KR101875394B1 - 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 도파민을 레티노산과 결합시켜 레티노산의 기능성을 향상시키면서도 안정성을 확보할 수 있는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 레티노산 말단에 도파민을 합성하여 레티노이드 화합물을 제조함으로써 장기간 사용시에도 변성을 최소화할 수 있어 안정성이 뛰어난 레티노이드 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면 레티노산 말단에 도파민을 합성하여 레티노이드 화합물을 제조함으로써 피부에 도포했을 경우 낮은 자극성을 가지는 레티노이드 화합물을 얻을 수 있다.

Description

도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법{Retinoid Compounds containing dopamine and preparing method thereof}
본 발명은 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 도파민을 레티노산과 결합시켜 레티노산의 기능성을 향상시키면서도 안정성을 확보할 수 있는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
피부보호 화장료에 널리 사용되는 레티노이드로는 레티놀(Retinol: Vitamin A alcohol), 레티날(Retinal: Vitamin A aldehyde), 레티닐 에스테르의 일종인 레티닐 아세테이트(Retinyl acetate), 레티닐 프로피오네이트 (Retinyl propionate), 레티닐 리놀리에이트(Retinyl linoleate)와 레티닐 팔미테이트(Retinyl palmitate) 등 이 있다.
이 중에서 레티놀은 인체에 자연적으로 존재하는 내인성 화합물로서, 지용성 비타민의 일종인 비타민 A군의 대표적인 화합물이다. 레티놀은 활성 형태인 레티노산(retinoic acid)으로 변형되기도 하며, 표피세포가 원래의 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
즉, 피부세포에 존재하는 세포 핵 가운데 DNA로 하여금 RNA를 발현시켜 세포분화를 촉진하고, 동물의 세포 사이에 섬유상 고체로 존재하는 경단백질인 콜라겐과 탄성섬유로 구성된 엘라스틴 등의 생합성을 촉진해 주름을 감소시키고 피부 탄력을 증대시키는 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
이처럼, 레티놀은 주름개선 효과로 잘 알려져 있고 색소 침착을 예방하며 피부 탄력을 증대시키는 효과가 있으나, 레티놀의 활성 형태인 레티노산과의 효능 차이를 비교해보면 레티노산의 효과가 10배정도 우수한 것으로 알려져 있다. 레티놀은 피부로 흡수되어 작용을 나타내는 과정에서 레티놀산으로 변하여 효과를 나타내게 된다.
레티노산(Retinoic acid)은 대표적인 주름개선, 노화방지 성분으로 이용되고 있다. 콜라겐은 피부가 노화함에 따라 진피에서 감소하게 되는데 레티노산은 콜라겐을 생산하는 섬유 아세포에 작용하여 섬유 아세포가 콜라겐을 많이 만들도록 유도하는 역할을 한다. 콜라겐이 많아지면 피부의 주름이 개선되고 피부가 탄력을 되찾게 되며, 또한 이러한 레티놀산은 여드름 치료에도 탁월한 효과를 보인다고 알려져 있다.
하지만, 위와 같이 우수한 효능을 가지고 있음에도 불구하고 레티노산은 극성이 강한 카르복실산 작용기에 의한 피부자극과 독성으로 인하여 의사의 처방이 필요한 전문의약품으로 분류되어 있어 피부기능 개선을 위한 화장품 원료로 직접 사용될 수 없다. 또한, 레티노산은 빛과 공기에 예민한 성분으로 공기와 접촉하면 쉽게 산화되고 빛에 노출되면 변성이 일어나기 때문에 보관 방법에 주의가 요구된다.
따라서 레티노산은 화장품 원료로의 개발이 레티놀에 비하여 다소 정체된 상황에 있으며, 레티놀을 함유한 화장품 역시 다른 성분의 화장품과 병용하기에는 어려운 문제점이 있다. 레티노산과 마찬가지로, 레티놀 성분을 함유한 화장품 또한 피부 자극과 그 부작용 때문에 하루 사용 횟수의 제한 혹은 사용 시기의 제한이 발생하는 단점이 발생한다.
본 발명은 레티노산 말단에 도파민을 결합시켜 레티노이드 화합물을 제조함으로써 장기간 사용시에도 변성을 최소화 할 수 있는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 레티노산 말단의 산기에 도파민을 결합시켜 레티노이드화합물을 제조함으로써 피부에 도포 했을 경우 낮은 자극성을 가지는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 및 그의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015119602571-pat00001
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 도파민 유도체로부터 합성되는 것이 바람직하다.
[화학식 2]
Figure 112015119602571-pat00002
[화학식 3]
Figure 112015119602571-pat00003
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 화학식 2으로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과, 하기 화학식 4로 표시되는 도파민 유도체로부터 합성되는 것이 바람직하다.
[화학식 4]
Figure 112015119602571-pat00004
본 발명의 또 다른 실시예에 의하면, 본 발명은 상기 화학식 2으로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과, 상기 화학식 3로 표시되는 도파민 유도체를 반응시켜 아미드결합을 형성한 화합물을 생성하고, 상기 아미드 결합을 형성한 화합물에 산(acid)을 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성하는 합성단계;를 포함하는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 제조방법을 제공한다.
또한, 상기 합성단계에서 상기 화학식 3으로 표시되는 도파민 유도체는 하기 화학식 5로 표시되는 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride)에 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 가하여 생성하는 도파민 전처리단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112015119602571-pat00005
또한, 상기 도파민 전처리단계는 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride)를 DCM에 분산시킨 후 이미다졸(imidazole)을 가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 의하면, 본 발명은 상기 화학식 2으로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과, 하기 화학식 4로 표시되는 도파민 유도체를 반응시켜 아미드결합을 형성한 화합물을 생성하고, 상기 아미드 결합을 형성한 화합물에 산(acid)을 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성하는 합성단계;를 포함하는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 제조방법을 제공한다.
상기 합성단계에서 상기 화학식 4로 표시되는 도파민 유도체는 상기 화학식 5로 표시되는 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride)에 아세톤(Acetone)을 가하여 생성하는 도파민 전처리단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 합성단계는 트리에틸아민(Triethylamine, TEA)을 추가로 첨가하여 반응을 진행할 수 있다.
또한, 상기 합성단계는 pH가 8~9의 범위인 상태에서 반응이 이루어지는 것이 바람직하다.
또한, 상기 합성단계에서 상기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 레티노산(Retinoic acid)을 DCM에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)를 가하여 생성하는 레티노산 전처리단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112015119602571-pat00006
또한, 상기 합성단계 이후에는, 세척 및 건조과정을 통하여 미반응 잔여물 및 염을 제거하는 추출단계를 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면 레티노산 말단에 도파민을 결합시켜 레티노이드 화합물을 제조함으로써 장기간 사용시에도 변성을 최소화할 수 있어 안정성이 뛰어난 레티노이드 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면 레티노산 말단에 도파민을 결합시켜 레티노이드 화합물을 제조함으로써 피부에 도포했을 경우 낮은 자극성을 가지는 레티노이드 화합물을 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 제조방법을 나타내는 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 아세톤(Acetone)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 제조방법을 나타내는 순서도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예에 대한 콜라겐 합성 유도활성을 측정하여 도시한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 대한 오일안정성 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 비교예에 대한 오일안정성 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
기타 실시예들의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 이하의 설명에서 어떤 부분이 다른 부분과 연결되어 있다고 할 때, 이는 직접적으로 연결되어 있는 경우뿐 아니라 그 중간에 다른 매체를 사이에 두고 연결되어 있는 경우도 포함한다. 또한, 도면에서 본 발명과 관계없는 부분은 본 발명의 설명을 명확하게 하기 위하여 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 동일한 도면 부호를 붙였다.
이하, 첨부된 도면들을 참고하여 본 발명에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 실시예에 관한 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물은 하기 화학식 1로 표시되며, 하기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 도파민 유도체로부터 합성된다. 하기 화학식 1로 표시되는 본 발명에 따른 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물은 자극성이 높고 쉽게 변성되는 레티노산과는 달리, 레티노산에 도파민 유도체를 결합시킴으로써 안정적이면서도 높은 효능을 갖는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015119602571-pat00007
[화학식 3]
Figure 112015119602571-pat00008
[화학식 4]
Figure 112015119602571-pat00009
본 발명에 따른 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 제조방법은 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 합성하는 방법과 아세톤(Acetone)을 사용하여 합성하는 두가지 방법을 사용할 수 있다.
먼저 도 1을 참조하여 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 제조방법을 개략적으로 설명한다. 도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 제조방법을 나타내는 순서도이다.
본 발명의 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 제조방법은 레티노산(Retinoic acid)을 전처리하는 레티노산 전처리 단계(S101), 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 도파민을 전처리하는 도파민 전처리 단계(S201), 상기 전처리된 레티노산 및 도파민을 결합시켜 도파민 함유 레티노이드 화합물을 생성하는 합성단계(S301), 상기 합성단계를 거친 도파민 함유 레티노이드 화합물을 추출하는 추출단계(S401)를 포함한다.
레티노산을 전처리하는 레티노산 전처리단계(S101)에서 사용하는 레티노산은 진공 건조된 상태의 all-trans-Retinoic aicd를 사용한다. 상기 진공 건조된 상태의 all-trans-Retinoic aicd를 0.1~0.3 M 농도로 DCM에 용해시킨 후 ice bath에서 0 내지 4℃의 온도를 유지하도록 온도를 낮춘다. 온도가 낮춰진 상태의 all-trans-Retinoic aicd에 몰 수 대비 1.2~1.5 당량만큼의 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)를 가한 후, 3~5 방울의 DMF를 첨가하여 교반한다. 1시간 후 회전증발기를 사용하여 용매를 휘발시킨 후 진공 펌프에서 1~6 시간 건조시킨다. 레티노산 전처리 단계(S101)를 거치기 전 상태인 하기 화학식 6으로 표시되는 레티노산은 상기 건조단계까지 거쳐 전처리단계를 거친 후에는 하기 화학식 2과 같이 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물 상태가 된다.
[화학식 2]
Figure 112015119602571-pat00010
[화학식 6]
Figure 112015119602571-pat00011
다음으로 도파민 전처리 단계(S201)에서는 하기 화학식 5로 표시되는 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine gydrochloride)를 준비하여 도파민을 전처리하는 단계이다. 도파민 전처리 단계(S201)에서 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine gydrochloride)에 DCM, 이미다졸(imidazole), 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112015119602571-pat00012
[화학식 5]
Figure 112015119602571-pat00013
상기 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine gydrochloride)를 용매 DCM에 분산시킨 후 이미다졸(imidazole)을 가하여 pH를 8 이상으로 맞춘 후 ice bath에서 0 내지 4℃의 온도를 유지하도록 온도를 낮춘다. 상기 반응에서 이미다졸은 pH를 8 이상으로 유지하기 위하여 첨가하였으나, pH를 높이기 위한 방법은 반드시 이에 한정되지 않으며, 당업계에 공지된 방법이라면 선택적으로 이용할 수 있다.
온도가 낮춰진 상기 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride)에 몰 수 대비 2.5~3.5 당량의 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 서서히 가하는 방식으로 2~3 시간동안 교반한다.
다음으로 상기 전처리가 완료된 레티노산 및 도파민을 합성하여 도파민을 함유한 레티노이드 화합물을 생성하는 합성단계(S301)를 수행한다. 상기 합성단계(S301)에서는 상기 화학식 2으로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과, 상기 화학식 3로 표시되는 도파민 유도체를 결합시켜 아미드결합을 형성한다.
상기 합성단계(S301)는 먼저 레티노산 전처리 단계(S101)에서 수득한 상기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과, 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 도파민 전처리 단계(S201)에서 수득한 상기 화학식 3으로 표시되는 도파민 유도체를 혼합한 후 트리에틸아민(Triethylamine, TEA)을 첨가하여 pH를 조정한다. 상기 합성단계의 합성시간은 3~10시간인 것이 바람직하다. 합성시간이 3시간 미만일 경우, 반응물질이 소진되지 않고 남아 생성물의 수율이 낮을 수 있어 바람직하지 않으며, 10시간을 초과하는 경우, 레티닐 클로라이드의 변성을 유발할 수 있어 바람직하지 않다.
상기 트리에틸아민(Triethylamine, TEA)은 레티노산과 도파민을 합성하는 본 합성 단계(S301)에서 pH가 떨어질 경우를 대비하여 pH를 8~9로 고정해주는 역할을 한다. pH가 8 미만일 경우 도파민의 아민작용기가 활성화되지 않을 수 있어 바람직하지 않으며, pH가 9를 초과할 경우 합성반응에는 큰 문제가 없으나 불필요한 추가량의 TEA를 사용하게 되어 효율적이지 않은 문제점이 발생할 수 있다.
다음으로, 상기 합성된 레티노산 및 도파민 화합물에 과량의 2N HCl을 첨가한 후 30분~2시간동안 교반하여 반응시킨다. 여기서 과량의 2N HCl을 사용하면 pH가 5 이하 또는 최소 2~3까지 떨어지는데, 이때 낮은 pH 상태에서 triethylsilane이 제거된다.
교반하여 반응을 완료한 후 반응의 종결은 TLC(전개조건, n-Hexane:Ethyl Acetate = 5 : 1)로 확인한다. 레티노산과 도파민을 합성하는 합성단계(S301)를 거친 레티노이드 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물로 생성된다.
[화학식 1]
Figure 112015119602571-pat00014
다음으로 상기 합성단계(S301)까지 완료된 상기 화학식 1로 표시되는 도파민 함유 레티노이드 화합물을 정제하여 불순물이 제거된 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물만을 추출하는 추출단계(S401)를 수행한다.
상기 합성단계(S301)를 거친 후 반응이 종결된 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 분별깔때기에서 ethyl ether/water 또는 DCM/water 용매를 사용하여 미반응 잔여물 및 염을 물로 2~3회 세척, 유기용매로 2~3회 추출한다.
상기 추출과정에서 사용되는 용매는 ethyl ether/water 또는 DCM/water를 사용하는 것이 바람직하나, 용매의 종류가 반드시 이에 한정되는 것은 아니며 당업계에 공지된 방법이라면 선택적으로 이용할 수 있다. 상기 추출 후 얻어진 유기층을 회전증발기로 건조시켜 용매를 제거한 다음 수득된 도파민을 함유한 레티노이드 화합물은 flash column chromatography를 사용하여 분리한다. (전개조건, n-Hexane:Ethyl Acetate = 10:1)
다음으로 도 2를 참조하여 아세톤(Acetone)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 제조방법을 개략적으로 설명한다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 아세톤(Acetone)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 제조방법을 나타내는 순서도이다.
본 발명의 아세톤(Acetone)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 제조방법은 레티노산을 전처리하는 레티노산 전처리 단계(S102), 아세톤(Acetone)을 사용하여 도파민을 전처리하는 도파민 전처리 단계(S202), 상기 전처리된 레티노산 및 도파민을 합성하여 레티노이드 화합물을 형성하는 합성단계(S302), 상기 합성단계를 거친 레티노이드 화합물을 추출하는 추출단계(S402)를 포함한다.
레티노산을 전처리하는 레티노산 전처리단계(S102)는 상기 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 제조방법에서 기술한 레티노산 전처리단계(S101)과 동일한 방법으로 실시한다.
다음으로 아세톤(Acetone)을 사용하여 도파민을 전처리하는 도파민 전처리 단계(S202)에서는 상기 화학식 5로 표시되는 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine gydrochloride)에 아세톤을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112015119602571-pat00015
상기 화학식 5로 표시되는 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine gydrochloride)를 아세톤(Acetone)에 투입한 후 모두 용해될 때까지 메탄올을 첨가한다. 이때 첨가되는 메탄올의 양은 아세톤 양 대비 33%를 투입하는 것이 바람직하나, 용해 정도에 따라 유동적으로 투입될 수 있다. 상기 용해가 완료된 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride) 반응기에 Dean-Stark 키트를 연결하고 3~4시간 동안 환류(reflux) 시킨 후, 회전증발기로 건조시켜 용매를 제거한다. 아세톤을 사용하여 전처리한 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine gydrochloride)는 상기 화학식 4로 표시된다.
다음으로 상기 전처리가 완료된 레티노산 및 도파민을 합성하여 레티노이드 화합물을 형성하는 합성단계(S302)를 수행한다. 상기 합성단계(S302)에서는 상기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과, 상기 화학식 4로 표시되는 도파민 화합물을 혼합하여 합성한다.
상기 합성단계(S302)는 먼저 레티노산 전처리 단계(S102)에서 수득한 상기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물과 아세톤(Acetone)을 이용한 도파민 전처리 단계(S202)에서 수득한 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 혼합 한 후 트리에틸아민(Triethylamine, TEA)을 첨가하여 pH를 조정한다. 상기 합성 제 1단계의 합성시간은 3~10시간인 것이 바람직하다. 합성시간이 3시간 미만일 경우, 반응물질이 소진되지 않고 남아 생성물의 수율이 낮을 수 있어 바람직하지 않으며, 10시간을 초과하는 경우 레티닐 클로라이드의 변성을 유발할 수 있어 바람직하지 않다.
트리에틸아민(Triethylamine, TEA)은 레티노산과 도파민을 합성하는 본 합성 단계(S302)에서 pH가 떨어질 경우를 대비하여 pH를 8~9로 고정해주는 역할을 한다. pH가 8 미만일 경우 도파민의 아민작용기가 활성화되지 않을 수 있어 바람직하지 않으며, pH가 9를 초과할 경우 합성반응에는 큰 문제가 없으나 불필요한 추가량의 TEA를 사용하게 되어 효율적이지 않은 문제점이 발생할 수 있다.
다음으로, 상기 합성된 레티노산 및 도파민 화합물에 2N HCl을 첨가한 후 30분~2시간동안 교반하여 반응시킨다. 여기서 과량의 2N HCl을 사용하면 pH가 5 이하 또는 최소 2~3까지 떨어지는데, 이때 낮은 pH 상태에서 triethylsilane이 제거된다.교반하여 반응을 완료한 후 반응의 종결은 TLC(전개조건, n-Hexane:Ethyl Acetate = 5 : 1)로 확인한다. 레티노산과 도파민을 합성하는 합성단계(S302)를 거친 레티노이드 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물로 생성된다.
상기 합성단계(S302)를 거친 레티노이드 화합물에서 불순물을 정제하여 불순물이 제거된 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물만을 추출하는 추출단계(S402)는 상기 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 사용하여 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물 제조방법에서 기술한 레티노이드 화합물 추출방법(S401)과 동일한 방법으로 실시한다.
[실시예]
이하 본 발명은 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다.
합성법 1 : 클로로 트리에틸실란 ( Chloro triethylsilane )을 사용하는 합성법
상기 화학식 6으로 표시되는 진공 건조된 상태의 all-trans-Retinoic acid를 0.1M 농도로 DCM에 용해시킨 후 ice bath에 담가 0~4℃ 사이의 온도를 유지한다. 상기 all-trans-Retinoic acid의 몰 수 대비 1.2 당량 만큼의 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)를 drop wise 방식으로 서서히 가한 후 5방울의 DMF를 첨가하여 자기교반하였다. 1시간 후 회전증발기를 사용하여 용매를 휘발시킨 후 진공 펌프에서 1시간 건조하여 상기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물을 생성하였다.
다음으로 상기 화학식 5로 표시되는 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride)를 DCM에 분산시킨 뒤 pH가 8이 되도록 이미다졸(imidazole)을 첨가하여 ice bath에 담가 낮은 온도를 유지하도록 하였다. 상기 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride)의 몰 수 대비 3.5 당량의 클로로 트리에틸실란(Chloro triethylsilane)을 drop wise 방식으로 서서히 가하면서 3시간동안 자기교반하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하였다.
상기 과정을 통하여 생성된 상기 화학식 2으로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물 및 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 혼합한 뒤 트리에틸아민(Triethylamine, TEA)을 첨가하였다. 그리고 4시간 후 2N HCl을 첨가하여 1시간동안 교반하였고, 반응 종결은 TLC(전개조건, n-Hexane:Ethyl Acetate = 5:1)로 확인하여 상기 화학식 1로 표시되는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 생성하였다.
상기 반응 종결된 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 분별깔때기에서 ethyl ether/water 용매를 사용하여 미반응 잔여물 및 염을 물로 2회 세척하고 유기용매로 3회 추출하였다. 추출 후 수득되는 유기층은 회전증발기로 건조시켜 용매를 제거하였다. 용매 제거 후 얻어진 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물은 flash column chromatography를 사용하여 분리하였다.(전개조건, n-Hexan:Ethyl Acetate = 10:1)
합성법 2 : 아세톤(Acetone)을 사용하는 합성법
상기 화학식 6으로 표시되는 진공 건조된 상태의 all-trans-Retinoic acid를 0.1M 농도로 DCM에 용해시킨 후 ice bath에 담가 낮은 온도를 유지한다. 상기 all-trans-Retinoic acid의 몰 수 대비 1.2 당량 만큼의 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)를 drop wise 방식으로 서서히 가한 후 5방울의 DMF를 첨가하여 교반하였다. 1시간 후 회전증발기를 사용하여 용매를 휘발시킨 후 진공 펌프에서 1시간 건조하여 상기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물을 생성하였다.
다음으로 상기 화학식 5으로 표시되는 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine hydrochloride)를 아세톤에 투입한 후 모두 용해될 때까지 메탄올을 첨가하였다. 상기 용해가 완료된 도파민 하이드로클로라이드(Dopamine gydrochloride) 반응기에 Dean-Stark 키트를 연결하고 4시간동안 환류(reflux)시킨 후 회전증발기로 건조시켜 용매를 제거하여 상기 화학식 4로 표시되는 도파민 유도체를 생성하였다.
상기 과정을 통하여 생성된 상기 화학식 2로 표시되는 레티닐 클로라이드 화합물 및 상기 화학식 4로 표시되는 도파민 유도체를 혼합한 뒤 트리에틸아민(Triethylamine, TEA)을 첨가하였다. 그리고 4시간 후 2N HCl을 첨가하여 1시간동안 교반하였고, 반응 종결은 TLC(전개조건, n-Hexane:Ethyl Acetate = 5:1)로 확인하여 상기 화학식 1로 표시되는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 생성하였다.
상기 반응 종결된 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 분별깔때기에서 ethyl ether/water 용매를 사용하여 미반응 잔여물 및 염을 물로 2회 세척하고 유기용매로 3회 추출하였다. 추출 후 수득되는 유기층은 회전증발기로 건조시켜 용매를 제거하였다. 용매 제거 후 얻어진 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물은 flash column chromatography를 사용하여 분리하였다.(전개조건, n-Hexan:Ethyl Acetate = 10:1)
실험 1 : 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 콜라겐 합성 유도활성 테스트
실험 1에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물에 대하여 고농도에서의 활성유지 정도를 측정하기 위하여 실험하였다. 콜라겐을 합성하고 떨어져 나오는 ‘pro-peptide’양을 검출하여 하기 서술할 실시예 및 비교예에서 사용된 화합물들의 콜라겐 합성이 얼마나 이루어지는지를 측정하였다.
하기 표 1은 본 발명에 따른 실시예와 비교예의 콜라겐 합성 유도활성을측정한 테이블이다. 또한, 도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예에 의한 콜라겐 합성 유도활성을 측정하여 도시한 그래프이다. 참고로, 도 3에서 ATRA는 레티노산을 사용한 비교예 1의 Procollagen 값을 나타내며, ATRL은 레티놀을 사용한 비교예 2의 Procollagen 값, 그리고 DOPA는 본 발명에 따른 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 Procollagen 값을 나타낸다.
하기 표 1의 실시예 1은 본 발명에 따른 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 콜라겐 합성유도 활성테스트 결과를 나타낸 테이블이다. 상기 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 농도를 각각 0.1, 1, 10, 100μg mL-1로 하여 Procollagen의 양을 측정하였다.
또한, 하기 표 1의 비교예 1은 레티노산(Retinoic acid)의 콜라겐 합성유도 활성테스트 결과를 나타낸 테이블이다. 상기 레티노산(Retinoic acid)의 농도를 각각 0.1, 1, 10, 100μg mL-1로 하여 Procollagen의 양을 측정하였다.
또한, 하기 표 1의 비교예 2는 레티놀(Retinol)의 콜라겐 합성유도 활성테스트 결과를 나타낸 테이블이다. 상기 레티놀(Retinol)의 농도를 각각 0.1, 1, 10, 100μg mL-1로 하여 Procollagen의 양을 측정하였다.
농도 (㎍mL-1) Procollagen (ng mL-1)
실시예 1 비교예 1 비교예 2
0.1 5.7385 16.5882 22.558
1 37.368 38.8768 34.0134
10 38.9045 43.3581 36.0413
100 44.4631 18.0509 30.1162
상기 표 1 및 도 3을 참조하면, 실시예 1 및 비교예 1,2의 농도가 저농도인 1 μg mL-1, 10 μg mL-1일 때의 Procollagen 수치는 비슷하였으나, 고농도인 100 μg mL-1일 경우의 Procollagen 수치를 보면 레티노산을 사용한 비교예 1과 레티놀을 사용한 비교예 2는 고농도 100 μg mL-1에서의 Procollagen 수치가 각각 18.0509ng mL-1, 30.1162ng mL-1로 나타난 것으로 보아, 저농도일 경우보다 오히려 활성이 감소하는 것으로 나타났다. 반면에 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 사용한 실시예 1의 경우에는 저농도 뿐만아니라 고농도 100 μg mL-1에서도 44.4631 ng mL-1로 높은 Procollagen 수치가 나타난 것을 보아 고농도에서도 활성도를 유지하고 있는 것으로 나타났다.
이것은 비교예 1 및 비교예 2의 레티노산, 레티놀이 가지고 있는 자체적인 화학적 자극이 세포에 독성을 보여 고농도에서 Procollagen 수치가 감소한 것으로 판단된다. 반면에, 상기 자극의 원인이 되는 레티노산 및 레티놀의 말단에 작용기를 변형하여 도파민을 도입한 실시예 1은 고농도에서도 저자극 상태를 유지하여 Procollagen 수치가 감소하지 않고 그대로 유지되는 것으로 판단된다.
또한, 상기 표 1 및 도 3을 참조하면, 실시예 1은 농도가 각각 1, 10, 100 μg mL-1일 때 Procollagen 수치가 각각 37.368, 38.9045, 44.4631ng mL-1로 나타난 것을 보아, 사용 농도에 크게 영향을 받지 않고 일정한 활성 수준을 유지하는 것을 알 수 있다. 따라서, 실시예 1의 화합물은 주변의 화학적 환경에도 물질 자체가 안정한 상태를 유지하는 것으로 판단할 수 있으며, 변성이 쉽게 일어나는 레티노이드에 항산화 성질을 가지는 물질을 결합시킴으로써 레티노이드의 활성을 유지할 수 있다는 것을 나타낸다.
이에 대한 비교예로써, 레티노산을 사용한 비교예 1와 레티놀을 사용한 비교예 2는 농도가 고농도인 100 μg mL-1일 때의 Procollagen 수치가 각각 18.0509ng mL-1, 30.1162ng mL-1로 감소하여 물질 주변의 환경에 변화가 있을 경우 안정한 상태를 유지하지 못하고 활성도가 감소하는 것으로 나타났다.
실험 2 : 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 오일안정성 테스트
실험 2에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물에 대하여 열에 의한 활성도 여부를 측정하기 위하여 온도 및 보관일수에 변화를 주어 역가테스트를 실시하였다.
상기 실험 2에서는 ODD 오일에 각각 상기 실시예 1 및 비교예 2의 화합물들을 녹인 샘플로 실험을 수행하였으며, 오일 상에서 공기와 맞닿는 가능성을 제한한 상태이므로, 순수하게 열에 의한 화합물의 변성이 얼마나 이루어지는지를 확인할 수 있다.
하기 표 2는 본 발명에 따른 실시예와 비교예의 오일안정성 테스트 결과를 측정한 테이블이다. 또한 도 4는 본 발명의 실시예에 의한 오일안정성 테스트 결과를 도시한 그래프이다. 도 5는 본 발명의 비교예에 의한 오일안정성 테스트 결과를 도시한 그래프이다.
하기 표 2의 실시예 1은 본 발명에 따른 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물의 오일안정성 테스트 결과를 나타낸 테이블이다. 상기 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 각각 RT, 37℃, 50℃에서 0, 1, 3, 7, 13, 20일동안 테스트하여 각각의 활성도(Relative contents)를 측정하였다.
또한, 하기 표 2의 비교예 2는 레티놀(Retinol)의 오일안정성 테스트 결과를 나타낸 테이블이다. 상기 레티놀(Retinol)을 각각 RT, 37℃, 50℃에서 0, 1, 3, 7, 13, 20일동안 테스트하여 각각의 활성도(Relative contents)를 측정하였다.
온도 시간(일, day) Relative contents(%)
실시예 1 비교예 2
RT 0 100 100
1 99.2 99.2
3 98.9 98.8
7 98.7 98.6
13 98 97.7
20 98.2 97.5
37℃ 0 100 100
1 99.7 99.1
3 99.1 99.3
7 98.5 97.9
13 98.2 97.7
20 98 96.9
50℃ 0 100 100
1 99.5 99.5
3 98.9 98.8
7 98.5 96.9
13 98.1 95.3
20 97.9 95.1
상기 표 2 및 도 4, 도 5를 참조하면, 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 사용한 실시예 1은 20일을 기준으로 RT, 37℃, 50℃의 온도에서의 활성도(Relative contents) 값을 보았을 때, 각각 98.2%, 98%, 97.9%로 측정되어 온도에도 큰 변화 없이 활성도(Relative contents) 값이 일정하게 유지되는 것으로 나타났다. 반면에, 레티놀을 사용한 비교예 2의 경우에는 20일을 기준으로 RT, 37℃, 50℃의 온도에서의 활성도(Relative contents) 값을 보았을 때, 각각 97.5%, 96.9%, 95.1%로 측정되어 고온인 50℃에서는 열에 의하여 레티놀의 변성이 일어나는 것으로 나타났다.
또한 보관 일수의 관점에서 살펴보면 실시예 1의 경우 보관 일수에 따라 큰 변동을 보이지 않고 RT, 37℃, 50℃ 온도에서 모두 비교적 일정한 활성도(Relative contents) 값을 나타났으나, 비교예 2의 경우에는 시일이 지날수록 활성도(Relative contents) 값이 감소하는 것으로 나타났다. 특히 비교예 2에서 고온인 50℃, 20일 조건에서의 활성도(Relative contents) 값은 95.1%로 초기의 100%와 비교하면 큰 감소폭을 보이는 것으로 타나났다. 따라서, 실시의 1의 화합물은 고온에서도 오랫동안 변성이 쉽게 일어나지 않고 초기의 상태를 유지하는 것으로 판단할 수 있으며, 변성이 쉽게 일어나는 레티노이드에 항산화 성질을 가지는 물질을 결합시킴으로써 레티노이드의 활성을 유지할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구의 범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구의 범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 도파민을 함유하는 레티노이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 재생, 피부 노화 방지, 주름 개선 또는 피부 탄력 증대용 화장료 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112018003744810-pat00016
  2. 제 1 항의 화장료 조성물은 100㎍mL-1 이상의 고농도에서 저자극성을 유지시켜 콜라겐 합성을 원활하게 유지시키는 효과를 가지는 피부 재생, 피부 노화 방지, 주름 개선 또는 피부 탄력 증대용 화장료 조성물.
  3. 제 1 항의 화장료 조성물은 50℃ 이상의 고온 조건 하에서 변성이 방지되어 레티노이드 활성을 유지하는 효과를 가지는 피부 재생, 피부 노화 방지, 주름 개선 또는 피부 탄력 증대용 화장료 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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