｚ）−レチノイン酸を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１３−（Ｚ）−レチノイン酸は、ザソウ（ａｃｎｅ）を治療するための薬理学的に重要な物質である。該合成は、二重結合異性体を生成することに起因して比較的困難である。
【０００３】
例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）（１９６８），１９８４−９７に記載の、ジエチルエーテル中でのブテノリドＩＩとＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩からの合成は、１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物が理論値の６６〜７５％の収率で得られ、その際、１３−（Ｚ）−異性体の含量は約３６％にすぎない。１３−（Ｚ）−二重結合の存在下での１１−（Ｚ）−二重結合の選択的な異性化は不可能であることが明白である。
【０００４】
更に、ヨーロッパ特許出願公告第０１１１３２５号明細書には、Ｃ_１５−トリアリールホスホニウム塩のブテノリドＩＩとのカップリング、引続き遷移金属触媒の存在下での異性化により１３−（Ｚ）−レチノイン酸を製造する方法が記載されている。該方法は本質的には良好であるが、しかしウィッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を有利には−３０〜−４５℃の温度で実施しなければならず、このことが非常に高いエネルギーコストを必要とするという欠点を有する。更に、費用のかかる抽出手段が必要である。
【０００５】
１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の連続的な選択的異性化が非常に良好な収率で行われるが、しかしながら上記の異性化触媒を使用することで、遷移金属の痕跡により有価物質が汚染され、このことが有価物質の安定性に関して問題を生じうる。触媒を脱錯体化するためのトリフェニルホスフィンの添加からの有機リンでの有価物質の汚染は、付加的な洗浄工程を必要とする。更に、有価物質の異性化触媒のための溶剤としてのアセトニトリルを用いた処理は、問題がないわけではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の解決する課題は、Ｃ_１５−トリアリールホスホニウム塩とブテノリドＩＩを有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させ、引続き部分的に異性化することにより１３−（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法を改良し、その結果として、ウィッチヒ反応を、エネルギー面で更に有利な温度で、かつ従来技術の欠点を有しず、非常に良好な収率で純粋な１３−（Ｚ）−レチノイン酸の取得下で行うことができることであった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、Ｃ_１５−トリアリールホスホニウムハロゲン化物又は硫酸水素塩をブテノリドＩＩと、＋１０℃〜−９℃の温度で反応させることにより解決され、その際、該反応を溶剤としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でかつアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウムを用いて行ない、次いでブテノリドをＤＭＦ中Ｃ_１５−トリアリールホスホニウム塩とＬｉＯＨとの混合物中に導入した場合に理論値の９７．５％までの収率が得られる。
【０００８】
この結果は、該温度で、該反応に使用される公知のその他の溶剤、例えば低級アルコール、ヘプタン／水混合物又はＤＭＦ中で、別の基本的な化合物、例えばカリウムメチレート、カルボン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はカリウム−ｔ−ブチレートを用いて得られる収率が、理論値の約２１．３〜４４．５％にすぎなかったという理由から非常に驚異的であった。例えば、ＤＭＦ中ＮａＯＨの存在下で、それ以外同じ条件下での反応からのレチノイン酸異性体の混合物の収率は理論値の３５％にすぎなかった。
【０００９】
更に、該異性体の混合物を有機溶剤中、有利には低級アルカノール中で、適した光増感剤の存在下で約２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射すると、上記のウィッチヒ反応で得られる、１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を非常に有利に異性化して選択的に１３−（Ｚ）−レチノイン酸にすることができることを見出した。
【００１０】
従って、本発明の対称は一般式Ｉ：
【００１１】
【化４】

【００１２】
の１３−（Ｚ）−レチノイン酸を、
ａ）一般式ＩＩ：
【００１３】
【化５】

【００１４】
の５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンと、
一般式ＩＩＩ：
【００１５】
【化６】

【００１６】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれアリール基、有利にはフェニル基を表し、Ｘ⁻はハロゲン原子又はＨＳＯ_４ ⁻を表す］のＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩を有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させ、
ｂ）引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化することにより製造する方法において、反応工程ａ）で、一般式ＩＩの５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンを、一般式ＩＩＩのＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩とアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウムとの混合物と、溶剤としてジメチルホルムアミド中で、＋１０〜−９℃、有利には＋５〜−５℃、特に−２〜＋２℃の温度で反応させることを特徴とする、１３−（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法に関する。
【００１７】
本発明による方法は、１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を工程ｂ）で、有機溶剤中、有利にはＣ_１〜Ｃ_４−アルカノール、特に有利にはイソプロパノール中で、光増感剤、有利にはエリトロシンＢの存在下で２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射することにより異性化した場合に特に有利である。
【００１８】
従って、本発明の対称は、一般式Ｉ：
【００１９】
【化７】

【００２０】
の１３−（Ｚ）−レチノイン酸を、
ａ）一般式ＩＩ：
【００２１】
【化８】

【００２２】
の５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンと、
一般式ＩＩＩ：
【００２３】
【化９】

【００２４】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれアリール基、有利にはフェニル基を表し、Ｘ⁻はハロゲン原子又はＨＳＯ_４ ⁻を表す］のＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩を有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させ、
ｂ）引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化することにより製造する方法において、反応工程ｂ）での１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物の異性化を有機溶剤中、有利にはＣ_１〜Ｃ_４−アルカノール中で、光増感剤、有利にはエリトロシンＢの存在下で２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射することを特徴とする、１３−（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法に関する。
【００２５】
出発化合物として使用される５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンは、市販されており、かつアセタール分解及び分子内環化によりβ−ホルミルクロトン酸エステルアセタールから製造することができる。
【００２６】
一般式ＩＩＩのＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩、特にＣ_１５−トリフェニルホスホニウム塩は、既に工業的なビタミンＡの合成の１つの主要な中間体として工業的に入手可能である。
【００２７】
工程ａ）でのウィッチヒ反応は、水酸化リチウムをジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）中に懸濁させ、該懸濁液を０℃に冷却することにより行なうのが有利である。冷却した懸濁液に、緩慢にまずＤＭＦ中のＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩溶液を、次いでＤＭＦ中の５−ヒドロキシ−３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン溶液を加える。該混合物を＋１０〜−９℃、有利には＋５〜−５℃、特に＋２〜−２℃で、２〜１０時間、有利には３〜５時間撹拌し、次いで氷水を加える。次いで水／ＤＭＦ相を、例えばヘキサンで抽出し、引続き酸化させ、ヘキサン／酢酸エチルエステル混合物で抽出する。該有機相を水で洗浄し、溶剤を約４０℃で除去する。
【００２８】
この場合に使用される水酸化リチウムの量は、Ｃ_１５−トリアリールホスホニウム塩１モル当り２〜６モル、有利には３〜５モルである。
【００２９】
使用されるＤＭＦの量は、一般的にはＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩１モルに対して２〜８リットル、有利には３〜６リットルである。
【００３０】
有利に使用される抽出剤は、ヘキサン又はヘキサンと酢酸エチルエステルの混合物である。しかしながら、その他の全ての水と不混和性の有機溶剤、例えばエーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化及び芳香族炭化水素を、レチノイン酸異性体の混合物を抽出するために使用することができる。
【００３１】
該抽出ではＤＭＦが水相に残留し、水相中での溶液中にウィッチヒ反応で形成されるトリフェニルホスフィン酸化物が保持される。このことは、トリフェニルホスフィン酸化物の一部が有価物質を含有する有機相に流入し、そこから相当な費用をかけて除去することができるにすぎない、ヨーロッパ特許出願公開第１１１３２５号明細書に比して更に有利な結果を生じる。
【００３２】
上記のウィッチヒ反応により、１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物が、理論値の９５〜９８％の収率で得られる。
【００３３】
該混合物は、常法、例えば分別結晶により分別することができ、該方法で除去される１１，１３−ジ−（Ｚ）異性体は、１３−（Ｚ）異性体に変換することができる。しかしながら、生じる異性体の混合物を、直接異性化するのが有利である。
【００３４】
該異性化に適した溶剤は、一般的に光異性化に使用されるもの、例えば脂肪族及び脂環式炭化水素、並びにハロゲン化脂肪族及び芳香族炭化水素である。Ｃ_１〜Ｃ_４−アルカノールが特に有利であり、イソプロパノールが更に有利にである。
【００３５】
適当な光増感剤は、有色及び／又は蛍光色であってよい容易に入手可能な化合物である。例えば、２，４，６−トリフェニルピリリウムペルコレート、２，４，６−トリフェニルピリリウムピクレート、２，４，６−トリフェニルピリリウムクロロフェレート、２，４，６−トリ（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ピリリウムペルクロレート、２，６−ジフェニル−４−（Ｐ−ジメチルアミノフェニル）−ピリリウムクロリド、ペリレン、キニザリン、β−キノフタレン、フルオレセイン、エオシン、ローズベンガル、エリトロシン、オイクリシンオレンジ、ローダミンＢ及びその他のローダミン、ジエチルサフラニン、アストラクロキシン、プソイドイソシアニン及びその他のシアニン、キノリンレッド又はバサクリルブリリアントレッド、マラカイトグリーン、メチレンブルー、クリスタルバイオレット、１，８−ジヒドロキシ−４，５−ジアミノブロモアントラキノン、β−カロテン、テトラフェニルポルフィン及びそのＭｇ，Ｚｎ，Ｓｎ，Ｎｉ，Ｃｕ又はＣｏとの金属錯体、テトラ（ｐ−メトキシフェニル）ポルフィン及びその金属錯体、クロロフィル、ヘマトポルフィリン及び上記増感剤の２種以上の混合物である。
【００３６】
エリトロシンＢが特に有利である。
【００３７】
適当な２００〜６００ｎｍの波長域の光源は、種々の圧力範囲内のＨｇ蒸気ランプ（高、中及び低圧ランプ）である。
【００３８】
異性化は−１０〜６０℃、有利には０〜３０℃で実施することができる。室温、すなわち約２０℃が特に有利である。
【００３９】
異性化は一般的に１０〜６０分、有利には１５〜３５分を要する。
【００４０】
該方法で得られた１３−（Ｚ）−レチノイン酸を異性化溶液から晶出させ、そこから４５％〜９９％の純度で単離することができる。残留する母液を異性化装置に戻すことができる。
【００４１】
【実施例】
次に本発明を以下の実施例につき詳細に説明する。
【００４２】
例１
ａ）ＬｉＯＨ３２．２ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３５０ｍｌ中に懸濁させた。該混合物を０℃に冷却し、３０分間にわたりＤＭＦ３３３ｇ中の３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル）トリフェニルホスホニウム燐酸水素塩１４３ｇの溶液を滴加した。引続き、３０分間にわたりＤＭＦ２６３ｇ中の５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（ブテノリド）５２．３ｇを滴加し、該混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで氷水１０５０ｍｌを加えた。予め、濃硫酸４２ｍｌでｐＨ値を３に調整して、水／ＤＭＦ相をｎ−ヘキサン５６０ｍｌで３回抽出した。次いで、該混合物をヘキサン／酢酸エチルエステル（４：１）８００ｍｌで２回抽出した。該有機相を水３５０ｍｌで２回洗浄し、次いで溶剤を４０℃、減圧下で完全に除去した。残留物を７５℃、減圧下で５時間乾燥して、レチノイン酸７６．７ｇが１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物の形で得られた。これは理論値の９７．５％の収率に相当する。
【００４３】
ｂ）ａ）で得られたレチノイン酸異性体の混合物６２．５ｇをイソプロパノール７５０ｍｌ中に溶解させ、メタノール中１％のエリトロシンＢ溶液１ミリリットルを加えた。生じた混合物を紫外線（２００〜６００ｎｍの波長）を用いて循環装置内で室温で照射した。異性化を３０分後に終了させた。得られた結晶を濾別し、冷却したｎ−ヘプタン１２０ｍｌで洗浄した。有価物質を窒素流のもとで乾燥し、９９％の純度にした。生じる母液を有価物質から光異性化に戻すことができる。１３−（Ｚ）−レチノイン酸（結晶質）の収率はＣ_１５−トリフェニルホスホニウム塩に対して５０％であった。
【００４４】
例２
例１ａに記載の方法で製造した１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物５７．３ｇを、メタノール７５０ｍｌ中に溶解させ、メタノール中１％のエリトロシンＢ溶液１．２ミリリットルを加えた。生じた反応混合物を光反応器内で室温で循環させ、その間２００〜６００ｎｍの波長の光で照射した。該異性化を３０分後に終了させた。所望の１３−（Ｚ）レチノイン酸を反応溶液から晶出させ、濾別した。結晶質の有価物質が２７．５ｇ得られた。これは４８％の収率に相当する。
【００４５】
例３（比較例）
３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル）トリフェニルホスホニウム燐酸水素塩２０．４ｇを、ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解させ、３０分間にわたり０℃で、ＤＭＦ５０ｍｌ中のＫＯＨ１２．５ｇの懸濁液に滴加した。引続き０℃でＤＭＦ５０ｍｌ中のブテノリド７．４ｇを滴加し、次いで該混合物を０℃で３０分間撹拌し、引続き、水３００ｍｌを加え、更に濃硫酸を加えてｐＨ値を２に調整した。次いで該混合物を例１と同様にヘキサン／酢酸エチルエステル混合物（４：１）で抽出した。１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物の形のレチノイン酸０．８７ｇが得られた。

Claims

一般式Ｉ：

の１３−（Ｚ）−レチノイン酸を、
ａ）式ＩＩ：

の５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンと、一般式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれアリール基を表し、Ｘ⁻はハロゲン原子又はＨＳＯ_４ ⁻を表す］のＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩を、有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させ、
ｂ）引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化することにより製造する方法において、式ＩＩの５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンを、工程ａ）において式ＩＩＩのＣ_１５−トリアリールホスホニウム塩とアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウムとの混合物と、溶剤としてジメチルホルムアミド中で１０〜−９℃の温度で反応させ、場合により工程ｂ）での１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物の異性化を、該混合物を有機溶剤中、光増感剤の存在下で２００〜６００ｎｍの波長域を有する光で照射することにより行なうことを特徴とする、１３−（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法。