CN112522331B - 一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物有机合成、医药保健、日用化学品领域，具体涉及一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法。本方法以视黄酸酯与1‑羟基‑3,3‑二甲基丁烷‑2‑酮为原料，在含有酰基转移酶的pH为7.0～10.0的水相缓冲溶液中反应，从而制备羟基频哪酮视黄酸酯。该方法操作简便，试剂廉价易得，整个制备过程中，底物稳定性好，酶转化率高，且产物的纯度高，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物有机合成、医药保健、日用化学品领域，具体涉及一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法。
背景技术
羟基频哪酮视黄酸酯，CAS号为893412-73-2，简称HPR，它属于类视黄醇(Retinoids)家族，具有调节表皮及角质层新陈代谢的功能，可以抗衰老，能减少皮脂溢出，淡化表皮色素，起到预防皮肤衰老、预防痤疮、美白淡斑等作用。简单的视黄醇稳定性较差，同时刺激性也比较强，通过侧链修饰就可以解决这些问题，比如视黄醇棕榈酸酯，就温和得多。但随着侧链修饰带来的问题就是转化步骤的增加，效力会受到影响。羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)是利用羟基频哪酮修饰的视黄醇衍生物，其效果直接、分子量小，更易于透皮吸收、低刺激、高稳定性，可以说相比其它各种类型的类视黄醇都有明显优势。使用人体皮肤体外模型比较了多种类视黄醇的在抗衰老和刺激性方面的表现，包括HPR、反式维A酸、视黄醇、视黄醛、视黄醇棕榈酸酯。发现同等浓度下，HPR在基因转录层面的作用强于视黄醇、视黄醛、视黄醇棕榈酸酯，且在浓度为10倍的情况下，细胞毒性还更低，但在转录水平上作用弱于反式维A酸。HPR相对于未处理的对照，显著促进了原胶原的合成，组织学检查表明最高剂量的HPR作用比反式维A酸更强，但诱发的炎症(以IL-1α为标志)并不比后者更强。综合这些结果，认为HPR是一种可以替代维A酸用于皮肤抗衰老、但皮肤副作用更小的选择。
对于HPR的合成，目前公开的文献中还没有十分有效且易于工业化运作的方法。本发明提供一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法。该方法的特点在于使用酰基转移酶催化视黄酸酯与1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮的酯交换反应，从而合成HPR。该方法操作简便，试剂廉价易得，具有良好的工业应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供，以视黄酸酯与1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮为原料，酰基转移酶作为生物酶催化剂，一步反应合成羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)的方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法，其以视黄酸酯与1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮为原料，在含有酰基转移酶的pH为7.0～10.0的水相缓冲溶液中反应，从而制备羟基频哪酮视黄酸酯。
优选地，所述视黄酸酯选自视黄酸甲酯和视黄酸乙酯，可商业获得。
优选地，所述酰基转移酶选自文献(Adv.Synth.Catal.Volume 360,Issue 24，December 21,2018，Pages 4814-4819)报导的MsAcT，其制备方法参照该文献实验部分MsAcT的克隆、过表达及纯化。
优选地，在起始反应体系中，所述酰基转移酶：所述视黄酸酯：所述底物1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮的投料质量比为0.02-0.1:1:0.4-1。
优选地，所述的缓冲溶液为磷酸缓冲盐溶液(PBS)。
优选地，具体实施过程如下：在反应容器中依次加入所述的水相缓冲溶液、视黄酸酯、1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮和酰基转移酶，搅拌均匀，在25-45℃和氮气吹扫的条件下，HPLC检测反应进程，当转化率达90-99％时，调节反应体系pH至2-3，硅藻土过滤，并在滤液中加入乙酸乙酯进行多次萃取，旋转蒸发脱去溶剂后得到羟基频哪酮视黄酸酯产品。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明采用了酰基转移酶催化视黄酸酯与1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮反应来合成羟基频哪酮视黄酸酯，整个制备过程中，底物稳定性好，酶转化率高，操作简单方便，后续产物无蛋白残留，且产物的纯度高。
具体实施方式
本发明的反应式如下：
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。
实施例1
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 8.0PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.2克，视黄酸甲酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮4克，于25℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应24h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物10.2克，纯度98％。
实施例2
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 8.5PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.2克，视黄酸甲酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮5克，于30℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应24h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物11.2克，纯度98％。
实施例3
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 9PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.2克，视黄酸甲酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮6克，于30℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应24h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物11.1克，纯度98％。
实施例4
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 9PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.2克，视黄酸乙酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮6克，于30℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应24h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物10.7克，纯度98％。
实施例5
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 8.0PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.2克，视黄酸乙酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮6克，于30℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应24h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物10.9克，纯度98％。
实施例6
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 8.0PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.2克，视黄酸乙酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮7克，于25℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应24h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物11.8克，纯度98％。
实施例7
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 8.5PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.4克，视黄酸甲酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮5克，于30℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应18h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物11.3克，纯度98％。
实施例8
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 8.5PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.6克，视黄酸甲酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮5克，于30℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应16h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物11.5克，纯度98％。
实施例9
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 8.5PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT0.8克，视黄酸甲酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮5克，于30℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应13h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物11.7克，纯度98％。
实施例10
于500mL三口烧瓶中，依次加入0.1M pH 8.5PBS缓冲溶液200mL，酰基转移酶MsAcT1.0克，视黄酸甲酯10克，1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮5克，于30℃，200rpm搅拌桨搅拌，0.01MPa氮气吹扫的条件下，反应10h，HPLC检测转化率95％。加入盐酸调节pH至2-3，硅藻土过滤，加入等体积乙酸乙酯萃取两次，旋转蒸发得到产物12.1克，纯度98％。
Claims (1)
1.一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法，其特征在于，其以视黄酸酯与1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮为原料，在含有酰基转移酶的pH为8.0～10.0的磷酸缓冲盐溶液中反应，从而制备羟基频哪酮视黄酸酯；
其中，所述酰基转移酶选自MsAcT；
在起始反应体系中，所述酰基转移酶：视黄酸酯：1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮的投料质量比为0.02-0.1:1:0.4-1；
具体实施过程如下：在反应容器中依次加入磷酸缓冲盐溶液、视黄酸酯、1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮和酰基转移酶，搅拌均匀，在25-30℃和氮气吹扫的条件下，HPLC检测反应进程，当转化率达90-99％时，调节反应体系pH至2-3，硅藻土过滤，并在滤液中加入乙酸乙酯进行多次萃取，旋转蒸发脱去溶剂后得到羟基频哪酮视黄酸酯产品；
所述视黄酸酯选自视黄酸甲酯和视黄酸乙酯。
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