CN110337430A - 提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途 - Google Patents

提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110337430A
CN110337430A CN201780083885.8A CN201780083885A CN110337430A CN 110337430 A CN110337430 A CN 110337430A CN 201780083885 A CN201780083885 A CN 201780083885A CN 110337430 A CN110337430 A CN 110337430A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cis
alkenyl
alkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780083885.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110337430B (zh
Inventor
沃伊切赫·科偌艾泽尔
拉夫·鲁尔
安琪儿·R·De·丽拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universidade de Vigo
Universite de Strasbourg
Debreceni Egyetem
Original Assignee
Universidade de Vigo
Universite de Strasbourg
Debreceni Egyetem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidade de Vigo, Universite de Strasbourg, Debreceni Egyetem filed Critical Universidade de Vigo
Priority to CN202310088870.8A priority Critical patent/CN116268424A/zh
Publication of CN110337430A publication Critical patent/CN110337430A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110337430B publication Critical patent/CN110337430B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A23L33/155—Vitamins A or D
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/10—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及维甲类X受体(RXR)信号传导领域以及一种称为维生素A5途径的新型维生素A途径。一种有利于提供(R)‑9‑顺式‑13,14‑二氢‑视黄酸和内源性RXR配体的化合物，及其用途和制备方法。本发明的化合物可用于药物和营养用途。

Description

提供维生素A5途径的维甲类的前体化合物及其用途
技术领域
本发明涉及维甲类X受体(retinoid X receptor,RXR)信号传导领域和一种称为维生素A5途径的新型维生素A途径。一种有利于提供(R)-9-顺式-13,14-二氢-视黄酸和内源性RXR配体的化合物及其用途和制备方法。本发明的化合物可用于药物和营养用途。
更具体地，9cDHRA的前体尤其是9-顺式-13,14-二氢视黄醇(9CDHROL，维生素A5)和9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素(9CDHBC，维生素原A5)，它们分别为维甲类前体和类胡萝卜素RXR配体前体的新类型。在本文中，已经令人惊讶地发现，这些前体可能直接或间接地代谢为9CDHRA。本发明还涉及这些化合物的预防/药物用途，特别是治疗抑郁症和影响RXR介导的信号传导或RXR介导的信号传导作为治疗靶点的其他各种疾病的慢性应激动物模型中的抑郁样行为。这些疾病包括神经退行和代谢疾病、皮肤和免疫功能障碍(包括炎症)以及心血管疾病和如记忆增强效果的生活方式的应用。
背景技术
与维生素C和D比较，维生素A是第一组与缺乏症状(deficiency symptom)相关的化合物。后来，该活性脂质被命名为“维生素A”。在1931年，卡勒(Karrer)等人在鱼肝油中确定该脂溶性营养衍生物(卡勒等，1931a；卡勒等，1931b)。阐明视黄醇(即，维生素A1)的结构的保罗·卡勒(Paul Karrer)在1937年对于基础维生素A的研究获得诺贝尔化学奖。与此同时，埃迪斯伯里(Edisbury)等人(埃迪斯伯里等，1937)和吉列姆(Gilliam)等人(吉列姆等，1938)在1937-38年发现了一种主要存在于海水鱼类中的食物因子。他们使用术语维生素A2来命名该第二类维生素A，因为它由于在环C3-C4位置处存在额外的双键而显示出与视黄醇不同的吸收光谱。
在20世纪80年代，维生素A的分子作用主要由皮埃尔·尚邦(Pierre Chambon)和罗纳德·埃文斯(Ronald Evans)的团队通过确定全反式-视黄酸(ATRA)为大量维生素A效果的生物活性介质而进一步扩展。他们将ATRA确定定为营养物衍生的脂质激素，从而ATRA与RAR(视黄酸受体)的结合用于介导转录活性(盖古勒(Giguere)等，1987)，并且将RAR自身确定为核激素受体超家族的新成员(佩特克威赫(Petkovich)等，1987)。除RAR之外，维甲类-X受体(RXR)(克里尤尔(Kliewer)等，1992；莱德(Leid)等，1992；麦格尔斯多夫(Mangelsdorf)等，1990；埃文斯(Evans)2014)也被确定为重要功能的介质，并且被确定为各种各样核激素受体的必需的异质二聚体结合配偶体(heterodimer-binding partner)。1992年，9-顺式-视黄酸(9CRA)被认定为RXR的假定的“内源性”配体(海曼(Heyman)等，1992；莱文(Levin)等，1992)。与此同时，维生素A2衍生物全-反式-3,4-二脱氢-视黄酸 (ATDDRA；维生素A2-酸)在人体内被内源性地确定(瓦尔奎斯特(Vahlquist)等，1982)，并且后来表明在激活RAR-介导的基因转录中显示出与ATRA类似的活性(托尔马(Torma)等，1994)。然而，虽然作为一种有效的RXR配体，但9CRA也仅在高药理(毒性)维甲类给药后或在用富含维生素A的食物的人工营养干预后，被严格地内源性确定(阿恩霍尔德(Arnhold)等，1996；施密特(Schmidt)等，2002；乌尔文(Ulven)等，2001)(？)。此外，在无脊椎动物中发现了“维生素A”衍生物，即节肢动物中的3-羟基视黄醛(“维生素A3”)和一些甲壳类动物中的4-羟基视黄醛(“维生素A4”)(巴比奴(Babino)等，2016)。
视黄醇(维生素A1)在视力，特别是夜视、正常骨骼和牙齿发育、繁殖以及皮肤和粘膜(排列在诸如呼吸道的身体区域的粘液分泌层)的健康方面具有重要作用。维生素A还作为一种抗氧化剂、一种可降低某些癌症风险的保护性化学物质在体内起作用。
关于这些化合物的医学用途，全-反式-视黄酸(ATRA，也称为维甲酸)是几种药物制剂中的活性剂，并且尤其用于抗例如痤疮的化妆品和局部施用，以及用于急性早幼粒细胞白血病。
异构体9-顺式-视黄酸(9CRA)还用作名为阿利维A酸(Alitretinoin)的药物。9CRA(阿利维A酸)的口服制剂以商标名Toctino市售。
异维甲酸(活性剂为13-顺式-视黄酸)的主要适应症为严重的囊性普通痤疮的治疗，并且也适用于艾滋病相关的卡波西肉瘤的皮肤损伤的治疗。
商标名为Toctino的化合物在英国已经被授予处方权，用于慢性手部湿疹的口服施用；然而指导建议仅在严重的情况下对其开处方。
因此，与维甲类的多重作用有所相反，它们中只有少数在相对少的特定疾病中用作药物。
存在于药物中的所有这些变体以酸的形式存在，并包含13,14双键。
帕拉兹斯基(Palczewski)团队报道了内源性存在13,14-二氢维甲类，其中13,14双键被氢化，并且全-反式-13,14-二氢维甲酸(ATDHRA)在基于细胞的测定中被确定为是RAR的低亲和性配体以及比RAR-控制的基因的ATRA弱的激活剂(莫西(Moise)，2004；莫西等，2005，莫西等，2009)。
除了RAR之外，另一类受体，与RAR形成异质二聚体的维甲类X受体在核受体信号传导中起到重要作用[D.A.麦格尔斯多夫(Mangelsdorf),R.M.埃文斯,细胞(Cell)1995，83，841-850]。上面提及的9-顺式-维甲酸(9CRA)是RXR的有效活性剂、重要功能的介质和各种各样核激素受体的必需的异质二聚体结合配偶体。
除了9CRA之外，已经发现可激活RXR-介导的信号传导的第二类衍生物为各种脂肪酸，如植烷酸(PHYA)、二十二碳六烯酸(DHA)和油酸(德国乌尔基萨(de Urquiza)等，2000；戈德斯坦(Goldstein)等，2003；基塔雷尤恩(Kitareewan)等，1996)。然而，一些发现表明这些衍生物的内源水平太低而无法结合RXR且无法引发转录激活。
最近，9-顺式-13,14-二氢视黄酸(9CDHRA)与全-反式异构体的内源性存在已经通过结合LC-MS-MS和UV分析设置和与合成的标准样品的比对，在小鼠中的一些器官(肝脏、血清、脑)中得到证实。所测量的量被认为足以维持与RXR依赖性的活性。事实上，9CDHRA被发现显示出与合成的RXR激动剂(RXR agonist)类似的生物活性，并可能通过相应的许可的异质二聚体来调节几种核受体-信号传导途径的转录活性(鲁尔(Rühl)等，2015)。
然而，导致该化合物的代谢途径仍然不清楚，且需要进一步的工作以表征该配体并确定其在生物系统中的可能的多重作用(德国莱拉(de Lera)等，2016)。总之，迄今为止，维生素A的研究建立了的将饮食与维生素A和脂质激素受体激活联系起来的基本原理，并进一步调节造成各种(病理)-生理途径的规则的信号传导。不幸的是，RXR配体的内源性存在和营养相关性、特别是9CRA在这方面的地位已经证明是极具争议性的。
本发明人现已认定了包括独立的新维生素A途径(维生素A5)的成员的一系列化合物，最值得注意的是9-顺式-13,14-二氢视黄醇(9cDHROL)，它们是目前的内源性的RXR配体的前体。他们还惊讶地发现，这些前体在脑中(例如，优于肝脏)产生了意外高的9cDHROL的增加，并且是RXR的靶向脑信号传导的有用载体，而且还证明了其全身性的产生。此外，从9cDHROL开始，已在组织中且尤其在脑中产生了极高水平的9cDHROL。
这些发现使得本发明的化合物作为药物和营养品成为良好的候选物。
发明内容简述
本发明涉及一种通式(I)的化合物
其中，R选自COOR1和CH2OR2和通式(A)的基团，其中，
R1为在哺乳动物组织或器官中通过水解去除以产生(R)9-顺式-13,14-二氢异维A酸酯和生物学上可接受的可耐受化合物的基团，和/或
R2为H或酰基C(O)R3，其中，R3为在哺乳动物组织或器官中通过水解去除以产生(R)9-顺式-13,14-二氢-视黄醇和生物学上可接受的可耐受化合物的基团，和/或
R为通式A的基团
其中Q1为取代的或未取代的C6-10烯基或环烯基，优选为取代的或未取代的三甲基-环烯基或更优选为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的三甲基环己烯基基团被取代，优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代；
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢-视黄醇。
非常优选地，通式A的基团为式a的基团
其中，所述化合物为9-顺式-13,14-二氢-β-β-胡萝卜素(9CDHBC)。
一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为R构型9-顺式-13,14-二氢视黄酸。本文中哺乳动物组织或器官或细胞被理解为至少一种或至少一类组织或器官或细胞培养或细胞群，或包括在不同组织或器官或细胞类型中发生转化的不同步骤的情况的多种组织或器官或细胞培养或细胞群。
优选地，所述化合物用于哺乳动物受试者的治疗，优选在人受试者中。优选地，所述化合物用于疾病的治疗，其中治疗维甲类X受试者相关的疾病。
任选地，特别是其中本发明涉及化合物自身R1与乙基不同，特别是在以上定义的情况下。
化合物的对映体构型在式中示出。优选地，如本文所定义的，化合物或包含该化合物的任何组合物富含该对映体(通常表示为(R))或优选对映异构体。
本发明还涉及一种通式(I)的化合物
其中，R选自COOR1和CH2OR2和式(A)的基团，其中，
R1为C1-25烷基或C2-25烯基和/或
R2为H或酰基C(O)R3，其中R3为C1-25烷基或C2-25烯基和/或
R为通式A的基团
其中，Q1为形成通式A的四萜衍生化合物的取代的或未取代的三甲基-环烯基，或更优选地，Q1为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的三甲基环己烯基的基团被取代，优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代；
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢-视黄醇。
非常优选地，通式A的基团为式a的基团
其中，所述化合物为9-顺式-13,14-二氢-β-β-胡萝卜素(9CDHBC)。
一旦给药，所述化合物能够在哺乳动物组织或器官中转变为R构型9-顺式-13,14-二氢视黄酸。
在优选实施方案中，在通式I的本发明的化合物中，R1或R2如上定义，或者该化合物为9-顺式-类胡萝卜素化合物，该9-顺式-类胡萝卜素化合物为9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素衍生物或9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素，优选为9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素，作为前体化合物，其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为R构型9-顺式-13,14-二氢视黄酸。
在R1或R2的情况下，烷基或烯基链的长度的优选选择如本文所定义。
优选地，如本文所定义的，所述化合物用于哺乳动物的治疗，优选人受试者。
任选地，特别是其中本发明涉及化合物自身R1与乙基不同。“本发明涉及化合物自身”指的是该化合物要求为产品，且不限于在人或动物体上进行的医学用途或目的、或诊断用途或目的。此外，它指的是该化合物不要求作为用途或方法权利要求中的用途或方法的一部分。
化合物的对映体构型在式中示出。优选地，如本文所定义的，化合物或包含该化合物的任何组合物富含该对映体(通常表示为(R))或优选对映异构体。
第一方面，该化合物为具有通式(3)的化合物
其中，R2为H或酰基C(O)R3，其中R3选自
C1-25烷基或C1-23烷基，优选C1-8烷基或C1-6烷基以及C9-23烷基，更优选C1-4烷基和C11-21烷基；以及
C2-25烯基，优选C2-8烯基或C2-6烯基以及C2-23烯基，更优选C13-23烯基。
在一优选实施方案中，R3为C1-8烷基，优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基。
在一优选实施方案中，R3为C9-23烷基，优选C11-21烷基，更优选C13-19烷基。在一优选实施方案中，R3为C2-8烯基，优选C2-6烯基，更优选C2-4烯基。
在一优选实施方案中，R3为C9-25烯基，优选C11-23烯基，更优选C13-23烯基。
在一实施方案中，R2为H，且化合物为(R)(R)9-顺式-13,14-二氢-视黄醇。
在另一实施方案中，R2为酰基C(O)R3，且R3为如上所定义的化合物，R3为通过哺乳动物组织或器官中的酯的水解去除产生相应的醇(R)9-顺式-13,14-二氢-视黄醇的基团。因此，酯转变为醇和生物学上可耐受和/或可接受的化合物。一旦给药，所述醇化合物在哺乳动物组织或器官中转变为R构型9-顺式-13,14-二氢视黄酸。这指的是该化合物具有这样的能力，即取决于该化合物是否实际给药，“为(is)”指的是“能够(being capable of)”。
优选地，所述化合物用于哺乳动物受试者的治疗，优选人受试者。
化合物的对映体构型在式中示出。优选地，如本文所定义的，化合物或包含该化合物的任何组合物富含该对映体(通常表示为(R))或优选对映异构体。
在本发明的该方面的一个优选实施方案中，所述化合物具有通式(4)
其中，R3如通式(3)中定义，或者R3选自
-C1-4烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，
-C11-21烷基，优选C13-19烷基以及
-C11-23烷基。
优选烯基为多不饱和的C13-23烯基。
在一优选实施方案中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官中转变为R构型9-顺式-13,14-二氢视黄醇。
更优选地，哺乳动物组织为神经组织，或者该组织或器官为中枢神经系统或外周神经系统的组织或器官。哺乳动物细胞优选为神经元(神经细胞)，优选或特别是少突胶质细胞(oligodendrocytes)。
在另一优选实施方案中，哺乳动物组织为血液。在另一优选实施方案中，哺乳动物组织为肝脏。
在本发明的另一个方面中，所述化合物具有通式(2)
其中R1选自
C1-25烷基或C1-23烷基，优选C1-6烷基和C9-23烷基，更优选C1-4烷基和C11-21烷基；以及
C2-25烯基或C2-24烯基，优选C2-6烯基和C9-23烯基，更优选C13-23烯基。
任选地，特别是其中本发明涉及化合物自身R1与乙基不同。
化合物的对映体构型在式中示出。优选地，如本文所定义的，化合物或包含该化合物的任何组合物富含该对映体(通常表示为(R))或优选对映异构体。
在一优选实施方案中，R1选自C1-8烷基和C9-23烷基，更优选C1-4烷基和C11-21烷基；以及
C2-25烯基或C2-24烯基，优选C2-6烯基和C9-23烯基，更优选C13-23烯基。
在一优选实施方案中，R1为C1-8烷基，优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基。
在一优选实施方案中，R1为C2-8烯基，优选C2-6烯基，更优选C2-4烯基。
在一优选实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基，任选甲基、丙基或异丙基。
在又一方面中，本发明还涉及一种通式(5)的化合物
其中Q1为取代的或未取代的C6-10烯基或环烯基，优选为取代的或未取代的三甲基-环烯基或更优选为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的三甲基环己烯基的基团被取代，那么优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代；
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢-视黄醇。
非常优选地，通式A的基团为式a的基团
在优选实施方案中，本发明还涉及9-顺式-类胡萝卜素化合物，该9-顺式-类胡萝卜素化合物为9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素衍生物或9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素，例如9-顺式-13,14-二氢-β-β-胡萝卜素或9-顺式-13,14-二氢-β-α-胡萝卜素，优选9-顺式-13,14-二氢-β-β-胡萝卜素，作为前体化合物，其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为R构型9-顺式-13,14-二氢视黄酸。特别地，9-顺式-类胡萝卜素化合物为生物学上可接受的可耐受化合物。
在又一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上定义的通式(3)化合物的化合物，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体，例如添加剂和/或赋形剂。
优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上定义的通式(4)化合物的化合物，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体，例如添加剂和/或赋形剂。
优选地，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上定义的9-顺式-类胡萝卜素和/或通式(5)化合物、特别是9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素的化合物的化合物作为前体化合物，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体，例如添加剂和/或赋形剂。
本发明还涉及一种营养组合物，其包含如上定义的通式(3)的化合物或优选地通式(4)的化合物、或通式(5)的化合物或9-顺式-类胡萝卜素的化合物、优选9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素的化合物的化合物作为前体化合物，所述组合物还包含一种或多种营养学上可接受的添加剂和/或赋形剂。优选地，所述组合物为膳食补充剂、功能性食物、医疗食物或健康声明的食物。优选地，所述营养组合物包含一定量或浓度的所述化合物，该量或浓度高于其在天然食物基质中存在的量和浓度；和/或所述营养组合物包含额外量的该化合物，优选额外分离的或人工制备的化合物。
本发明还涉及一种9-顺式-13,14-二氢视黄醇及其通过9-顺式-13,14-二氢异维A酸烷基酯的酯类形式的新型化学合成法。所述方法包括：
i)将9-顺式-13,14-二氢异维A酸酯还原成9-顺式-13,14-二氢视黄醇，和任选地
ii)将9-顺式-13,14-二氢视黄醇烷基化生成相应的酯类形式。下文中举例说明该酯类。
在一优选实施方案中，通过氢化物催化剂来进行还原，如在有机溶剂中的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原，优选小的杂环如四氢呋喃(THF)。
优选通过烷基和氢化物试剂进行醇的酯化。优选使用包含单环杂环的碱性氮，如吡啶和/或衍生物。在一非常优选的实施方案中，在存在二甲基氨基吡啶(DMAP)的情况下进行还原。
优选使用的有机溶剂为例如CH2Cl2、氯仿、CCl4等。
使用相同的顺序可以容易地制得9-顺式-13,14-二氢视黄酸和9-顺式-13,14-二氢视黄醇的其他酯类(例如棕榈酸酯等)。
在又一实施方案中，本发明还涉及一种如上定义的通式(5)的化合物的新型化学合成法，优选9-顺式-类胡萝卜素化合物，该9-顺式-类胡萝卜素为9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素衍生物，优选9-顺式-13,14-二氢-β-β-胡萝卜素，所述方法包括
--将通式(3)的化合物转化为相应的式(6)的醛作为中间体
其中，R2为H或OH-保护基团；
-使所述醛中间体与维蒂希(Wittig)-试剂化合物(7)反应
其中Q1为取代的或未取代的C6-10烯基或环烯基，优选为取代的或未取代的三甲基-环烯基，或更优选为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的三甲基环己烯基的基团被取代，那么优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代；
且R为形成含磷的内盐(ylide)的基团以得到根据式(5)的期望的化合物，该含磷的内盐的基团优选磷基团，优选三苯基-磷基团。
在一优选实施方案中，制备9-顺式-13,14-二氢-β-β-胡萝卜素，其中通式(7)是通式(8)的化合物
R为形成含磷的内盐的基团以得到9-顺式-13,14-二氢-β-β-胡萝卜素，该含磷的内盐的基团优选磷基，优选三苯基-磷基，。
在又一方面中，本发明还涉及如上定义的通式(3)的化合物、或优选为通式(4)的化合物或通式(5)的化合物或9-顺式-类胡萝卜素或作为食品成分或食品补充剂的特定选择的化合物的用途。优选地，该食品成分为功能性食品或医疗食品的成分。
本发明的一个实施方案中，如上定义的通式(3)的化合物、或优选为通式(4)的化合物或通式(5)的化合物或9-顺式-类胡萝卜素或特定选择的化合物用于哺乳动物受试者的治疗中。
在一优选实施方案中，该化合物为药物组合物的形式。
在另一优选实施方案中，化合物为营养组合物的形式，其需要针对如本文所提供的适应症而授权销售。
在又一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上定义的通式(2)的化合物，所述化合物还包含一种或多种药学上可接受的载体，例如添加剂和/或赋形剂。
本发明还涉及一种营养组合物，其包含如上定义的通式(2)的化合物，所述化合物还包含一种或多种营养学上可接受的添加剂和/或赋形剂。优选地，所述组合物为膳食补充剂、功能性食物、医疗食物或健康声明的食物。
在又一方面中，本发明还涉及如上定义的通式(2)的化合物作为食品成分的用途。优选地，该食品成分为功能性食品或医疗食品的成分。
在本发明的一个实施方案中，如上定义通式(2)的化合物用于哺乳动物受试者的治疗。
在一优选实施方案中，该化合物为药物组合物的形式。
在另一优选实施方案中，化合物为营养组合物的形式，其需要针对如本文所提供的适应症授权销售。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于RXR-信号传导介导的功能障碍的预防和/或治疗。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于与维甲类X受体信号传导相关的疾病或由维甲类X受体信号传导受损引起的疾病的预防和/或治疗。所述疾病优选地可通过选择性的维甲类X受体配体来治疗或预防或减轻。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于与中枢神经系统相关的疾病和与外周神经系统相关的疾病中的疾病的预防和/或治疗。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于精神疾病的预防和/或治疗。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于记忆障碍的预防和/或治疗，或用于增强记忆性能，其中优选地所述记忆是指工作记忆。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于认知功能受损或学习能力受损的预防和/或治疗。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于抑郁症的预防和/或治疗。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于神经退行性疾病的预防和/或治疗。
在一优选实施方案中，该化合物或药物组合物或营养组合物用于神经退行性疾病的预防和/或治疗中，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、轻度认知障碍(MCI)、伴有轻度认知障碍的帕金森病、亨廷顿病、路易体痴呆(DLB)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)以及由于衰老、疾病或创伤引起的大脑变化的其他的与神经退行相关的痴呆；或脊髓损伤和共济失调，播散性硬化和多发性硬化或其他神经病症(condition)，优选自阿尔茨海默病和帕金森病。
在上述医学适应症实施方案中，该化合物优选自如上定义的一般化合物(2)、(3)或(4)的化合物。在上述医学适应症实施方案中，该化合物优选自如上定义的一般化合物(3)、或优选为(4)的化合物。
本发明还涉及任何上述化合物在如本文或上文定义的药物制剂或药剂的制备中的用途。
本发明还涉及任何上述化合物在如本文或上文所定义的营养制剂的制备中的用途，所述营养制剂优选为医疗食品或健康声明的食品。
本发明还涉及如上定义的疾病的治疗方法，其中，本发明的化合物或本发明的药物组合物或营养组合物以有效剂量向哺乳动物受试者给药，所述哺乳动物受试者优选为有该需要的人。在一优选实施方案中，给药是定期的，例如每日给药。
本发明还涉及如本文所定义的任何化合物用于保持健康的用途，优选作为食品成分、膳食补充剂，例如作为维生素或其前体；或作为营养成分。在一优选实施方案中，本发明涉及保持健康以预防如本文所定义的病情的用途。在实施方案中，所述用途是用于维持正常视力、维持正常皮肤和粘膜以及维持正常毛发。
更优选地，所述用途是用于维持正常大脑功能、或维持精神健康、或维持精神表现、或维持正常心理功能或认知功能、或用于神经系统的功能的贡献。在实施方案中，这些用途被定义在健康声明中。
本发明还涉及维持如上定义的受试者的健康状况的方法，其中，本发明的化合物或本发明的营养组合物作为膳食的一部分向哺乳动物受试者给药，所述哺乳动物受试者优选为有该需要的人。在一优选实施方案中，给药是定期的，例如每日给药。
本文中提出，根据本发明，非选择性前体不能用于RXR-信号传导介导的功能障碍的治疗和预防，如本文中结合RXR和RAR受体所解释的。
本发明还涉及如上所定义的根据通式(3)、(4)和/或(5)中任一个的化合物作为膳食补充剂、如维生素A5(9CDHROL)或其前体的用途。在一特定实施方案中，所述前体为9CDHBC。在另一特定实施方案中，所述前体选自于9CDHROL-酯类。
本发明还涉及如上所定义的根据通式(3)、(4)和/或(5)中任一个的化合物作为膳食补充剂、如9CDHRA前体和RXR-配体的用途。在一特定实施方案中，所述9CDHRA前体选自于9CDHBC、9CDHROL、9CDHROL-酯类和9CDHRA-酯类。
优选地，所述前体以静脉内、局部或口服途径给药。所述前体可全身或局部给药。
这些前体可用于选择性代谢转化为9CDHRA，内源RXR-配体用于实现RXR-介导的信号传导。
在一特定实施方案中，本发明涉及9CDHBC用于预防、治疗或改善如上所定义的任何病症的用途。在一优选实施方案中，所述病症选自于以下组成的组：(a)压力相关的疾病的情感异常，包括(但不限于)精神疾病如抑郁症、精神分裂症；(b)与痴呆相关的记忆缺陷，特别是阿尔茨海默病。
在一特定实施方案中，9CDHBC用于记忆改善。
在一特定实施方案中，本发明涉及如本文所定义的9CDHROL或其任何酯用于预防、治疗或改善的如上所定义的任何病症的用途。在一优选实施方案中，所述病症选自于以下组成的组：(a)压力相关的病症的情感异常，包括(但不限于)精神障碍如抑郁症、精神分裂症；(b)与痴呆相关的记忆缺陷，特别是阿尔茨海默病。
在一特定实施方案中，9CDHROL或其任何酯用于记忆改善。
在一特定实施方案中，本发明涉及9CBC作为9CDHBC的类胡萝卜素前体的用途。
在一特定实施方案中，本发明涉及9CBC作为食品补充剂以在非治疗应用中提高人体内9CDHBC水平的用途。
附图说明
图1：9CDHROL治疗改善了在延迟的与位置任务不匹配(Delayed Non-Match toPlace Task,DNMTP)中的工作记忆表现。(a)野生型C57BL6N雄性小鼠(n＝5)的增长学习曲线说明了获得了工作记忆任务。对于增加的试验间间隔(inter-trial intervals,ITI)的记忆能力评分在灰色区域中示出，并对应于3min的ITI，以及小鼠表现出记忆缺陷和整个组达到平均值13min(表示为gr13)的平均ITI。(b)当在gr13min的平均ITI下测试时，处理后，9CDHROL(但不是载体处理)增加了7-9小时工作记忆能力。用一组或两组t检验(t-test)确定的统计差异分别表示为：*：当机会水平(chance level)与50％能力相比时，p<0.05；和#：与采集阶段(十天)的最后一天的能力相比，p<0.05。
图2：9CDHROL标准混合物(顶部色谱图)以及载体处理后小鼠肝脏中的内源性水平(底部色谱图)。
图3：载体处理后代表内源性水平的小鼠中的9CDHROL(蓝色)以及9CDHROL-处理后小鼠中的9CDHROL(红色)。
图4：小鼠中，载体处理后代表内源性水平的9CDHRA水平(蓝色)以及9CDHROL-处理后的9CDHRA水平(红色)。
图5：小鼠肝脏中，载体处理后代表内源性水平的9CDHRA水平(蓝色)以及9CDHROL-处理后的9CDHRA水平(红色)。顶图：正常范围(设定在最大)；底图：内源性维甲类的最大范围的扩展范围。
图6：9CDHRA对照处理(内源性水平)以及将维甲类补充至少突胶质细胞后的9CDHRA。上图：内源性(蓝色)、9CDHROL(橙色)和9CDHROL-乙酸盐(酯)(9CDHROL-acetate)(粉色)，以及下图：9CDHRA-乙酸盐(酯)(粉色)。
图7：新维生素A5簇前体的假定营养前体概述。未被确定为内源性维甲类的维甲类用蓝色字母标记。缩写：9-顺式-13,14-二氢-视黄醇(9CDHROL)，9-顺式-13,14-二氢-视黄醛(9CDHRAL)和9-顺式-13,14-二氢-视黄酸(9CDHRA)，全-反式-13,14-二氢-视黄醛(ATDHRAL)，全-反式-13,14-二氢-视黄醇(ATDHROL)，全-反式-13,14-二氢-视黄酸(ATDHRA)。
图8：增加剂量的(R)-9CDHRA逆转了Rbp1-/-小鼠中的工作记忆不足并在最小的ITI测试时，在DNMTP任务中在WT小鼠(n＝8/组)中显示出促记忆活性，小鼠在最小的ITI下在机会水平(50％)处进行，并且最小的ITI对于Rbp1-/-为6min，对于WT小鼠为12min。ttt：浓度为10-5M的ATRA具有细胞毒性。*：p<0.05。#：p<0.05；##：与相同组中的载体处理相比p<0.01；$：p<0.05；$$：p<0.01；一组t检验用于与50％的机会水平处的性能进行比较。所有的误差棒代表S.E.M.。
图9：R-9CDHRA显示体内RXR激动剂样活性。用UVI2108和R-9CDHRA处理后行为不足的逆转。
增加剂量的R-9CDHRA(0.1、1、2mg/kg)减少了强迫游泳实验(forced swim test)(对于载体组，n＝26；对于各剩余组，n＝6-8)中Rbp1-/-小鼠的绝望行为；PLSD费舍尔(Fisher)实验显示的统计差异表示为：***，p<0.001用于与各组中载体处理的WT对照进行比较。所有的误差棒代表S.E.M.。
图10：R-9CDHRA在慢性社会挫败应激模型(chronic social defeat stressmodel)中显示出抗抑郁效果。
图10a：与非应激对照(对照；n＝7)小鼠相比，在接受的小鼠(载体；n＝12)中，社会挫败应激显著增加了强迫游泳实验中的不动时间。9cDHRA处理以剂量依赖性方式(n＝8，1mg/kg的9cDHRA；n＝6，3mg/kg的9cDHRA，)降低了应激小鼠中的这种不动时间并降低至与合成的RXR激动剂UVI2108(n＝12)类似的程度。
图10b：(b)社会挫败应激诱导的蔗糖偏好不足通过UVI2108或9cDHRA处理来预防。PLSD费舍尔实验显示的统计差异表示为：*：与对照小鼠相比时p<0.1；#：与载体处理的应激小鼠相比p<0.1；$$：p<0.01，$：与没有蔗糖偏好相比，相当于蔗糖消耗量的50％，p<0.1。所有的误差棒代表S.E.M.。
图11：施用视黄醇后，细胞培养物中的视黄醇的测量：标准ROL(黑线)，施用ATROL(蓝线)，施用9CROL(红线)。
图12：施用视黄醇后，细胞培养物中的DH-RA的测量：标准ROL(黑线)，施用ATROL(蓝线)，施用9CROL(红线)。
图13：施用视黄醇后，细胞培养物中的RA测量：标准ROL(黑线)，施用ATROL(蓝线)，施用9CROL(红线)。
图14：A.9CDHROL标准混合物(顶部色谱图)和小鼠脑中内源性水平(中间色谱图)以及9CDHROL-处理后小鼠脑中内源性水平(底部色谱图)，大脑样品的两个y轴标尺是完全相同的，而标准的y轴不相似，且在相关峰的最高点上适合。B.人血清中的9CDHROL(顶部色谱图)和9CDHROL/ATDHROL标准混合物(底部色谱图)，两个y轴标尺不相似，且在相关峰的最高点上适合。C.人食物链/奶牛肝脏中的9CDHROL(顶部色谱图)和9CDHROL/ATDHROL标准混合物(底部色谱图)，两个y轴标尺不相似，且在相关峰的最高点上适合。D.CTRL、9CBC、9CDHBC和9CDHROL给药后，9CDHBC和9CBC在体外人少突胶质细胞系中转化为9CDHROL。顶部三个色谱的Y轴标尺相似且在相关峰的最高点上适合，而底部色谱图具有更大的标尺。
图15：人食物链中的9CDHBC，在25.0min洗脱的标准9CDHBC(上图)和具有在25.0min共洗脱的峰和相当的UV/VIS光谱(数据未示出)的从罐头中提取的桃子(底图)。
图16：类胡萝卜素的内部转化：A.施用的9CBC在体外人少突胶质细胞系中转化为9CDHBC。在9CDHBC处理后存在保留时间为25.1min的峰，并且在9CBC治疗后该峰以较低水平存在。B.ATBC在体外人少突胶质细胞系中未转化为9CBC或9CDHBC。ATBC在27.2min处洗脱(在411nm处可检测到，同时具有450nm的UVmax)，并且在ATBC治疗后以非常高的水平存在(右侧从顶部的第二张图)。9CBC在9CBC治疗后作为主要肩峰存在，而在CTRL或可选治疗后不可检测。
图17：A.9CDHROL、9CDHROL-酯和9CDHRA-酯在体外人少突胶质细胞系中转化为9CDHRA。由于使用如材料和方法部分所述的不同的HPLC系统和萃取方法、维甲类梯度，观察到衍生物的保留时间略有不同。B.9CDHBC向9CDHRA的转化：在小鼠肝脏中对照治疗/内源性(顶部色谱图)以及9CDHBC补充后(底部色谱图)的9CDHRA和ATDHRA标准水平，使用相同y轴刻度尺寸。C.9CDHROL向9CDHRA的转化：在小鼠中对照治疗后/内源性(顶部色谱图)以及9CDHROL补充后(底部色谱图)的血清、大脑和肝脏中的9CDHRA和ATDHRA标准水平，每个相关器官(血清、大脑、肝脏)使用相同的y轴刻度尺寸。
图18：慢性社会挫败应激模型中9CDHROL和9CDHBC的抗抑郁活性。(a)与非应激对照小鼠(对照；n＝6))相比，在接受载体的小鼠(载体；n＝6)中，社会挫败应激显著增加了强迫游泳实验中的不动时间。与9CDHBC(n＝4)类似，9CDHROL处理(n＝5)减少了应激小鼠中的这种不动性。(b)9CDHROL或9CDHBC治疗预防了由社会挫败应激引起的蔗糖偏好不足。t检验显示的统计差异表示为：**，与对照小鼠相比时p<0.01；#，与载体处理的应激小鼠相比p<0.05；$，与不存在蔗糖偏好的蔗糖消耗量的50％的值相比，p<0.05。所有的误差棒代表测量标准误差S.E.M.。
定义
应当理解，本发明不限于特定实施例和本文所提供的实施方案，且包括在本领域技术人员的技能范围内的替代方案。也应理解，本文中使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，而不旨在为限制性的。
除非上下文另有明确说明，否则如说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。
典型地，根据本发明的化合物涉及对映体(纯对映体或混合物，条件是它们可通过本发明的方法获得)、其水合物和溶剂化物、其固体形式以及所述形式的混合物。
“对映体”是一对光学异构体化合物的其中之一，所述光学异构体化合物是不同的化合物且是彼此的镜像。
本文中，“对映体”优选理解为可通过对映选择性方法、优选对映选择性制备方法获得的本发明的化合物，非常优选为对映异构体或对光学纯化合物(enantiomericallypure compound)。“对映异构体”或“光学纯”为化合物，其中分子具有(到本发明的方法获得的程度)相同手性。优选对映异构体或光学纯意味着光学纯，更优选具有至少90％、优选至少95％、更优选至少98％或99％的光学纯度。非常优选“对映异构体”或“光学纯”的分子在检测限内具有相同手性。
本文中“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，该烷基为饱和的，具有至多25个(优选23或21或19个)碳原子。在某些实施方案中，烷基可包含1至25个碳原子(称为C1-25烷基)，或优选地，其可以是C13-25烷基、C13-23烷基、C13-21烷基、C13-19烷基或C13-17烷基；可选地，其可以是短链烷基，例如，C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C1-6烷基、C1-7烷基或C1-8烷基；或者可选地在一些实施方案中，其可以是C8-17烷基、C8-15烷基或C8-13烷基。该烷基通过单个共价键附接至分子的其余部分。该烷基优选为非支链的直烃链。可选地，其可包含支链烃链，然而，支链侧链通常为甲基、乙基或丙基基团，优选甲基或乙基基团。烷基链可任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素(包括-F、Br、Cl或I)、氰基、硝基、氧基、C1-3烷氧基或羟基。优选地，该烷基为未取代的。
本文中“烯基”指的是仅由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其为不饱和的，即含有至少一个双键(即，C＝C)，具有至少2个且至多25个(优选23或21或19个)碳原子。在某些实施方案中，烷基可包含2至25个碳原子(称为C2-25烷基)；如作适当变动，链长可以与烷基相同，然而最短的链包含至少2个碳原子。关于支化和取代，同样适用于烷基链的情况。
本发明的(R)9-顺式-13,14-二氢-视黄醇的酯类可以是脂肪酸酯类。这里，术语“脂肪酸”指的是具有长脂肪(非芳香族)链的羧酸，该羧酸可以是饱和的(烷基)或不饱和的(烯基)。优选地，本发明中使用的脂肪酸中的烷基链为直链或支链的开链化合物。典型地，脂肪酸烷基链含有至少11个且至多25个、优选23、22或21个碳。
本发明的化合物还具有药物(药用)以及营养用途。
“药物组合物”指的是用于治疗人体或动物体以恢复或维持健康的组合物，所述组合物包含(一种或多种)活性剂和一种或多种用作载体的额外物质。术语“载体”指的是稀释剂、辅助剂、填充剂、赋形剂、稳定剂或与配制的药剂一起用于给药的载体。
“营养食品”指的是除了其基本营养价值外还提供健康益处的食品。营养食品具有生理学益处或对生理障碍或不适提供预防。营养组合物包含本发明的组合物以及至少一种额外的物质，例如营养载体或食物组分。
术语“膳食补充剂”指的是营养食品，例如旨在提供营养否则可能无法消耗足够量的营养的营养组合物。
“功能性食品”也是营养保健品，例如营养组合物，并且指的是提供益处或对生理障碍或不适提供保护的任何改良食品或食品成分；超越其含有的传统营养素。
“健康声明”定义了营养食品的健康益处，并且根据国家或同等法律受到监管部门的批准(类似于药物的说明书)。“健康声明”应作为食品标签和食品销售。
本文中所用的“包含”一词意味着含有，即允许其他实体或构件的存在。术语可限于“基本由...组成”，其意味着包含列出的必要组分或成分以及任选地其他非必要组分或成分；或限于“由...组成”，其意味着排除任何额外组分。
“治疗”可包括预防和/或治疗。
疾病或病症发展的“预防(“preventing”或“prevention”)”至少是指减少患病或易患疾病或病症的可能性，或优选地使疾病或病症的至少一种临床症状不会或经在可能暴露于患有该疾病或易患该疾病但还未经受或表现出该疾病的症状的患者中发展。
在一些实施方案中，任何疾病或障碍的“治疗(“treating”或“treatment”)”是指至少一种疾病、障碍或病症的改善、或优选地减少疾病或障碍或其至少一种临床症状的发展。在某些实施方案中，“治疗”是指改善疾病的至少一个物理参数。在某些实施方案中，“治疗”是指在身体上或在生理上抑制疾病或障碍或病症，在某些实施方案中，“治疗”是指预防或推迟疾病或障碍的发作。
具体地，在治疗中枢或外周神经系统疾病的情况下，特别是在退行性障碍的情况下或在情绪障碍的情况下，视情况，可包括减缓退行性变或衰退的速度；使退行性变减弱；改善受试者的身体或精神健康；改善或保持记忆和/或认知功能；恢复和/或改善警觉性和集中注意力的能力；或在某些情况下，预防痴呆症的发生。
因此，就上述定义而言，术语“预防”和“治疗”可以如下重叠，只要后者包括预防或推迟疾病或障碍的发生。
受试者为任何动物受试者或人受试者，特别是脊椎动物受试者，更特别是温血的受试者或哺乳动物受试者。
如本文中使用的“哺乳动物受试者”可以是任何哺乳动物，优选是实验室动物、宠物、牲畜或家畜。哺乳动物受试者可以是例如啮齿动物、灵长类动物、猿或人。优选地，哺乳动物为具有皮质(脑区域)、毛发和乳腺的哺乳动物类中的任何脊椎动物。
根据本发明的化合物和药物组合物可用于治疗方法。
根据本发明的化合物和药物组合物用于治疗包括视黄酸受体(RAR)和维甲类X受体(RXR)的疾病的治疗方法。优选地，所述疾病包括维甲类X受体，本发明的配体对其具有选择性。这样的疾病可以是因RXR信号传导受损引起的疾病。
根据本发明的化合物和药物组合物用于治疗方法，特别是用于治疗情绪障碍/疾病。
术语“中枢神经系统相关的疾病”是影响中枢神经系统(CNS)即脑或脊髓的疾病或障碍，导致神经或精神障碍，优选地，该疾病与RAR或其他核受体的RXR复合物有关。CNS疾病的病因可以是例如创伤、感染、退行性变、自身免疫障碍、结构缺陷、肿瘤和中风。这里，我们专注于神经退行性疾病、情绪障碍、精神分裂症和自闭症。
术语“外周神经系统相关疾病”是影响外周神经系统的疾病，优选地，该疾病与RAR或其他核受体的RXR复合物有关。然而，本发明的配体优选对RXR具有选择性。
术语“精神障碍”尤其包括强迫症、创伤后应激症、焦虑症、无端恐惧症、精神分裂症、情感分裂症、抑郁症、躁狂症、躁郁症(双相情感障碍)、情感冷漠、精神错乱、恐惧症、健忘症和进食障碍(例如，暴食症、厌食症)等。在一实施方案中，精神障碍包括强迫症、创伤后应激症、无端恐惧症、精神分裂症、情感分裂症、抑郁症、躁狂症、躁郁症(双相情感障碍)、情感冷漠、精神错乱、恐惧症、健忘症和进食障碍(例如，暴食症、厌食症)。在另一实施方案中，精神障碍包括强迫症、精神分裂症、情感分裂症、抑郁症、躁狂症、躁郁症(双相情感障碍)、情感冷漠、精神错乱和恐惧症。在另一实施方案中，精神障碍包括强迫症、精神分裂症、情感分裂症、抑郁症、躁狂症和躁郁症(双相情感障碍)。优选地或特别地，如本文中所使用的术语“精神障碍”是指并将被技术人员理解为如疾病的WHO国际统计分类和相关的健康问题的第10修订版的F06-F50部分中描述的“精神障碍”。在实施方案中，神经退行性疾病排除在精神疾病或精神障碍的范围之外。
“工作记忆或同义词短期记忆(synonym short-time memory)”表示从几分钟到几小时、任选地为几天的短时间间隔中的信息的获取、储存、记忆和回忆，并用于修改受试者的行为。
“记忆丧失”是指获取、储存、记忆和/或回忆包括过去经历、知识和思想的信息的能力的下降。
术语“抑郁”或“抑郁症”或“情感障碍”指的是技术从业人员能够理解的医学领域。“情感障碍”指的是个人在很长一段时间内经历的情感基调或情绪状态的破坏。情感障碍包括重性抑郁症(即，单相抑郁症)、躁狂症、烦躁不安、双向情感障碍、心境恶劣、循环性精神病等。参见例如精神障碍的诊断与统计手册，第四版(DSM IV)。“重度抑郁症”、“重度抑郁症”或“单相抑郁症”是指情绪障碍，其包括以下症状中的任何一种：持续悲伤、焦虑或“空虚”情绪；感觉绝望或悲观的；感觉内疚、无价值或无助；失去曾经喜欢的爱好和活动、包括性中的兴趣或快乐；降低活力、疲劳、“慢下来(being slowed down)”；难以集中注意力、记住或做决定；失眠、早醒、或睡过头；食欲和/或体重降低或过食和体重增加；死亡或自杀或自杀未遂的想法；烦躁不安或易怒；或对治疗无反应的持续性身体症状如头疼、消化障碍和慢性疼痛。在例如DSM IV中描述了抑郁症的各种亚型。
如本文中所用的术语“神经退行性疾病或障碍”指的是以进行性神经系统功能障碍、或以进行性神经组织(优选神经元)的结构或功能丧失(包括神经元的死亡)为特征的疾病或障碍。“神经退行性疾病或障碍”优选选自由以下疾病所组成的组：帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、与TDP-43蛋白相关的额颞叶退化(FTLD-TDP)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、轻度认知障碍、伴有MCI的帕金森病以及由于衰老、疾病或创伤引起的大脑变化的其他神经退行性相关的痴呆；或脊髓损伤和共济失调，播散性硬化和多发性硬化，或其他神经系统病症。
根据本发明的化合物和药物组合物用于治疗方法中，特别是阿尔茨海默病的治疗。
术语“阿尔茨海默病”指的是痴呆的最常见形式，其在临床上是公认的。记忆丧失也是该疾病中的重要组成部分。
具体实施方式
维生素A是一种可完全逆转维生素A缺乏症的物质(IUPAC-IUB，1982；莫尔(Moore)，1929；鲁尔(Rühl)，2007)。在本文中维生素A1作为术语应用于视黄醇、视黄醇酯和视黄醛以及维生素原A衍生物、如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素和β-隐黄质的；以及类似的，主要存在于禽类和鱼类中的维生素A2衍生物(3,4-二氢-维甲类和类胡萝卜素脱水叶黄素)属于该范畴(卡马(Cama)等，1952；摩西(Moise)等，2007)。迄今为止仍未与脊椎动物有联系的人的与视觉色素相关的维生素A3和A4簇也可被认为是至关重要的(帕比奴(Babino)等，2016)。
在成年动物中，RXR-异质二聚体、主要为RXR-VDR、RXR-PPAR、RXR-FXR和RXR-LXR异质二聚体以及RXR-RAR，调节稳态脂质代谢和炎症((乔拉(Chawla)等，2001；德斯维涅(Desvergne)，2007；埃文斯和麦格尔斯多夫，2014；麦格尔斯多夫和埃文斯，1995；麦格尔斯多夫等，1995；舒尔曼(Shulman)和麦格尔斯多夫，2005)中评述)。该受体介导的信号传导中的变化导致严重的代谢和免疫疾病(综述在(桑托(Szanto)等，2004a)和(德斯维涅，2007)中评述)。这些生理效应中有一些依赖于RXR介导的过程，如炎症反应和脂质信号传导，因此它们与在成年维生素A缺乏的动物中认定的各种病理-生理效应有关(努涅斯(Nunez)等，2010；斯蒂芬森(Stephensen)等，2007；沃恩(Wan)等，2003)。
内源性RXR配体用作在哺乳动物生物体中实现RXR异质二聚体介导的信号传导的主要开关。在维生素A缺乏的动物中观察到的各种效应与在RXR-KO动物中发现的效应类似(卡斯特(Kastner)等，1997a；卡斯特等，1997b)。本发明人认为除了视觉中非核激素受体介导的作用，RAR-、特别是RXR-介导的途径是维生素A活性的主要途径，并且这些依赖于内源性RAR和/或RXR配体。
广泛接受的是，ATRA是内源性相关的RAR配体，但也已经描述了其他配体(摩西等，2005；鲁尔等，2015)。9-顺式-维甲类可转化为全-反式-维甲类，并用作内源性RAR-配体ATRA的额外前体。
1996年，雪莉M A等人(Shirley M A等1996)已经发现，在大鼠中，9-顺式-RA被还原为13,14-二氢-9-顺式-RA，且后者与牛磺酸结合形成新的代谢物，不过他们将这视作导致β-氧化的初始步骤。
最近，9-顺式-13,14-二氢视黄酸(9CDHRA)已经被认定为小鼠中的内源性维甲类。本发明人已经得出结论，9CDHRA为维甲类X受体(RXR)的内源性相关的配体，一种包含在大脑、脂质代谢、炎症、分化、增殖和细胞循环中的各种生理相关的途径的调节中的核激素受体。据报道，RXR介导的信号传导在从神经功能障碍、心血管疾病到皮肤/免疫相关的疾病的各种疾病中失调，其包含脂质稳态和炎症的RXR信号传导相关的失调。由于配体水平的降低，发明人还认定内源性RXR配体、9CDHRA作为可能与RXR的失调相关的信号传导脂质分子。因此，确定了称为维生素5途径的新的维生素A途径。
本发明涉及9CDHRA的生理前体以及营养前体。声称的主要前体为9-顺式-13,14-二氢视黄醇(9CDHROL)，即维生素A5及其酯，9-顺式-13,14-二氢视黄醇酯类(9CDHROL-酯类)以及9-顺式-13,14-二氢视黄酸酯类(9CDHRA-酯类)。除了这些分子，新的类胡萝卜素作为维生素原A(5)前体，如9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素(9CDHBC)。考虑了9CDHBC的进一步上游前体(如9-顺式-β-胡萝卜素(9CBC))。
本研究的目的在于发现、并通过有机化学合成合成这些额外的衍生物，并对于小鼠模型中的抑郁症在动物模型中测试这些前体的代表性实施例。
在实施例中描述的一组实验中，本发明人已经通过乙基9-顺式-13,14-二氢异维A酸开发了一种9-顺式-13,14-二氢视黄醇和9-顺式-13,14-二氢视黄醇乙酸酯的新的化学合成。使用基本相同的方法可以容易地制备9-顺式-13,14-二氢视黄酸和9-顺式-13,14-二氢视黄醇的其他酯类(例如棕榈酸酯等)。
也已经开发了9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素和合成的9-顺式-β-胡萝卜素的新的合成方法。
或者，长链视黄酯的化学酶合成也是一个选项。这些合成中的一部分利用视黄醇作为起始原料(奥康纳(O’Connor)等，Ausl..1.Chem.1992，45，641；毛加尔德(Maugard)等，Biolechnol.Prog.2002，18，424)。某些作者利用诸如视黄醇乙酸酯的视黄酯作为起始原料，用于长链视黄酯的生物催化制备(参见例如，未审查的日本专利申请JP 62-248495，1987)。美国7566795B2描述了一种改进方法，通过化学酶处理从短链的视黄酯和适当的长链酸或酯，在存在酶和有机溶剂、任选地存在至少一种分子筛和/或至少一种离子交换树脂的情况下来制备视黄醇的长链酯，以形成视黄酯。
一些专利申请涉及各种维生素A形式的前体及其变体。
至于酸形式的酯，WO 95/04018 A1涉及9-顺式视黄酸酯的制备。该化合物包括碳11和12之间、以及碳原子13和14之间的双键，并可具有顺式或反式构型。虽然本文可利用该方法，但化合物必定不能是13,14二氢衍生物。WO 95/32946 A1也涉及9-顺式-视黄酸酯的制备。化合物必须包含碳11-12和13-14之间的双键，其可以是顺式和反式的同分异构体。
至于视黄醇的酯，WO2013134867 A1描述了使用9-顺式或11-顺式视黄酯治疗色素性视网膜炎(参见权利要求17)。说明书提到9-顺式-13,14-二氢视黄酸为代谢产物，但没有代谢成9-顺式-13,14-二氢视黄醇衍生物的暗示。(“药代动力学分析显示主要代谢产物为9-顺式-视黄油酸酯或9-顺式-棕榈酸视黄酯和13,14-二氢-9-顺式-视黄酸。给药后4小时时，这些化合物的浓度高于9-顺式-视黄醇乙酸酯和9-顺式-视黄醇的浓度。参见第70页，倒数第二段。)
WO 2011/034551 A2描述了在脂质载体中包含一种或多种9-顺式-视黄酯(乙酸酯、棕榈酸酯等)的药物制剂，以及它们用于眼科目的的用途。该说明书未提及9-顺式-13,14-二氢视黄醇衍生物的用途。
因此，显然没有文献描述9-顺式-13,14-二氢视黄醇或其酯类衍生物的医学用途或者特别是营养用途。此外，我们没有发现与9-顺式-13,14-二氢视黄醇的酯类衍生物相关的数据。
RXR-配体结合是一种负责维生素A介导的效应的特别重要的机制。
RXR-前体途径不同于导致ATRA和选择性RAR-介导的信号传导的RAR前体途径。或者，像ATBC证明的一样，维生素原A1类胡萝卜素在人体组织中无法转化为9-顺式-衍生物，从而没有用于RXR-选择性配位的前体。维生素A1乙醇全-反式-视黄醇较弱，且非异构体选择性地转化为9CDHROL，因此是一种较弱的前体并且没有用于RXR-选择性配体的选择性前体。ATROL主要可用作多功能前体，其作为视黄酯储存，并且通过血清和细胞中的结合蛋白严格控制，用于一般稳态，并且能够完成RAR-和RXR配体合成，以及在没有RXR-选择性的情况下进一步的实现RAR-和RXR介导的信号传导。
本文中预期9-顺式-13,14-二氢维甲类可被视作RXR配体的特定和/或选择性前体。基于以上述的信息，源自维生素A1和A2途径的潜在RXR-配体貌似不具有或仅具有非常有限的内源相关性。然而，本发明人示出了该与RXR活化相关的新信号传导途径也应该作为一般维生素A功能的重要标准被包括(图7)。图中，尚未确定9CDHRAL和ATDHRAL的存在。该路径显示出特定于维生素A途径，因为类似的醇形式9CROL和ATROL在细胞培养物中(例如，在少突胶质细胞中)基本没有转变为相应的酸。总之，因为源自维生素A1途径的非内源性相关的9CRA应该排出在作为内源性相关的RXR-激活剂之外，然后9-顺式-13,14-二氢维甲类及其营养前体代表新的维生素A信号传导途径，该途径被称为维生素A5途径。
本发明人已经在体外细胞系统中哺乳动物生物体的补充实验中阐明了该维生素A5途径的化合物的代谢转化，在小鼠和人生物体中确定它们作为内源性衍生物，并在人食物链中直接地或间接地确定这些衍生物。此外，已经研究并惊奇地发现，在作为RXR介导的过程的社会应激挫败方案中，9CDHROL和9CDHBC显示出抗抑郁活性。因此，本发明涉及像施用9CDHBC一样，通过施用RXR-配体或维生素A5(9CDHROL)以及RXR配体预前体或维生素A5前体(维生素原A5衍生物)治疗抑郁症的新方法。
作为示出RXR信号传导效应的一个实施例，在RXR-信号传导失调疾病中，抑郁症被选为具有未清楚确定病因的多样精神疾病组。其通过一些包括快感缺乏和绝望感以及不太具体的认知症状如工作记忆不足的核心情感症状来表征。已经表明，携带细胞视黄醇结合蛋白(Rbp1)的无效突变的小鼠中9CDHRA生物利用度降低导致了抑郁样行为，而用9CDHRA的药物治疗恢复了这些小鼠的正常行为。对于抑郁症，选择性RAR-配体的给药不会导致任何改进，且该失调似乎是选择性RXR-信号传导相关的失调。如本文中所公开的使用9CDHRA前体的治疗与抑郁症的研究具有直接相关性，因为与合成的RXR配体类似，9CDHRA和9CDHRA-前体在预防抑郁行为的慢性应激动物模型中的抑郁样行为中有效。
具体地，本发明人已经确定了在向小鼠口服给药时9CDHRA前体9CDHROL也能对小鼠的记忆性能产生正向作用。此外，他们已经确定了在向小鼠口服给药时，9CDHROL是9CDHRA的前体。
这是一个令人惊奇的发现，因为类似物9-顺式-视黄醇(9CROL)和全-反式-视黄醇(ATROL)在体外实验中没有或仅微弱地转化为9-顺式-视黄酸(9CRA)和全-反式-视黄酸(ATRA)(参见图13)，因此它们不是相应酸形式的好的前体物质。
类似地，类似物9-顺式-视黄醇(9CROL)和全-反式-视黄醇(ATROL)在体外实验中没有或仅微弱地转化为9-顺式-13,14-二氢视黄酸(9CDHRA)和全-反式-13,14-二氢视黄酸(ATDHRA)(参见图13)，因此它们也不是活性RAR配体和RXR配体的好的前体物质。
因此，本发明人通过示出9CDHRA前体9CDHROL及其酯是活性RAR配体和RXR配体的特殊前体，发现了一种意想不到的新的维生素A途径。
本结果可以得到以下结论：9CDHROL是小鼠中的新的内源性维甲类，并且一旦给药在动物或人体中产生9CDHROL的衍生物可视作这一新型维生素A的来源。
本发明人还确定了9CDHROL-酯和9CDHRA-酯可替代9CDHROL而作为9CDHRA的前体。
因此，9CDHROL和9CDHROL-酯以及9CDHRA-酯是9CDHRA的生理前体和营养前体，并可用作替代的治疗以在(特定)组织中达到更高的9CDHRA-水平。
在一组精神疾病模型中的另外的动物研究中，还提供了R-9CDHRA在体内显示出RXR激动剂样活性并逆转小鼠的行为缺陷的进一步证据。
与9CDHRA-酯和9CDHROL及其酯类在大脑和少突胶质细胞中以令人惊讶的方式增加9CDHRA-水平的证据一起，示出了Rbp1-/-小鼠的行为缺陷的逆转、野生型小鼠的认知性能的改善、慢性社会挫败应激模型中抗抑郁作用的逆转，还进一步支持了本发明的化合物在中枢神经系统和外周神经系统的广泛疾病中的功用。使用Rbp1-/-小鼠，因为它们显示出与RXRg-/-表示RXRg信号传导被下调的相同类型的缺陷。它们记忆的正常化是这些小鼠缺少RXR配体而不是受体本身(或受体功能性)的证明。使用RXRg-/-小鼠为阴性对照，以表明9cDHRA作用于RXRg以改善记忆--因此，在RXRg缺失的情况下，它不能改善记忆。该结果在野生型动物中得以证实。
通过9CDHRA的RXR-配体导致选择性RXR-激活途径以及RXR-LXR、RXR-NR4A、RXR-VDR、RXR-FXR和RXR-PPAR介导的信号传导。这些RXR-介导的信号传导途径可仅通过RXR-配体而不通过RAR-配体来修改。
本发明人发现了内源性RXR配体9CDHRA及其有效的前体9CDHROL(维生素A5)以及上游前体。该维生素A5/维生素原A5途径涉及我们所要求保护的选择性RXR-前体的药物施用或营养施用或真皮局部施用。
对于诸如各种神经退行性疾病的RXR介导的信号传导增强的疾病，以及包括诸如动脉粥样硬化、肥胖和糖尿病的RXR介导的变异的脂质稳态和免疫调节的皮肤和心血管系统的其他疾病，预防和使用这些维生素A5/维生素原A5化合物。这些伴有功能障碍的RXR-介导的信号传导的疾病可以通过我们的RXR-选择性前体来预防和/或治疗。
作为在本研究中使用的一个实施例，抑郁症被视为RXR-介导的信号传导功能障碍，并且，9CDHRA以及作为9CDHRA前体的9CDHROL和9CDHBC为有效的治疗/预防策略。然而，本领域中报道了许多其他疾病，RXR-KO表现型主要存在于神经退行性疾病和心血管系统中的功能障碍中，如肥胖、糖尿病、动脉粥状硬化和食欲调节。
我们要求保护，我们已经发现了一种人的生物体中的重要的生理转换机制，其可通过a)选择性生理配体(9CDHRA)或b)选择性地通过食物中存在的营养前体(该前体还可作为补充剂/药物9CDHROL和9CDHBC来给予)来选择性地切换。这种转换可实现RXR-介导的信号传导，从而预防RXR-依赖的功能障碍和疾病。
还令人惊奇地发现，选择性9CDHRA-前体9CDHBC是维生素原A5类胡萝卜素以实现RXR-介导的信号传导。
如本文所示，仅9CDHBC而非9CBC是9CDHROL(维生素A5)的优良的前体。在体内补充实验中，当口服给药给小鼠时，在小鼠血清、肝脏和大脑中，类胡萝卜素9CDHBC是9CDHRA的良好的前体，在人中，类胡萝卜素被运输(而不是在小鼠中)并储存在体内，而这并不发生在小鼠中。已经证明，9CDHBC而非9CBC且尤其非ATBC是9CDHROL和9CDHRA的优良的前体。
9CBC(已知)和9CDHBC均存在于人食物链中(桃子以及另外的西兰花示出了)，且食物链中的全部前体存在于藻类中。主要包含藻类的浮游生物是我们星球的所有食物的起始原料：从浮游生物/藻类开始、鱼类、大型水生动物和后来的陆生动物以及最后的人，作为全球食物链的终点，从人的角度选择性地评估相关性。
根据本发明，要求保护一种功能性食品，其包含加入的分离的维生素A5或其如9CDHBC的任何前体或其他化合物或用于根据本发明的用途的化合物。优选地，根据本发明的功能性食品是加工的食品且优选是罐头食品。
令人惊讶地，本发明的选择性RXR前体配体比非选择性化合物更有效。例如，已知的内源性维甲类维生素A1醇、ATROL只是9CDHROL的弱的且非同分异构的选择性前体，且体外人少突胶质细胞中没有9CDHRA的前体。在补充的小鼠中，它只是微弱地和部分地不显著地转化为9CDHRA：口服补充后在小鼠中检测到的血清中因子为2(不显著)、肝脏中因子为2.7(显著)以及小鼠大脑中的因子为7(显著)，因此我们确定用作选择性RXR-配体前体的前体物质的潜力没有或仅是低效率的。为了比较，当将相同量的这些维甲类给予补充的小鼠，正如我们的新声称的维生素A5乙醇，9CDHROL在体外在人的少突胶质细胞培养物中极好地并高效地转化为的9CDHRA(血清中的因子98和肝脏中的因子76和小鼠大脑中的因子1294，均显着)。如本文所示，9CDHROL已经被证实存在于人血清中以及市售的牛肝中检测的人食物链中。
因此，9CDHROL是优良的9CDHRA的生理前体和营养前体，并在小鼠行为研究中可被用作可替代的治疗以选择性地达到更高的9CDHRA-水平和选择性的RXR-介导的信号传导证实。如在体外以及体内补充实验中所示的，9CDHROL非常有效地转化为9CDHRA。9CDHROL的酯(9CDHROL-酯)和9CDHRA的酯(9CDHRA-酯)也是优良的且更稳定的衍生物，且可替代地给药，并甚至产生更高的9CDHRA的转化率。我们要求保护9CDHROL属于新的选择性维生素A家族，用作选择性RXR-配体前体的作用，被命名为维生素A5家族。
9CDHBC是一种在人的食物链中以各种水平大量确定的新的内源性衍生物。因此，我们声称9CDHBC是一种新的选择性维生素原，称为维生素原A5，作为选择性RXR配体9CDHRA的选择性前体。
我们还声称9CBC是RXR-配体和前-前-维生素(pro-pro-vitamin)A5的前-前体(pre-precursor)。可选地，9CBC可用作具有非常弱且非选择性衍生物的食品成分或营养衍生物，用于预防VA5-缺乏并用于一般的VA5-补充以预防我们生物体的RXR-依赖性功能障碍，本文代表性地通过抑郁症作为选择性RXR-配体/RXR介导的神经退行性疾病示出。
迄今为止，除了诸如番茄红素、八氢番茄红素和六氢番茄红素的非环状类胡萝卜素之外的情况，尚未报道13,14-二氢-类胡萝卜素。13,14-双键正式氢化可由视黄醇-饱和酶(RETSAT)对不饱和前体视黄醇的作用引起或由经典的已知的维甲类的可替代的代谢引起的(摩西等，2004)。全-反式-13,14-二氢-视黄酸已通过本发明人的研究团队以高浓度确定在年轻野生型非维生素A补充的小鼠中的血清、肝脏和大脑中(分别为，96ng/ml、352ng/mg、38ng/g)。
总之，来自9-顺式-二氢-类胡萝卜素、优选9-顺式-13,14-二氢-类胡萝卜素的途径与从膳食类胡萝卜素开始的内源性9CDHRA合成具有生理相关性。因此，预期9CDHROL和9CDHBC为内源性RXR-配体9CDHRA的营养和内源性相关的前体。
因此，本发明还涉及9-顺式-二氢-类胡萝卜素(9CDHBC)用于本文所公开的目的的用途。
实验显示，本发明的化合物能够提供9cDHRA，并可在任何人中起到维持健康的作用特别是中枢神经系统或外周神经系统的健康，和/或维持健康抵抗本文中所提及的疾病，或预防或治疗所述疾病的作用。特别地，所述疾病为如本文中所列的中枢神经系统或外周神经系统疾病。
下面详述了本发明的某些方面和实施方案，然后通过实施例说明本发明，实施例是本发明的一部分；然而，技术人员将理解，基于本文中提供的具体和一般教导，其他变体和实施方案近在手中且可得以实现。
本发明的化合物的制备
起始化合物可商业获得或可根据标准方法合成。
9-顺式-13,14-二氢维甲酸及其酯的制备
在实施例中给出的实施方案中，(R)-9-顺式-13,14-二氢视黄酸[(R)-1]的乙酯(R)-4的制备是基于光学纯三烯基碘3(enantiopure trienyliodide 3)和硼酸2的铃木偶联(Suzuki coupling)(参见实施例1中的方案1)。3的合成以(Z)-甲锡烷基二烯醇5开始，(Z)-甲锡烷基二烯醇5通过与相应的硫醇的光延反应(Mitsunobu reaction)转化为苯并噻唑基烯丙基硫醚6，随后用H2O2和过氧钼酸盐(VI)试剂氧化成砜7。使用略微过量的碱在过量的光学纯醛(R)-8(enantiopure aldehyde(R)-8)中执行茱莉亚烯烃合成(Julia-Kocienski olefination)，光学纯醛(R)-8为乙酯。正如关于烯丙基砜和醛的反应的立体化学结果的先前发现所预期的，新形成的三烯基酯(R)-9的烯烃具有Z-几何结构。在CH2Cl2中用碘的溶液处理前体锡烷，通过Sn-I交换产生碘化物(R)-3，并将碘促进的9Z,11Z二烯异构化成所需的9Z,11E几何异构体。几何异构体可通过NOE实验来验证。
新制备的硼酸2和二烯基碘(R)-3的铃木反应(Suzuki reaction)，然后立即检查，得到(R)-9-顺式-13,14-二氢异维A酸乙酯(R)-4。(R)-4的皂化提供了所需的羧酸(R)-1，没有可检测到的立体化学完整性的损失。(参见反应方案1)
按照通用方案，也以类似效率制备了对映体(S)-1。
实施例1中更为详细地描述了本发明的化合物的制备。
可替代的9-顺式-13,14-二氢视黄酸酯可以用(R)-8化合物的相应酯变体来制备。
此外，羧酸9-顺式-13,14-二氢视黄酸可以使用标准程序用其他含烷基或烯基的醇类来酯化，例如用两种化合物与二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)和二甲氨基吡啶(dimethylaminopyridine，DMAP)的混合物的处理。
此外，可以从相应的醛(R)-8开始制备其他酯，与乙酯不同的酯。
9-顺式-13,14-二氢视黄醇及其9-顺式-13,14-二氢视黄酯的制备
如本文所述，通过乙酯13,14-二氢异维A酸酯的DIBAL-H(二异丁基氢化铝)还原来制备了9-顺式-13,14-二氢视黄醇。
酯还原也可用氢化铝锂(LiAlH4)在四氢呋喃(THF)或乙醚中完成，或者用硼氢化锂和醇(乙醇、甲醇)在作为溶剂的THF/乙醚中完成。
在存在DMAP的情况下，从9-顺式-13,14-二氢视黄醇通过加入过量的Ac2O和吡啶来制备9-顺式-13,14-二氢视黄醇乙酸酯。分离和纯化所获得的酯。
该合成方法保持了对映体的构型光学纯度。
通过该方法，可替代的酯可用羧酸酐试剂R2O(R为羧酸)、或使用由羧酸衍生的相应氯化物、或使用例如用DCC和DMAP制备的活性化的羧酸来制备。
可以通过酯的酯基转移反应制备9-顺式-13,14-二氢视黄醇的酯，从而可替换酰基。
可选地，可使用合适的酯化试剂从9-顺式-13,14-二氢视黄醇制备视黄酯。
另一方法可以是选择性酶反应。
例如，卵磷脂:视黄醇酰基转移酶(LRAT)催化酯基转移，将存在于双层膜磷脂酰胆碱的sn-1位置的长链脂肪酰基部分(主要是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸)转移至视黄醇，形成视黄酯(奥伯恩(O'Byrne)，希拉(Sheila)M.等，2013)。脂肪酶形成另一组适用于合成诸如脂肪酸酯的酯的酶(卡伊(Kai)Z J 2011，殷春华(Yin Chunhua)2006)。可选地，可以使用联合的化学-酶法(刘(Liu)ZQ 2015)。
这些酶可通过重组技术来制备，并用于选择性地制备所需酯。可选地，可将酶克隆到合适的宿主细胞中，以活化形式过度表达，并且该重组细胞可用于制备所需酯。
某些本发明优选的酯
优选的9-顺式-13,14-二氢视黄酸酯
优选的9-顺式-13,14-二氢视黄酸酯通常为9-顺式-13,14-二氢视黄酸的低烷基酯如甲基、乙基或丙基酯。具有长链脂肪醇的9-顺式-13,14-二氢视黄酸的酯不如9-顺式-13,14-二氢视黄醇的长链脂肪酸的酯优选。
更优选的9-顺式-13,14-二氢视黄酯化合物
更优选的9-顺式-13,14-二氢视黄酯化合物包括蚁酸酯(甲酸酯)、乙酸酯和丙酸酯、以及尽管不太优选的丁酸酯和戊酸酯。
长链脂肪酸也可与9-顺式-13,14-二氢视黄醇形成酯。
长链脂肪酸(LCFA)包括具有13至21个碳的脂肪族尾部(aliphatic tail)的脂肪酸。
长链脂肪酸可选自饱和和不饱和脂肪酸，后者包括单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。
饱和脂肪酸
可例如用以下长链脂肪酸形成具有饱和脂肪酸的典型酯：
肉豆蔻酸 CH3(CH2)12COOH 14:0
棕榈酸 CH3(CH2)14COOH 16:0
硬脂酸 CH3(CH2)16COOH 18:0
花生酸 CH3(CH2)18COOH 20:0
虽然饱和脂肪酸通常被声称在膳食中是不利的，但是它们在人组织中作为9CDHROL的前体仍然可以是本发明的酯的有用组分。
单不饱和脂肪酸(MUFAs)
单不饱和脂肪具有一个碳-碳双键，该双键可出现在不同位置上。最常见的单烯具有16-22的链长和具有优选的顺式构型的双键。
在本发明中适用的优选的MUFAs为油酸CH3(CH2)7(HC＝CH)(CH2)7COOH和棕榈油酸CH3(CH2)5(HC＝CH)(CH2)7COOH。
多不饱和脂肪酸(PUFAs)
多不饱和脂肪酸(PUFAs)中，第一双键可从第一羧酸碳的第三和第四碳原子之间找到；这些被称为ω-3脂肪酸。如果第一双键位于第六和第七碳原子之间，则他们被称为ω-6脂肪酸。
在本发明中适用的优选的PUFAs例如是ω-3和ω-6脂肪酸。
PUFAs中，花生四烯酸(ARA)和二十二碳六烯酸(DHA)在阿尔茨海默病的治疗中是有用的(参见例如EP1419780B1)。
在这种情况下，一旦水解，PUFAs也可以在有问题的器官中发挥它们的优势。
在一实施方案中，优选必需的脂肪酸酯。两种必需的脂肪酸为亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)。人体将ALA转化为长链欧米加(omega)-3脂肪酸的能力有限—还优选二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
支链脂肪酸(BCFA)
支链脂肪酸(BCFA)为生物活性的食物组分[拉恩-雷斯勒(Ran-Ressler)RR等“食物的支链脂肪酸含量以及在美国的估计摄入量.”Br J Nutr.2014年8月28；112(4):565-72]，BCFA存在于牛奶和大豆中，某些情况(如植烷酸)下，存在于反刍动物脂肪和某些鱼类中。天然存在的支链脂肪酸显示出潜在的健康特性，并且是本发明的酯的优选组分。
这些优选的BCFAs例如是天然存在的13-甲基十四烷酸、15-甲基棕榈酸和植烷酸(3,7,11,15-四甲基十六烷酸)。
脂肪酸和它们在生物中的作用可例如在以下书中找到：
(乔光钦(Ching Kuang Chow)“食物中的脂肪酸及其健康影响”2007；阿里尔(Arild)C等，脂肪酸：结构和性质，ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES 2005)
根据本发明的化合物和/或药物组合物可用于治疗方法中。优选的治疗涉及神经系统的疾病。
神经系统和神经组织中的本发明的化合物
在神经组织或在神经系统中，本发明的化合物可转化为它们的活化形式。优选地，如果向动物或人受试者施用所述化合物，则该转化在神经系统中或神经组织中是优选的。
在本发明的优选实施方案中，所述化合物通过水解转化为9CDHROL。可选地，所述化合物为9CDHROL。在神经系统中，9CDHROL进一步转变为9CDHRA，9CDHRA发挥其RXR激动剂作用。
如本文中所用的神经系统由中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)组成。中枢神经系统(CNS)由大脑和脊髓组成。
外周神经系统(PNS)包括所有(分支)外周神经，并调节和控制身体机能和活动。
根据本发明，原位形成的9CDHRA在神经组织中发挥其RXR激动剂作用，以预防或治疗CNS或PNS的疾病(如本文中详述的，其中讨论了这些疾病)。
神经组织(nervous tissue或nerve tissue)为上述的神经系统的两个部分：CNS和PNS的主要组织组分。它由神经元和神经细胞组成，神经元或神经细胞接收并传递脉冲，神经胶质又名(神经)胶质细胞(神经胶质)，其辅助神经脉冲的传播并向神经元提供营养素。
神经胶质细胞例如是以下细胞：
小神经胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、NG2胶质细胞(NG2 glia)、许旺细胞(Schwann cells)、卫星胶质细胞(satellite glial cell)、肠神经胶质细胞(entericglia)
更详细地说明，少突胶质细胞是中枢神经系统结构，其在神经元的轴突上形成髓鞘，髓鞘是基于脂质的绝缘体，该绝缘体促进轴突下方神经脉冲的有效传导。NG2胶质细胞是CNS细胞，其用作少突胶质细胞的发展前体。许旺细胞是少突胶质细胞的PNS同等物，它们帮助维持轴突并在PNS中形成髓鞘。
使用少突胶质细胞的实验和报道了合成RXR激动剂在控制髓鞘再生中的作用的数据一起，支持了该专利中所述的化合物对控制CNS和PNS中的少突胶质细胞和髓鞘功能以及对NG2胶质细胞的作用和效用。
因此，可通过RXR激动剂治疗、预防或缓解的CNS和PNS疾病可用9CDHRA的酯、9CDHROL及其酯来治疗。
大脑中的RAR/RXR、RXR/PPAR或RXR/LXR信号传导例如在以下出版物中综述或提及:(万尼尔芬(van Neerven)2008；树栋(Shudo)K等，2009；斯凯里特(Skerrett)R等，2015)。
有三种维甲酸X受体(RXR)：RXR-α、RXR-β和RXR-γ，分别由RXRA、RXRB、RXRG基因编码。RXR-配体结合是一种负责维生素A介导的效应的特别重要的机制。RXR占据核受体(NR)信号传导中的中心位置，因为它用作多个NRs的共同的异源二聚体配偶体。根据RXR的角色是否分别是活性的转录配偶体或隐性的转录配偶体，这些异质二聚体被分别称为许可或非许可的。许可的RXR-NR异质二聚体由RXR配体或由配偶体的配体激活，并且如果异质二聚体的两个配偶体均与它们的配体结合，则通常观察到协同效应。异质二聚体之一为RXR-RAR异质二聚体。
本发明人证明9CDHRA作为RXR激动剂可能通过相应的许可的异质二聚体协调几种核受体-信号传导途径的转录活性。
本发明的化合物特别可用作RXR激动剂，并在其中RXR-RAR、以及RXR-PPAR或RXR-LXR的RXR的激动剂用于维持或恢复健康。
在优选实施方案中，所述化合物可用于受损的认知功能和/或受损的学习能力的治疗。
根据本发明的化合物和/或药物组合物可用于治疗方法中，特别是用于记忆损伤(记忆丧失)，特别是工作记忆损伤(例如不足或丧失)或短期记忆损伤(例如不足或丧失如健忘症等)的治疗。记忆损伤、受损的学习能力和受损的认知功能可能与：精神障碍，例如轻度认知障碍、健忘症、精神分裂症中的记忆和认知不足；以及情绪障碍，例如双相情感障碍和抑郁症、压力相关的障碍和焦虑症、例如部分和完全失忆、解离性遗忘有关。
已知一些精神活性物质和药物会引起记忆丧失、学习能力受损和认知功能受损，例如三环类抗抑郁药、多巴胺激动剂、抗组胺药、苯二氮卓类药物、他汀类药物、β受体阻滞药、巴比妥类药物、阿片类药物、THC、酒精等。
根据本发明的化合物和/或药物组合物尤其可用于逆转由上述疾病或药物引起的这种记忆受损。
根据本发明的化合物和/或药物组合物尤其可用于短期记忆受损的预防和/或治疗。特别地，根据本发明的化合物和/或药物组合物可用于改善工作记忆性能或减少工作记忆丧失。
根据本发明的化合物和/或药物组合物可用于治疗抑郁症，例如轻度、中度和重度抑郁发作以及双相疾病的抑郁相；循环性精神病或心境恶劣；混合忧虑-抑郁症；与诸如精神分裂症、癌症、代谢疾病等的其他疾病相关的抑郁症或抑郁发作。
根据本发明的化合物和/或药物组合物可用于预防和/或治疗神经退行性疾病。优选地，神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、轻度认知障碍(MCI)、伴有轻度认知障碍的帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、路易体痴呆(DLB)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)以及由于衰老、疾病或创伤引起的大脑变化的其他神经退行相关的痴呆；或脊髓损伤和共济失调，播散性硬化和多发性硬化或其他神经系统疾病。
根据具体实施方案，本发明还涉及一种适用于通过上述方法治疗的试剂盒。
在实施方案中，这些试剂盒包含含有合适剂量的本发明的化合物的组合物；以及含有情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药等的第二组合物。
在另一实施方案中，所述试剂盒包含含有合适剂量的本发明的化合物的组合物；以及含有抗本文中所定义或列出的神经退行性疾病的活性剂的第二组合物。
本发明还涉及一种混合物(combination)，其包含如以上列出的试剂盒的组分。
可以在动物模型(和非动物模型)中测试本发明的化合物，例如抑郁行为的慢性社会挫败应激模型、淀粉样变性或阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型。
营养用途
本发明的化合物可用作功能性食品组合物中、膳食补充剂组合物中或营养组合物中的营养或膳食补充剂。这样的营养或膳食补充剂、功能性食品组合物、膳食补充剂组合物或营养组合物具有预防、逆转和/或缓解如本文中所公开的病症。在一优选实施方案中，所述病症为记忆丧失，特别是工作或短期记忆损伤、特别是在没有施用药物的情况下的记忆丧失，即，以非医学方式和/或具有预防、逆转和/或缓解学习损伤和/或认知功能衰退的益处。非医学治疗是指用于其中保持正常身体功能的应用目的，其中本文定义的病症是非病理性的或未达到病理学水平。优选地，在非医学治疗中，营养或膳食补充剂、功能性食品组合物、膳食补充剂组合物或营养组合物用于预防、逆转和/或缓解仍然没有或不能被视作疾病的病症中的记忆丧失、学习损伤和/或认知功能衰退。
营养组合物可包含“营养学上可接受的载体”，其意味着所述载体对于人消耗是可接受的，并保持或改善活化剂的生物特性。
与基于本发明的其他膳食维生素A组合物类似，维生素A5途径的维甲类的量可以以9CDROL当量来测量。
本发明的组合物适用于营养组合物，例如饮食的膳食补充剂、功能性食品、医疗食品、或具有健康声明的食品。
如本文所示，脂溶性形式将储存在肝脏中，并且可以从中实现身体的供应。
制剂
除了活性剂外，组合物包含至少一种载体。
载体可以是例如稀释剂、佐剂、赋形剂、稳定剂或与药剂一起配制用于给药的载体。药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或诸如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等的人工合成的。当药物组合物静脉内给药时，水是典型的载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可作为液体载体，特别是对于可注射溶液。
在一个实施方案中，按照常规程序配制药剂，作为适合于给哺乳动物或人类静脉内给药的药物组合物。典型地，用于静脉内给药的药物组合物为无菌等渗水的缓冲液中的溶液。必要时，所述组合物还可包括增溶剂。
在固体制剂中，合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉，氯化钠；脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等。如果需要，所述组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂如脂类。
药物或营养组合物可以采用溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂和缓释制剂等的形式。
特别是，在较长的烷基链酯的情况下，脂质载体是有利的。本发明的化合物为光敏感的和氧敏感的。因此，合适载体的选择可依据其稳定本发明的化合物的能力。例如在WO2011034551A2中(博赫(Boch)等，在脂质载体中包括9-顺式-视黄醇的药物剂型)描述了这样的制剂。在WO2011034551A2和在WO2013134867A1中描述了示例性的制剂和剂量。
合适的口服剂型包括例如片剂、丸剂、散剂、或硬或软明胶、甲基纤维素的胶囊剂、或易溶于消化道中的其他合适材料的胶囊剂。可以使用合适的无毒固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁等。(参见例如雷明顿(Remington)"药物科学"，17Ed.，热纳罗(Gennaro(ed.))，麦克出版有限公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚，1985.)
引入的方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、眼内、硬膜外和口服途径。所述药剂可以通过任何方便的途径给药，例如通过输注或推注、通过上皮或粘膜皮肤保护层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜)的吸收等，并且可以与其他功能性活化剂一起给药。
剂量
可根据临床状态、受试者的病症和年龄以及剂型等小心地选择药剂的剂量。
例如，人有效剂量可由例如，如第V章(步骤2：人等效剂量计算)中和2005年7月美国FDA指南的表1中所述的动物剂量计算。这表明，为了给出在人体中开始的剂量值，动物剂量应除以一个基于人体表面面积计算的因子，例如除以大鼠和人体之间体重千克剂量的因子6.2，以及小鼠和人体之间体重千克剂量的因子12.3。
因此，至少上限可以基于依赖物种的动物模型安全地给出。
副作用取决于剂量，并且预期本发明的化合物在这方面是有利的。
仅给出一个示例性的实施例，并将受试者用于试验，在滴眼剂的情况下，药剂可以以例如每单次量从约0.01mg、约0.1mg或约1mg至约25mg、至约50mg、至约90mg来施用。根据需要，可每天一次或多次地施用滴眼剂。在注射的情况下，合适的剂量可以例如是约0.0001mg、约0.001mg、约0.01mg、或约0.1mg至约10mg、至约25mg、至约50mg、或至约90mg的药剂，每周一至四次。在其他实施方案中，可以每周一至三次地施用约1.0至约30mg的药剂，或在需要更频繁的情况下施用更多次，例如每天一次。口服剂量可落入相同量级，例如，受试者中从约1mg或5mg至约10mg、至约25mg、至约50mg或至约100mg的药剂，每天一次或每周一至六次。
实施例
实施例1：化学合成-二氢维甲类的合成：
为了确认在303>207m/z处检测的相关的MS-MS信号是否对应于9CDHRA，按照先前描述的策略基于钯催化的Csp2-Csp2铃木偶联进行9-顺式-13,14-二氢视黄酸的两种对映体的立体选择合成(帕索斯(Pazos)Y等，2001)。下面提供了9-顺式-13,14-二氢视黄酸的(R)-和(S)-对映体的立体控制性合成、纯化和表征的详细说明。
(R)-9-顺式-13,14-二氢视黄酸的乙酯(R)-4的制备基于光学纯三烯基碘3和硼酸2的铃木偶联(方案1)。3的合成以(Z)-甲锡烷基二烯醇5开始(多明格斯(Domínguez)B.等，2000，帕索斯(Pazos)Y等，1999)，其通过与相应硫醇的光延反应转化为苯并噻唑基烯丙基硫醚6，随后在-10℃下用H2O2和过氧钼酸盐(VI)试剂氧化成砜7(舒尔茨(Schultz)HS等1963)。使用略微过量的碱(NaHMDS,1.15当量)和1.7当量的光学纯醛(R)-8(摩西Ar等，2008,伦纳德(Leonard)J.等，1995)进行茱莉亚烯烃合成(布莱克默(Blakemore)PR.2002；艾丽萨C 2009)。正如烯丙基砜和醛的反应的立体化学结果的先前发现所预计的(佐尔格(Sorg)A等,2005，瓦斯(Vaz)B等，2005)，新形成的三烯基酯(R)-9的烯烃具有Z-几何结构(如NOE实验所验证的)。在CH2Cl2中用碘的溶液处理前体锡烷，通过Sn-I交换产生碘化物(R)-3，和并将碘促进的9Z,11Z二烯异构化成所需的9Z,11E几何异构体(如NOE实验所验证的)。
方案1.试剂和条件：
(a)PPh3、BTSH、DIAD、CH2Cl2，2h(98％)。
(b)(NH4)6Mo7O24·4H2O，30％双氧水H2O2、EtOH，-10℃、17h(66％)。
(c)NaHMDS、THF，-78℃、30min(93％)。
(d)I2、CH2Cl2，25℃、30min。
(e)Pd(PPh3)4、10％TlOH溶液、THF，25℃、3h(42％)。
(f)2M KOH、MeOH，80℃、45min(84％)。
在室温下，使用Pd(PPh3)4作为催化剂和10％TlOH溶液作为碱在THF中进行新制备的硼酸2和二烯基碘(R)-3的铃木反应，然后立即检查获得(R)-9-顺式-13,14-二氢异维A酸乙酯(R)-4，产率78％。
(从(R)-4，可以提供84％产率的相应的羧酸(R)-1，而没有检测到立体化学完整性损失。
按照通用方案，也可以类似效率制备了对映体(S)-4。
化合物的制备和表征-通用程序
使用前，根据公开方法干燥溶剂并蒸馏。所有其他试剂均为具有可获得的最高纯度的商业化合物。除非另有说明，否则所有反应均在氩气气氛下进行，且不涉及水性试剂的反应在烘箱干燥的玻璃皿中进行。分析薄层色谱(thin layer chromatography，TLC)在具有默克硅胶(Merck Kieselgel)60F254的铝板上进行，并通过UV照射(254nm)观察或通过用磷钼酸的乙醇溶液染色。在压力下使用默克硅胶60(230-400目)进行快速柱层析(Flashcolumn chromatography)。在惠普(Hewlett-Packard)HP59970仪器上，在70eV下操作获得电子轰击(Electron impact，EI)质谱。可选地，使用装配有7T主动屏蔽磁体的APEX IIIFT-ICR MS(道尔顿公司)，并使用Apollo API电喷雾电离(ESI)源生成离子，将1800和2200V之间(以优化电离效率)的电压施加至针，施加至毛细管的反电压(counter voltage)为450V。对于ESI光谱，通过将70:29.9:0.1(体积比)CH3OH/水/甲酸的喷雾溶液以1至5％的体积比加入到样品溶液中来制备样品，以给出最佳的信噪比。在VG Autospec仪器上获得高分辨质谱。在环境温度下，在Bruker AMX-400光谱仪上在400MHz处在C6D6和丙酮-d6中记录1H核磁共振波(NMR spectra)，残留的质子溶剂作为内部参考。
(2Z,4E)-1-(苯并噻唑-2-基)硫烷基-5-(三-正-丁基甲锡烷基)-3-甲基戊-2,4-二烯(6)
((2Z,4E)-1-(Benzothiazol-2-yl)sulfanyl-5-(tri-n-butylstannyl)-3-methylpenta-2,4-diene(6))。
在0℃下，将(2Z,4E)-3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)戊-2,4-二烯-1-醇(1.0g,2.58mmol)、2-巯基苯并噻唑(0.65g,3.87mmol)和PPh3(1.10g,4.21mmol)的THF溶液(14mL)搅拌5min。将DIAD(0.77mL,3.87mmol)的THF溶液(5mL)逐滴加入，并且在25℃下将混合物搅拌30min。去除溶剂并通过柱层析法(C18-硅胶,乙腈)纯化剩余物，以提供1.11g(78％)的无色油，该油被确定为(2Z,4E)-1-(苯并噻唑-2-基)硫烷基-5-(三-正-丁基甲锡烷基)-3-甲基戊-2,4-二烯6。1H NMR(400MHz,C6D6)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H,CH),7.46(d,J＝19.2Hz,3JSnH＝71.2Hz,1H,CH),7.34(d,J＝8.0Hz,1H,CH),7.21(ddd,J＝8.3,7.3,1.2Hz,1H,CH),7.01(ddd,J＝8.3,7.4,1.1Hz,1H,CH),6.66(d,J＝19.2Hz,2JSnH＝71.2Hz,1H,CH),5.65(t,J＝8.1Hz,1H,CH),4.37(d,J＝8.2Hz,2H,CH2),1.86(s,3H,CH3),1.8-1.6(m,6H,CH2),1.5-1.4(m,6H,CH2),1.1-1.0(m,15H,CH3+CH2)ppm。13C NMR(100MHz,C6D6)δ166.4(s),153.7(s),142.6(d),138.6(s),135.7(s),132.0(d),125.9(d),124.1(d),122.1(d),121.7(d),121.0(d),30.2(t),29.3(t,3x),27.6(t,3x),19.8(q),13.8(q,3x),9.7(t,3x)ppm；IR(NaCl)ν2955(s,C-H),2923(s,C-H),2870(m,C-H),2850(m,C-H),1460(s),1427(s)cm-1。C25H40NS2 120Sn的HRMS(ESI+)m/z计算值：538.1620；发现：538.1621。
(2Z,4E)-1-(苯并噻唑-2-基)磺酰基-5-(三-正-丁基甲锡烷基)-3-甲基戊-2,4-二烯(7)
((2Z,4E)-1-(Benzothiazol-2-yl)sulfonyl-5-(tri-n-butylstannyl)-3-methylpenta-2,4-diene(7))。
在-10℃下，向(2Z,4E)-1-(苯并噻唑-2-基)硫烷基-5-(三-正-丁基甲锡烷基)-3-甲基戊-2,4-二烯6(0.48g,0.89mmol)的EtOH溶液(9mL)，加入(NH4)6Mo7O24·4H2O(0.44g,0.36mmol)的过氧化氢水溶液的溶液(35％,7.7mL,89.1mmol)。在-10℃搅拌17h后，将混合物用H2O冷浸并用Et2O(3x)萃取。结合的有机层用盐水(3x)洗涤，并干燥(Na2SO4)，去除溶剂。通过色层析法(C18-硅胶，MeOH)纯化剩余物，以提供0.33g(66％)的无色油，该无色油被确定为(2Z,4E)-1-(苯并噻唑-2-基)磺酰基-5-(三-正-丁基甲锡烷基)-3-甲基戊-2,4-二烯7。1H NMR(400MHz,C6D6)δ8.10(d,J＝8.2Hz,1H,CH),7.18(d,J＝19.2Hz,1H,CH),7.16(t,J＝7.5Hz,1H,CH),7.12(t,J＝8.1Hz,1H,CH),6.98(t,J＝7.7Hz,1H,CH),6.59(d,J＝19.2Hz,2JSnH＝68.2Hz,1H,CH),5.43(t,J＝8.0Hz,1H,CH),4.32(d,J＝8.1Hz,2H,CH2),1.8-1.6(m,9H,CH3+CH2),1.6-1.4(m,6H,CH2),1.1-1.0(m,15H,CH3+CH2)ppm。13C NMR(100MHz,C6D6)δ167.1(s),152.9(s),143.1(s),141.7(d),136.9(s),134.4(d),127.3(d),127.1(d),125.0(d),122.1(d),112.0(d),53.3(t),29.3(t,3x),27.5(t,3x),20.0(q),13.8(q,3x),9.6(t,3x)ppm；IR(NaCl)ν2955(s,C-H),2923(s,C-H),2850(m,C-H),1467(m),1333(s),1151(s)cm-1。C25H39NNaO2S2 120Sn的HRMS(ESI+)m/z计算值：592.1338；发现：592.1334。UV(MeOH)λmax 239nm。
(3S,4Z,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(三-正-丁基甲锡烷基)壬-4,6,8-三烯酸乙酯((S)-9)((3S,4Z,6Z,8E)-Ethyl 3,7-Dimethyl-9-(tri-n-butylstannyl)nona-4,6,8-trienoate((S)-9))。
用NaHMDS(0.23mL,1M THF溶液,0.23mmol)处理冷(-78℃)的(2Z,4E)-1-(苯并噻唑-2-基)磺酰基-5-(三-正-丁基甲锡烷基)-3-甲基戊-2,4-二烯(0.115g,0.20mmol)的THF溶液(9mL)。在该温度下搅拌30min后，加入(S)-乙基-3-甲基-4-氧代丁酸乙酯(0.044g,0.30mmol)的THF溶液(4.5mL)，并将所得的混合物在-78℃搅拌1h和在3h内使温度达到室温。在低温下加入Et2O和水，并将混合物升温到室温。然后用Et2O将其稀释并分层。用Et2O(3x)萃取水层，干燥(Na2SO4)结合的有机层，并去除溶剂。通过柱层析法(C-18硅胶，MeOH)纯化剩余物，以获得0.94g(93％)的淡黄色油，该淡黄色油被确定为(3S,4Z,6Z,8E)-乙基-3,7-二甲基-9-(三-正-丁基甲锡烷基)壬-4,6,8-三烯酸乙酯(S)-9。[α]28 D+11.5°(c 1.22,MeOH)。1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.60(d,J＝19.1Hz,3JSnH＝65.1Hz,1H,CH),6.85(t,J＝11.4Hz,1H,CH),6.64(d,J＝19.2Hz,2JSnH＝71.9Hz 1H,CH),6.58(d,J＝11.9Hz,1H,CH),5.31(t,J＝10.4Hz,1H,CH),4.03(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),3.5-3.3(m,1H,CH),2.4-2.2(m,2H,CH2),2.02(s,3H,CH3),1.8-1.6(m,6H,CH2),1.6-1.4(m,6H,CH2),1.2-0.9(m,18H,CH3+CH2)ppm。13C NMR(100MHz,C6D6)δ171.3(s),143.2(d),135.8(d),135.4(s),130.7(d),123.8(d),122.9(d),59.8(t),41.8(t),29.3(t,3x),29.2(d),27.5(t,3x),20.7(q),20.3(q),14.0(q),13.7(q,3x),9.6(t,3x)ppm。IR(NaCl)ν2957(s,C-H),2924(s,C-H),2871(m,C-H),2851(m,C-H),1737(s,C＝O),1459(m),1160(m)cm-1。C25H46NaO2 120Sn的HRMS(ESI+)m/z计算值：521.2416；发现：521.2408。UV(MeOH)λmax 285nm。
(3R,4Z,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(三-正-丁基甲锡烷基)壬-4,6,8-三烯酸乙酯((R)-9)((3R,4Z,6Z,8E)-Ethyl 3,7-Dimethyl-9-(tri-n-butylstannyl)nona-4,6,8-trienoate((R)-9)).[α]29 D-10.3°(c 1.25,MeOH)。
(3R,4E,6Z,8E)-9-碘-3,7-二甲基壬-4,6,8-三烯酸乙酯((R)-3)((3R,4E,6Z,8E)-Ethyl 9-Iodo-3,7-dimethylnona-4,6,8-trienoate((R)-3))。
向(3R,4Z,6Z,8E)-乙基-3,7-二甲基-9-(三-正-丁基甲锡烷基)壬-4,6,8-三烯酸乙酯(R)-9(0.060g,0.121mmol)的CH2Cl2溶液(5.3mL)，逐滴加入碘(0.046g,0.182mmol)的CH2Cl2溶液(2.8mL)，并在25℃下将所得的混合物搅拌30min。加入饱和的Na2S2O3溶液，并用Et2O(3x)萃取反应混合物，干燥(Na2SO4)结合的有机层，并去除溶剂。通过柱层析法(硅胶，97:3己烷/Et3N)纯化剩余物，以获得0.037g(92％)的淡黄色油，该淡黄色油被确定为(3R,4E,6Z,8E)-乙基-9-碘-3,7-二甲基壬-4,6,8-三烯酸乙酯(R)-3。[α]24 D+14.8°(c 0.74,MeOH)。1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.65(d,J＝14.5Hz,1H,CH),6.28(dd,J＝14.9,11.3Hz,1H,CH),6.05(d,J＝14.5Hz,1H,CH),5.64(d,J＝11.1Hz,1H,CH),5.44(dd,J＝15.0,7.8Hz,1H,CH),3.95(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),2.64(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H,CH),2.15(dd,J＝14.9,7.1Hz,1H,CH),2.06(dd,J＝14.9,7.3Hz,1H,CH),0.97(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),0.88(d,J＝6.8Hz,3H,CH3)ppm。13C NMR(100MHz,C6D6)δ171.9(s),142.7(d),140.4(d),132.7(s),130.9(d),124.6(d),78.5(d),60.5(t),41.8(t),34.5(d),20.4(q),19.9(q),14.7(q)ppm。IR(NaCl)ν2972(m,C-H),2932(m,C-H),1731(s,C＝O),1666(m),1180(m)cm-1。C13H19INaO2的HRMS(ESI+)m/z计算值：357.0322；发现：357.0316。UV(MeOH)λmax 275nm。
(3S,4E,6Z,8E)-9-碘-3,7-二甲基壬-4,6,8-三烯酸乙酯((S)-3)((3S,4E,6Z,8E)-Ethyl 9-Iodo-3,7-dimethylnona-4,6,8-trienoate((S)-3))。[α]23 D-16.7°(c 0.72,MeOH)。
(9Z,13R)-13,14-二氢异维A酸乙酯((R)-4)((9Z,13R)-Ethyl13,14-Dihydroretinoate((R)-4))。向(3R,4E,6Z,8E)-9-碘-3,7-二甲基壬-4,6,8-三烯酸乙酯(R)-3(0.036g,0.107mmol)的THF溶液(2.3mL)，加入Pd(PPh3)4(0.013g,0.011mmol)。在室温下5min后，一次性加入2,6,6-三甲基环己-1-烯基硼酸2(0.027g,0.161mmol)，随后加入TlOH(10％水溶液,0.75mL,0.407mmol)。在25℃下搅拌3h后，加入Et2O，并通过的短板(short pad)过滤该反应混合物。用NaHCO3(饱和)洗涤滤液，将燥(Na2SO4)有机层，并去除溶剂。通过柱层析法(硅胶，97:3己烷/EtOAc)纯化剩余物，以获得0.028g(78％)的淡黄色油，该淡黄色油被鉴定为(9Z,13R)-13,14-二氢异维A酸乙酯(R)-4。[α]23 D+14.2°(c 0.48,MeOH)。1H NMR(400MHz,C6D6)δ6.90(d,J＝16.0Hz,1H,CH),6.71(dd,J＝14.9,11.2Hz,1H,CH),6.28(d,J＝16.0Hz,1H,CH),5.96(d,J＝11.1Hz,1H,CH),5.51(dd,J＝15.0,7.8Hz,1H,CH),3.94(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.77(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H,CH),2.21(dd,J＝14.8,7.3Hz,1H,CH),2.11(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H,CH),1.95(t,J＝6.1Hz,2H,CH2),1.90(s,3H),1.79(s,3H),1.66–1.52(m,2H),1.52–1.41(m,2H),1.11(s,6H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H,CH3),0.94(d,J＝6.8Hz,3H,CH3)ppm。13C NMR(100MHz,C6D6)171.4(s),138.3(s),137.6(d),132.7(s),130.6(d),129.1(d),129.0(s),127.9(d),124.8(d),59.8(t),41.6(t),39.6(t),34.2(s),34.1(d),33.0(t),28.9(q,2x),21.8(q),20.4(q),20.1(q),19.5(t),14.1(q)ppm。IR(NaCl)ν2961(s,C-H),2929(s,C-H),2866(m,C-H),1737(s,C＝O),1455(m),1372(m),1167(m)cm-1。C22H35O2的HRMS(ESI+)m/z计算值：331.2632；发现：331.2625。UV(MeOH)λmax287nm(ε＝20000L·mol-1·cm-1)。
(9Z,13S)-13,14-二氢异维A酸乙酯((S)-4)((9Z,13S)-Ethyl13,14-dihydroretinoate((S)-4))。[α]22 D-15.5°(c 0.51,MeOH)。
(9Z,13R)-13,14-二氢视黄酸((R)-1)((9Z,13R)-13,14-Dihydroretinoic Acid((R)-1))。向(9Z,13R)-13,14-二氢异维A酸乙酯(R)-4(0.023g,0.069mmol)的MeOH溶液(4.7mL)，加入KOH(2M水溶液,1.1mL,2.27mmol)，并在80℃下将反应混合物搅拌45min。在使反应冷却至室温后，加入CH2Cl2和盐水并分层。用H2O(3x)洗涤水层。结合的水层用HCl 10％来酸化，并用CH2Cl2(3x)萃取。干燥(Na2SO4)结合的有机层，并去除溶剂。通过柱层析法(硅胶，梯度从95:5至90:10 CH2Cl2/MeOH)纯化剩余物，以获得0.017g(84％)的淡黄色油，该淡黄色油被确定为(9Z,13R)-13,14-二氢视黄酸((R)-1)。[α]22 D+7.1°(c 0.67,MeOH)。1H NMR(400MHz,acetone-d6):δ＝6.66(d,J＝16.0Hz,1H),6.60(dd,J＝15.0,11.2Hz,1H),6.18(d,J＝16.0Hz,1H),5.93(d,J＝11.1Hz,1H),5.65(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.73(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.4–2.2(m,2H),2.1–2.0(m,1H),1.91(s,3H),1.72(s,3H),1.7–1.6(m,2H),1.5–1.4(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(s,6H)ppm。13C NMR(100MHz,acetone-d6)？？173.5(s),138.9(s),138.8(d),133.4(s),131.1(d),129.8(s),129.7(d),128.5(d),125.4(d),41.8(t),40.3(t),34.9(s),34.6(d),33.6(t),29.4(q),22.1(q),20.7(q),20.6(q),20.0(t)ppm。IR(NaCl)ν2957(s,C-H),2923(s,C-H),2855(m,C-H),1709(s,C＝O),1446(m),1290(m)cm-1。C20H31O2的HRMS(ESI+)m/z计算值：303.2319；发现：303.2313。UV(MeOH)λmax 289nm(ε＝17600L·mol-1·cm-1)。
(9Z,13S)-13,14-二氢视黄酸((S)-1)((9Z,13S)-13,14-Dihydroretinoic Acid((S)-1))。[α]24 D-6.9°(c 0.26,MeOH)。
实施例2.1：(R)-9-顺式-13,14-二氢视黄醇和(R)-9-顺式-13,14-二氢视黄醇乙 酸酯的合成
通过在-78℃下(9Z,13R)-13,14-二氢异维A酸乙酯((R)-4)在THF中的DIBAL-H还原，以95％的产率合成(R)-9-顺式-13,14-二氢视黄醇(方案1)。在存在二甲氨基吡啶(DMAP)的情况下，通过(R)-9-cis-13,14-二氢视黄醇与乙酸酐和吡啶的乙酰化，以86％的产率制备(R)-9-顺式-13,14-二氢视黄醇乙酸酯。
方案2
(3R,4E,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-4,6,8-三烯-1-醇((R)-10)
((3R,4E,6Z,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-4,6,8-trien-1-ol((R)-10))
向冷却的(-78℃)(3R,4E,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-4,6,8-三烯酸乙酯[(R)-9-顺式-13,14-二氢异维A酸乙酯，(R)-4](32.0mg,0.097mmol)的THF溶液(1.0mL)，加入DIBAL-H(0.242mL,0.242mmol,1.0M己烷溶液)，所得的混合物在-78℃下搅拌30min。使混合物在2.5h内升温至-20℃。加入H2O并用Et2O(3x)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)结合的有机层，并去除溶剂。对剩余物进行快速色层析法(硅胶，首先用98:2的己烷/Et3N中和，然后梯度从95:5己烷/EtOAc至EtOAc)，获得(3R,4E,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-4,6,8-三烯-1-醇(26.5mg,95％)，为无色油。1H-NMR(400.13MHz,C6D6):δ6.93(d,J＝16.0Hz,1H),6.69(dd,J＝14.9,11.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),6.01(d,J＝11.1Hz,1H),5.46(dd,J＝15.0,8.3Hz,1H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),2.27(dt,J＝14.0,6.7Hz,1H),1.98–1.92(m,2H),1.93(s,3H),1.79(s,3H),1.63–1.52(m,2H),1.51–1.43(m,2H),1.36(q,J＝6.7Hz,2H),1.11(s,6H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。13C-NMR(100.62MHz,C6D6):δ140.0(d),138.6(s),132.5(s),130.9(d),129.6(d),129.2(s),128.1(d),124.9(d),60.9(t),40.2(t),39.9(t),34.5(s),34.3(d),33.2(t),29.21(q),29.18(q),22.0(q),20.9(q),20.7(q),19.7(t)ppm HRMS(ESI+):C20H33O([M+H]+)的计算值,289.2526；发现，289.2526。IR(NaCl):ν3338(m,C-H),2861(m,C-H),1375(m),965(s)cm-1。
(3R,4E,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-4,6,8-三烯-1-基乙酸酯((R)-11)
((3R,4E,6Z,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-4,6,8-trien-1-yl Acetate((R)-11))
向(3R,4E,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-4,6,8-三烯-1-醇(5.7mg,0.020mmol)的CH2Cl2溶液(0.5mL)，依次加入Ac2O(0.009mL,0.099mmol)、吡啶(0.008mL,0.099mmol)和DMAP(0.5mg,0.004mmol)。所得的混合物在25℃下搅拌1h。然后，加入Et2O，并用CuSO4(2x)的饱和水溶液洗涤所得的溶液。干燥(Na2SO4)有机层并蒸发。对剩余物进行快速色层析法(硅胶，梯度从85:15的己烷/EtOAc至EtOAc)，获得(3R,4E,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-4,6,8-三烯-1-基乙酸酯(5.6mg,86％)，为无色油。1H-NMR(400.13MHz,C6D6):δ6.92(d,J＝16.0Hz,1H),6.67(dd,J＝15.0,10.8Hz,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),5.98(d,J＝11.1Hz,1H),5.39(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),4.11–3.92(m,2H),2.16(dq,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.99–1.90(m,2H),1.93(s,3H),1.79(d,J＝1.0Hz,3H),1.67(s,3H),1.62–1.53(m,2H),1.50–1.41(m,4H),1.11(s,6H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H)ppm.13C-NMR(100.62MHz,C6D6):δ170.0(s),138.9(d),138.6(s),132.8(s),130.9(d),129.4(d),129.3(s),128.2(d),125.2(d),62.7(t),39.9(t),36.0(t),34.5(s),34.4(d),33.2(t),29.19(q),29.18(q),22.0(q),20.74(q),20.70(q),20.6(q),19.7(t)ppm。HRMS(ESI+):C22H35O2([M+H]+)的计算值,331.2632；发现，331.2621。IR(NaCl):ν2957(s,C-H),2926(s,C-H),2860(m,C-H),1741(s,C＝O),1455(m),1365(m),1238(s),966(m)cm-1。
实施例2.2：9-顺式-β,β-胡萝卜素的合成(方案3，包括添加的编号)
9-顺式-视黄酸乙酯(III)。向冷(0℃)的(E)-4-(二乙氧基磷酰基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(II)(0.227g,1.10mmol)的THF溶液(2.0mL)，加入nBuLi(0.63mL,1.00mmol,1.6M己烷溶液)和DMPU(0.15mL,1.24mmol)。搅拌1h后，将反应冷却至-78℃，加入(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)戊-2,4-二烯醛(I)(0.100g,0.46mmol)的THF溶液(2.5mL)，并搅拌2h。加入水并用Et2O(3x)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)结合的有机层，并蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶，95:5己烷/EtOAc)纯化粗产物以获得0.144g(96％)的黄色固体，该黄色固体被确定为9-顺式-视黄酸乙酯(III)。
9-顺式-视黄醇(IV)。向冷(-78℃)的9-顺式-视黄酸乙酯(III)(0.154g,0.47mmol)的THF溶液(2.3mL)，加入DIBAL-H(1.08mL,1.08mmol,1.0M甲苯溶液)并将反应搅拌2h。然后加入水，并用EtOAc(3x)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)组合的有机层，并蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶，梯度从95:5至80:20己烷/EtOAc)纯化粗产物以获得0.080g(60％)的黄色油，该黄色油被鉴定为9-顺式-视黄醇(IV)。
9-顺式-视黄醛(V)。向9-顺式-视黄醇(IV)(65mg,0.23mmol)的CH2Cl2溶液(9.1mL)，加入MnO2(197mg,2.27mmol)和Na2CO3(240mg,2.27mmol)，并在25℃下将反应搅拌1.5h。将混合物通过板过滤，用CH2Cl2洗涤，。蒸发溶剂，获得38mg(58％)的黄色油，该黄色油被确定为9-顺式-视黄醛(V)。
(2E,4E,6E,8E)-溴-(3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯-1-基)三苯基-磷(VII)。向维生素A/全-反式-视黄醇(VI)(1.370g,4.78mmol)的MeOH溶液(2.7mL)，加入PPh3(1.443g,5.5mmol)和HCl溶液(1.4mL,4M二恶烷溶液)，并在25℃下将反应搅拌2h。然后，将混合物倒入水中，并用Et2O(2x)萃取。用AcOEt(3x)萃取水层，干燥(Na2SO4)结合的有机层，并蒸发溶剂。将浅橙色的剩余物与EtOAc研磨三次，以获得1.390g(52％)的黄色泡沫，该黄色泡沫被确定为(2E,4E,6E,8E)-溴-(3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯-1-基)三苯基-磷VII。1H NMR(400.16MHz,CDCl3):δ7.88(m,6H),7.78(m,3H),7.69(m,6H),6.56–6.42(m,1H),6.24–5.94(m,4H),5.39(d,J＝10.6Hz,1H),4.99(m,2H),2.01(m,2H),1.92(s,3H),1.69(s,6H),1.55–1.40(m,4H),1.01(s,6H)ppm。13C NMR(101.63MHz,CDCl3):δ143.7(s),137.7(s),137.5(s),137.4(d),134.9(d),134.8(d),132.0(d),129.5(d),128.45(d)127.5(d),126.4(d),118.7(s),117.8(s),114.1(d),39.6(t),34.2(s),33.0(t),28.9(q,2x),25.4(t),24.9(t),19.2(q),13.1(q),12.8(q)ppm。HRMS(ESI+):C38H44P+([M-Cl]+)的计算值,531.3175；发现，531.3166。
9-顺式-β,β-胡萝卜素(VIII)。在-78℃下，向鏻盐(VII)(24.9mg,0.044mmol)的THF溶液(0.20mL)，加入nBuLi(0.027mL,0.044mmol,1.6M己烷溶液)，并将混合物搅拌30min。然后加入9-顺式-视黄醛V(9.0mg,0.031mmol)的THF溶液(0.13mL)，并将混合物在-78℃下搅拌1h，在25℃下搅拌30min。加入水并用Et2O(3x)萃取该混合物。结合的有机层用盐水(2x)洗涤，并干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。用柱层析法(C18-硅胶，乙腈)纯化剩余物，以获得11.3mg(67％)的红色泡沫，该红色泡沫被确定为9-顺式-β,β-胡萝卜素(VIII)。光谱数据与先前公布的数据(LIT)相同。
方案3
实施例2.3：(R)-9-顺式-13,14-二氢-β,β-胡萝卜素的合成(方案4，包括编号)
(Z)-3-碘-3-甲基丙-2-烯-1-醇(X)。将CuI(0.34g,1.78mmol)加入到炔丙醇(IX)(1.00g,11.84mmol)的Et2O溶液(13.2mL)中。在-20℃下，加入MeMgBr溶液(17.8mL,53.51mmol,3M的Et2O溶液)。在该温度下搅拌2h后，使溶液达到25℃并进一步搅拌12h。在0℃下加入I2(9.10g,35.67mmol)的Et2O溶液(40.0mL)，并去除冷水浴。在25℃下搅拌24h后，将所得的混合物降至0℃，并加入冰水。有机层施用Na2S2O4(3x)的饱和水溶液来洗涤，然后通过板过滤。通过蒸馏纯化剩余物(0.2mmHg,60℃)，以获得2.10g(60％)的黄色油，该黄色油被确定为(Z)-3-碘-3-甲基丙-2-烯-1-醇(X)。1H-NMR(400.16MHz,C6D6):δ5.49(s,1H),3.90(s,2H),1.55(s,3H)ppm。13C-NMR(101.63MHz,C6D6):δ146.6(s),74.1(d),67.5(t),20.9(q)ppm。HRMS(ESI+):C4H8IO([M+H]+)的计算值,198.9609；发现，198.9614。
(Z)-3-碘-2-甲基丙烯酸(XI)。向(Z)-3-碘-3-甲基丙-2-烯-1-醇(IIX)(0.21g,1.06mmol)的CH2Cl2溶液(53.0mL)，加入MnO2(0.93g,10.65mmol)和Na2CO3(1.13g,10.65mmol)，并在25℃下将反应搅拌1h。然后，该混合物通过板过滤，用CH2Cl2洗涤。蒸发溶剂，以获得0.15g(73％)的黄色油，该黄色油被确定为(Z)-3-碘-2-甲基丙烯酸(XI)。
2-(1E,3Z)-4-碘-3-甲基丁-1,3-二烯-1-基)-1,3,3-三甲基环己-1-烯(XIII)。向冷(-30℃)的鏻盐(XII)(150mg,0.31mmol)的THF溶液(2.5mL)，加入nBuLi(2.5mL,0.36mmol,2.36M己烷溶液)，并在0℃下将混合物搅拌45min。在降至-30℃后，加入(Z)-3-碘-2-甲基丙烯酸(XI)(70mg,0.36mmol)的THF溶液(2.5mL)，并将反应混合物搅拌1.5h。加入水(5mL)并用己烷(3x)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)有机萃取物，并蒸发溶剂。通过柱层析法(C18-硅胶，乙腈)纯化剩余物，以获得65mg(64％)的黄色油，该黄色油被确定为2-(1E,3Z)-4-碘-3-甲基丁-1,3-二烯-1-基)-1,3,3-三甲基环己-1-烯(XIII)。1H-NMR(400MHz,C6D6):δ6.80(d,J＝16.1Hz,1H),6.32(d,J＝16.1Hz,1H),5.80(s,1H),1.88(m,2H),1.78(s,3H),1.66(s,3H),1.57–1.48(m,2H),1.44–1.39(m,2H),1.07(s,6H)ppm。13C-NMR(101MHz,C6D6):δ142.3(s),137.5(s),135.1(d),132.1(d),130.8(s),78.6(d),39.7(t)34.0(s),33.1(t),29.1(q,2x),22.0(q),20.9(q),19.3(t)ppm。UV(MeOH):λmax 266nm。IR(NaCl):ν2925(m,C-H),2862(m,C-H),962(m),771(s)cm-1。HRMS(ESI+):C14H21I([M+H]+)的计算值,316.0688；发现，316.0684。
甲硅烷基醚(Silylether)(XV)。向2-(1E,3Z)-4-碘-3-甲基丁-1,3-二烯-1-基)-1,3,3-三甲基环己-1-烯XIII(161mg,0.510mmol)的THF溶液(0.2mL)，加入Pd(PPh3)4(45mg,0.039mmol)。在25℃下搅拌5min后，加入(R)-环戊硼烷XIV(150mg,0.392mmol)的THF溶液(1.0mL)和TlOH(4.26mL)的10％水溶液，并将反应混合物搅拌2h。用Et2O(3x)萃取该混合物，并用盐水(3x)洗涤结合的有机层，并蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶，95:5己烷/EtOAc)纯化剩余物，以获得120mg(71％)的无色油，该无色油被确定为(3R,4E,6Z,8E)-{[3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-4,6,8-三烯-1-基]氧基}三异丙基硅烷(XV)。1HNMR(400.16MHz,C6D6):δ6.93(d,J＝16.0Hz,1H),6.69(dd,J＝14.9,11.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),6.01(d,J＝11.1Hz,1H),5.46(dd,J＝15.0,8.3Hz,1H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),2.34–2.19(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.93(s,3H),1.79(s,3H),1.62–1.53(m,2H),1.50–1.44(m,2H),1.36(q,J＝6.7Hz,2H),1.11(s,6H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。HRMS(ESI+):C29H53OSi([M+H]+)的计算值,445.3848；发现，445.3806。
(R)-9-顺式-13,14-二氢-视黄醇XVI。向冷(0℃)的甲硅烷基醚(XV)(91.2mg,0.212mmol)的THF溶液(3.5mL)加入Bu4NF(0.32mL,0.32mmol)，并在25℃下将混合物搅拌0.5h。加入NaHCO3的饱和水溶液并用Et2O(3x)萃取该混合物。结合的有机层使用盐水(3x)来洗涤，并干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶，梯度从95:5至70:30己烷/EtOAc)纯化剩余物，以获得41mg(67％)的无色油，该无色油被确定为(R)-9-顺式-13,14-二氢-视黄醇(XVI)。1H NMR(400MHz,C6D6):δ6.93(d,J＝16.0Hz,1H),6.69(dd,J＝14.9,11.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),6.01(d,J＝11.1Hz,1H),5.46(dd,J＝15.0,8.3Hz,1H),3.35(t,J＝6.6Hz,2H),2.34–2.19(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.93(s,3H),1.79(s,3H),1.62–1.53(m,2H),1.50–1.44(m,2H),1.36(q,J＝6.7Hz,2H),1.11(s,6H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。13C NMR(101MHz,C6D6):δ140.0(d),138.6(s),132.5(s),130.9(d),129.6(d),129.2(s),128.0(d),124.9(d),60.9(t),40.2(t),39.9(t),34.5(s),34.3(d),33.2(t),29.21(q),29.19(q),22.0(q),20.9(q),20.7(q),19.7(t)ppm。IR(NaCl):ν3326(br,O-H),2966(m,C-H),2865(m,C-H),965(s)cm-1。HRMS(ESI+):C20H33O([M+H]+)的计算值,289.2584；发现，289.2525。
(R)-9-顺式-13,14-二氢-β,β-胡萝卜素(XIX)。在0℃下，向醇(XVI)(25mg,0.087mmol)的CH2Cl2溶液(3.7mL)加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(73.5mg,0.173mmol)和吡啶(0.014mL,0.173mmol)，并将反应在0℃下搅拌30min，在25℃下搅拌2h。然后，加入Et2O(5mL)、NaHCO3的饱和水溶液(3mL)和Na2S2O3的饱和水溶液(3mL)。分离层，并用Et2O(3x)萃取水层，并结合的有机层使用NaHCO3的饱和水溶液(2x)和盐水(2x)来洗涤，并干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶，梯度从95:5至70:30己烷/EtOAc)纯化剩余物，以获得14mg(57％)的无色油，该无色油被确定为(R)-9-顺式-13,14-二氢-视黄醛(XVII)。观察到，该产物非常不稳定且容易异构化。IR(NaCl):ν2927(m,C-H),2864(m,C-H),1461(s),1105。HRMS(ESI+):C20H31O([M+H]+)的计算值,287.2362；发现，287.2369。在-78℃下，向鏻盐VII(24.9mg,0.044mmol)的THF溶液(0.2mL)，加入nBuLi(0.027mL,0.044mmol,1.6M己烷溶液)，并将反应搅拌30min。然后加入(R)-9-顺式-13,14-二氢-视黄醛(XVII)(9.0mg,0.031mmol)的THF溶液(0.13mL)，并将混合物在-78℃下搅拌1h，在25℃下搅拌30min。加入水并用Et2O(3x)萃取该混合物。结合的有机层使用NaCl(2x)的饱和水溶液来洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并用柱层析法(C18-硅胶，乙腈)纯化剩余物，以获得11.3mg(67％)的红色泡沫，该红色泡沫被鉴定为(R)-9-顺式-13,14-二氢-β,β-胡萝卜素(XIX)。1H-NMR(400MHz,C6D6)δ6.80-6.63(m,2H),6.57-5.90(m,7H),5.80-5.35(m,4H),2.32-2.10(m,3H),1.94(s,3H),1.91(s,3H),1.89-1.82(m,4H),1.78(s,9H),1.67-1.43(m,8H),1.33(s,6H),1.10(s,12H),0.96(m,3H)ppm。HRMS(ESI+):C40H59([M+H]+)的计算值,539.2528；发现，539.4611。
合并在本文中的合成步骤中使用的参考文献：
Okitsu,T.Chem.Comm.2008,47,6330-6332.
Englert,G.Helv.Chim.Acta 1975,58(8),2367-2390.
Zanoun,A.J.Mol.Struct.:THEOCHEM 2006,777(1-3),113-120.
Koyama,Y.；Hosomi,M.；Hashimoto,H.Shimamura,T.J.Mol.Struct.1989,193,185-201.
Koukal,P.；Ulc,J.；Necas,D.；Kotora,M.Eur.J.Org.Chem.2016,2110-2114.
(a)Isler,0.；Gutmann,H.；Lindlar,H.；Montaron,M.；Riiegg,R.；Ryser,G.；Zeller,P.Helv.Chim.Acta 1956,39,463.(b)Broek,A.D.；Muradin-Szweykowska,M.；Courtin,J.M.L.；Lugtenburg,J.Red.Trav.Chim.Pays-Bas 1983,102,46.
实施例3：动物实验
动物：
雄性小鼠(查尔斯河(Charles River),法国)以每笼3只小鼠的分组、以7am-7pm明/暗循环的方式饲养在单独通风的笼子里(Techniplast,Italy)。食物(标准饮食，源自SAFE中的D04，法国)和水不限。所有实验均按照1986年11月24日的欧洲共同体理事会指令(86/609/EEC)进行，并遵循法国国家科学研究中心(CNRS)和法国农林部的指导方针(第87848号法令)。
对于社会挫败应激方案，我们使用了6-7周龄的C57BL/6N小鼠(查尔斯河,法国)。所有小鼠以每笼4-5只小鼠的分组、以7am-7pm明/暗循环的方式饲养在单独通风的笼子(Techniplast,Italy)里，直至适合在社会挫败应激的小鼠的笼中进行应激方案(见下文)。购自查尔斯河(法国)的CD1雄性小鼠在该测试中用作攻击者(见下文)。
食物和水不限。所有实验均按照1986年11月24日的欧洲共同体理事会指令(86/609/EEC)进行，并遵循法国国家科学研究中心(CNRS)和法国农林部的指导方针(第87848号法令)以及法国研究院的授权。
行为方案和组织样品采集：
根据先前拟定的方案(威特扎克(Wietrzych)等,2005)，在迷宫实验(T-maze)的DNMTP中测试行为幼稚的小鼠组，并进行修改以便于药理学测试(威特扎克-辛德勒(Wietrzych-Schindler)等,2011)。具体地，在本方案中，首先以大约15秒的最小试验间间隔(ITI)连续训练动物10天，这是连续四天达到90％或更高的正确选择标准所必要的(第9-10天)。该周期后，在连续5天(显示的第11-15天)，ITI以6min为一组半随机地增加以确定各动物的“测试ITI”，其被定义为小鼠在机会水平上进行的最短ITI。从第16天开始，在第16天注射载体(为了单独测试载体的作用)后且在第17天注射9CDHROL(40mg/kg)后，使用相应的“测试ITI”延迟测试小鼠。三只小鼠被排除在测试之外，因为它们在保留阶段期间选择臂的潜伏期连续三天超过一个试验/天中超过3分钟(排除标准)。第18天，再次给小鼠注射9CDHROL(40mg/kg)，并在9小时后处死用于化学分析。连续三天接受载体注射的小鼠用于载体处理的对照组，用于9CDHROL代谢的分析。另外一组的3只幼稚小鼠也注射9CDHROL(40mg/kg)用以测试急性治疗后的9CDHROL代谢。
强迫游泳实验：强迫游泳范例在下午1点和4点之间在具有半满水的3升玻璃烧杯中，(水深17cm)在22-23℃下进行。该任务中对所有小鼠仅测试一次。为此，将各小鼠轻轻地放入水中并在6分钟的测试周期期间对不动的时间进行评分。当小鼠直立漂浮并仅作出少量移动以保持其头在水上方时，该小鼠被判断为不动。6分钟后，将小鼠从水中取出，在红光灯下晾干并返回其家笼中。各动物的不动得分用作绝望行为的指标。
蔗糖偏好实验：设计用于测试小鼠快乐行为的该任务是基于在许多小鼠族中观察到的蔗糖的可口性质。该测试的第一天，将未经蔗糖处理的小鼠于上午11点放在单独的笼子中并将其留在那里，具有水和食物用于适应期。下午5点时，用两个瓶子替换一个水瓶：一个含有水，另一个含有0.8％的蔗糖溶液。三个小时(下午8点)之后，将瓶子称重以测量液体消耗量并在笼中更换，直至早晨。然后在另外一天进行过夜消耗量的测量以评估蔗糖偏好。为了测量自发的蔗糖偏好并排除由缺水应激所引起的任何潜在的情感混淆，小鼠在任何时刻都不缺水。蔗糖偏好表示为所消耗的蔗糖溶液相对于总液体消耗量的百分比。
社会挫败应激：社会挫败应激方案是先前描述的方案的修改版(伯顿(Berton)，麦克朗(McClung)等2006)。C57BL/6N小鼠连续10天持续性地挫败。每天它们都在其家笼中与不熟悉的CD1攻击者的进行躯体接触，最大交互时间为5分钟。在每次躯体应激后，通过穿孔墙将C57BL/6N和CD1小鼠分离，并保持知觉接触24h。在最后一次应激后，小鼠被转移至新的笼子中，并在整个行为测试期间分开饲养。与实验动物相似，C57BL/6N对照小鼠被饲养在由金属穿孔壁分离的笼子里，每笼两只。每天，它们躯体接触5分钟。
动物治疗
对于行为分析，将9CDHROL和9CDHBC溶解在乙醇中，然后与向日葵油混合，以使最终溶液含有3％乙醇。载体治疗由向日葵油中的3％乙醇溶液组成。在上午7点和测试开始前7h之间，处理剂通过腹膜内注射以体积/重量比为3ml/kg给药。对于每种物质，治疗以10mg/kg口服给药，并在应激方案的第一天开始的应激期后立即在应激方案的每两天的下午5-6点之间以体积/重量比为3ml/kg口服给药。
对于代谢分析，如上所述制备ATROL、9CDHROL、9CDHBC和对照溶液。剂量为40mg/kg的各物质的单次口服给药用于在晚上治疗小鼠，11h后在光保护条件下采集样品、称重、液氮冷冻并在-80℃下储存直至分析。制备血清并立即在-80℃下储存在棕色小瓶中，直至进一步分析。
统计分析
对重复测量使用单因素方差分析(one-way ANOVA)进行学习阶段期间的行为性能的比较，时间作为依赖参数，将正确选择的百分比作为独立参数。通过对重复测量使用单因素方差分析比较载体和9CDHROL处理后的动物性能，来分析药理学数据。使用一组t检验进行事后(post-hoc)统计分析，以比较动物性能与50％机会水平。在相应图中显示了显著的差异。
动物补充研究的结果
为了测试9CDHROL可作为体内产生9CDHRA的基质的可能性，我们在延迟的与位置不匹配(delayed non-match to place,DNMTP)中测试了工作记忆，作为检测9CDHRA活性敏感的行为范例(鲁尔等,2015)。为此，我们在DNMTP任务中训练了一组C57BL6J雄性小鼠，以在超过连续4天获得最大性能标准(超过90％)(图1a)。在以15秒试验间间隔(ITI)训练时，如训练当天的显著效果(F[9,39]＝8,28；p<0.001,重复测量的单因素方差分析)所示，野生型C57BL6N雄性小鼠获得了工作记忆任务。当在3min的较长ITI下测试时，记忆表现降低。然而，当ITI达到平均的13min(整个组的平均值，在图中显示为gr13)时，小鼠在DNMTP任务中显示出了完全的记忆丧失，因为它们表现与50％的机会水平((p<0.05，一组t检验)没有差异。各动物显示出完全遗忘的ITI被确定为每只单独的动物的“测试ITI”，并在测试9CDHROL的促甲状腺活性时使用(图1b)。在此测试期间，载体应用不能改善记忆，因为正确选择的百分比与50％的机会水平相当(p＝0.2，不显著；一组t检验)；而9CDHROL治疗显著增强了记忆性能(F[1,4]16；p<0.05,对治疗效果的重复测量的单因素方差分析)。9CDHROL治疗的小鼠表现出显著优于50％的机会水平(p<0.05；一组t检验)。
实施例4：分析方案以及HPLC和LC-MS分析
组织样品的LC-MS分析
A.仅维甲类的分析：分析方案：使用先前验证的方案(鲁尔,2006；鲁尔等,2015)，在暗黄色/琥珀色光下进行高效液相色谱质谱(安捷伦1260Infinity LC系统；马德里(Madrid),西班牙(Spain))–质谱(SCIEX Triple Quad 3500系统；爱博才思(Sciex),马德里,西班牙)分析。对于13,14-二氢视黄酸的检测，MS-MS设置为303->207m/z；对于13,14-二氢视黄醇的检测，MS-MS设置为290->69m/z，使用相同的停留时间，以及与视黄酸的MS-MS具体设定相当的撞击能量。因此，对于样品制备，用三倍体积的异丙醇稀释100mg的材料(如果样品低于100mg，则加水直至所使用的标准重量：100mg)或100μl血清，用剪刀将组织剪碎，涡旋10秒，置于超声浴中5分钟，摇动6分钟并在Heraeus BIOFUGE Fresco中在+4℃下以13000rpm离心。离心后，将上清液在埃普多夫浓缩器5301(埃普多夫(Eppendorf)，德国)中在30℃下干燥。干燥的萃取物用60μl的甲醇重悬浮，用40μl的60mM乙酸铵水溶液稀释，并转移到自动进样器中，随后进行分析。
B.结合的维甲类和类胡萝卜素的分析：分析方案：使用先前验证的方案(LIT)，加上在20min洗脱时间后加入第三和第四洗脱液，在暗黄色/琥珀色光下进行高效液相色谱质谱(安捷伦1260Infinity LC体统；马德里,西班牙)–质谱(SCIEX Triple Quad 3500系统；爱博才思,马德里,西班牙)和附加的在线二极管阵列检测器(沃特斯(Waters)966DAD,沃特斯,圣地亚哥孔波斯泰拉(Santiago de Compostella),ES)分析。线性梯度从20min 20％(异丙醇:甲醇:甲基叔丁基醚(MTBE)/30:30:40)-80％(异丙醇:甲醇/50:50)，25min 40％(异丙醇:甲醇:甲基叔丁基醚(MTBE)/30:30:40)-60％(异丙醇:甲醇/50:50)，29min 70％(异丙醇:甲醇:甲基叔丁基醚(MTBE)/30:30:40)-30％(异丙醇:甲醇/50:50)，30min 0％(异丙醇:甲醇:甲基叔丁基醚(MTBE)/30:30:40)-100％(异丙醇:甲醇/50:50)，30,1min20％(异丙醇:甲醇:甲基叔丁基醚(MTBE)/30:30:40)-80％(异丙醇:甲醇/50:50)。对于13,14-二氢视黄酸的检测，MS-MS设置为303->207m/z，对于13,14-二氢视黄醇的检测，MS-MS设置为290->69m/z，并且对于9CDHBC的检测为405->405/405->95m/z。因此，对于样品制备，用三倍体积的异丙醇稀释100mg的材料(如果样品低于100mg，则加水直至所使用的标准重量：100mg)或100μl血清，用剪刀将组织剪碎，涡旋10秒，置于超声浴中5分钟，摇动6分钟并在Heraeus BIOFUGE Fresco中在+4℃下以13000rpm离心。离心后，在30℃下，将上清液在配备有ILMAC MPC 301-Z真空泵(CONTROLTECNICA，马德里，ES)的GYROZEN离心真空浓缩器中干燥。干燥的萃取物用30μl的甲醇-MTBE(50–50)重悬浮，并转移到自动进样器中，随后分析10ul。
统计分析
使用t检验对两组比较中的每一组进行行为分析和维甲类/类胡萝卜素分析的统计分析。显著差异显示于相应图中。
HPLC和LC-MS分析的结果
内源性9CDHROL的初步确定以及9CDHROL对小鼠的治疗后的9CDHROL的确定
最初，使用我们的LC-MS分析，我们分析了9-顺式-13,14-二氢视黄醇(9CDHROL)和全-反式-二氢视黄醇(ATDHROL)的混合标准样(图2的顶部图片)，并且后来我们分析了来自载体处理小鼠的肝脏样品(图2的底部图片)。标准样9CDHROL和ATDHROL的两个峰使用我们的LC-MS系统中的相同的MS-MS分散通道(fragmentation channels)与在肝脏样品中确定的峰共洗脱。基于共洗脱并使用相同的LC-MS参数以及使用的相同分散模式通道(290->69m/z)，我们声称并确定9CDHROL和ATDHROL为哺乳动物有机体中的内源性维甲类。此外，这些共洗脱峰也可在小鼠的血清和大脑中以较低水平观察到，并且在9CDHROL治疗后9CDHROL强烈增加(图3)。
小鼠、人和人食物基质中内源性9CDHROL的确定:
根据上述方案制备小鼠脑。简而言之，在剂量为40mg/kg的9CDHROL(或其他引用的物质)的夜间单次口服给药后，11小时后处死小鼠，并在光保护条件下解剖包括大脑的组织样品，称重，液氮中冷冻，并在-80℃下储存直至分析。制备血清并立即在-80℃下储存在棕色小瓶中，直至进一步的分析。
在具有所有受试者的书面知情同意书的情况下，从健康志愿者的血液中获得人血清样品。
食物样品：在西班牙维哥的当地屠夫处买了牛肝。罐装桃子罐头(Metades,Pessago em calda,欧尚/欧卡珀-国内品牌(Auchan/Alcampo-home-brand)/420g罐头)购自西班牙维哥的欧卡珀(Alcampo)。
最初，使用我们的LC-MS分析，我们分析了9-顺式-13,14-二氢视黄醇(9CDHROL，图14A的顶部色谱图)的标准样，并且后来我们分析了来自对照治疗小鼠的对照大脑样品(图14A的中间色谱图)。9CDHROL标准样的峰使用我们的LC-MS系统中的相同的MS-MS分散通道与在大脑样品中确定的峰共洗脱。
此外，我们确定了人血清(图14B)以及相关的人食物/牛肝中的9CDHROL(图14C)。基于共洗脱和使用相同LC-MS参数以及使用的相同分散模式通道(290->69m/z)，我们声称并确定9CDHROL为哺乳动物生物体小鼠和人以及以同样是哺乳动物生物体的牛肝为代表的人食物中的新的内源性维甲类。
人食物基质中的9CDHBC的确定(图15):
使用共洗脱和相当的UV/VIS光谱，在罐装桃子(罐头)中确定9CDHBC。
实施例5：小鼠治疗后化合物的确定
小鼠9CDHROL治疗后9CDHRA的确定
最近我们发现了9CDHRA是小鼠(鲁尔等,2015)和人(尚未发表的数据)中的内源性衍生物。下一步是在体内和体外模型中确定9CDHRA的前体。
如实施例3和4中所述，进行动物治疗、9CDHROL给药以及样品分析。
使用小鼠补充实验，我们用100毫克/公斤体重(mg/kg bw)9CDHROL i.p.经口灌服n＝6只小鼠，治疗后9h处死小鼠并获取血液、大脑和肝脏。抽取血液离心后，获得血清。
在血清、大脑和肝脏中，内源性地发现了较低水平的9CDHRA和ATDHRA。此外，在9CDHROL-治疗后，在血清、大脑和肝脏的分析样品中确定了9CDHRA水平的强烈增加(图4)。作为对照，我们在图5中显示了肝脏样品中9CDHRA的增加水平。
小鼠中9CDHROL的鉴定
9CDHROL在9CDHROL-治疗小鼠中积累以及体外少突胶质细胞培养物中9CDHBC的代谢物：与对照治疗的大脑相比(图14A的中间色谱图)，口服补充的小鼠中用9CDHROL的治疗增加了小鼠脑中的9CDHROL(图14A，底部色谱图)。这里我们注意到9CDHBC和9CDHROL的给药增加了人少突胶质细胞培养物中的9CDHROL水平，而ATBC并未显示出任何增加。9CBC(和ATROL)在少突胶质细胞中未显示出或仅显示出9CDHROL弱的非同分异构体选择性增加(图14D)。总之，9CDHBC是体外人少突胶质细胞培养物中9CDHROL优良的前体物质。
实施例6：细胞培养物实验
细胞培养物实验
如先前所报道的培养正常的永生少突胶质细胞系158N(福伊茨(Feutz)等，2001)。当细胞达到70％融合时，用以下化合物中的一种的10-2M乙醇溶液处理它们：9CDHROL、9CDHROL-乙酸盐(酯)、9CDHRA-乙酯。9CDHRA和ethanol作为对照，载体处理。处理18h后将细胞收集在棕色埃普多夫管中，并储存在-80℃直至分析。在光限制条件下进行处理和细胞收集，以避免维甲类的光解。
如实施例4中所述进行高效液相色谱质谱(LC-MS)。
ATROL和9CROL的转化
在类似实验中，我们应用以下视黄醇种类在相同的细胞培养物比照：ATROL和9CROL。作为标准，应用正常ROL标准样(黑线)。物种也用箭头表示(图11)。
还密切注意了视黄醇种类的转化。图12中，在相同视黄醇种类ATROL和9CROL给药后，显示了13,14-二氢-视黄酸(DH-RA)种类9CDHRA和ATDHRA的测量(分别为蓝线和红线)。清楚地显示，细胞中最多存在非常少量的二氢酸或者完全没有(9CROL)。
在类似实验中，在相同视黄醇种类ATROL和9CROL给药后，显示了视黄酸种类13-顺式视黄酸(13CRA)以及9CRA和ATRA的测量(分别为蓝线和红线)。清楚地显示，如果在细胞中存在任何非常少量的这些酸形式那么在噪音背景下几乎看不到它们。因此，醇转化为相应 的酸形式是非常微弱的，且醇形式显然不适合作为前体。
如上所述进行分析方案。
向少突胶质细胞添加9CDHROL、9CDHRET-乙酸盐(酯)或9CDHRA-乙基酯后9CDHRA的确定
我们确定，在小鼠血清、脑和肝脏中，9CDHRA是9CDHROL补充剂的代谢产物。此外，我们用10-5M的9CDHROL、9CDHRET-乙酸盐(酯)或9CDHRA-乙酯处理少突胶质细胞系18h。我们观察到，9CDHROL、9CDHRET-乙酸盐(酯)给药后，发现了9CDHRA-水平的强烈增加(顶部图6)。此外，我们发现了，9CDHRA-乙酯给药后发现了非常强烈的增加(底部图6)。
9CDHBC和9CDHROL给药后9CDHROL的确定
9CDHBC和9CDHROL的给药增加了人少突胶质细胞培养物中的9CDHROL水平，而ATBC未显示出任何增加。9CBC(和ATROL)在少突胶质细胞培养物中未显示出或仅显示出9CDHROL弱的且非异构异构选择性增加(图14D)。总之，9CDHBC是体外人少突胶质细胞培养物中 9CDHROL优良的前体物质。
9CDHBC、9CBC和ATBC给药后9CDHBC的确定
9CDHBC和9CBC给药后9CDHBC的确定，但在ATBC向体外少突胶质细胞培养物给药后没有鉴定到9CDHBC(图16A和16B)：在少突胶质细胞培养物中，当9CBC给药时，我们可在这些处理的细胞中以26.1min的停留时间411nm检测波长检测到9CBC(图16A，411nm检测)，而在对照处理中以及ATBC或9CDHBC-处理后均未能检测到9CBC。通过二级阵列检测器拍摄的UV/Vis光谱也证实了这种情况(这里未显示数据)。
专注于在366nm处UV检测的9CDHBC(图16B)，在对照治疗或ATBC治疗后，我们可检测到9CDHBC非常小的峰，而在9CBC-治疗后，可以检测到稍高的峰，甚至在9CDHBC-治疗后可检测到更高的峰(停留时间为25.1min)，并通过二极管阵列检测器拍摄的相当的UV光谱证实(此处数据未示出)。
9CDHROL、9CDHROL-酯、9CDHRA和9CDHRA-酯向少突胶质细胞培养物给药后9CDHRA的鉴定
在用10-5M的9CDHROL、9CDHROL-乙酸盐(酯)、9CDHRA或9CDHRA-乙酯治疗18h的少突胶质细胞系中，我们观察到，使用9CDHROL、9CDHROL-乙酸盐(酯)后9CDHRA水平强烈增加(图17A)。此外，我们发现，9CDHRA-乙酯(和9CDHRA，数据未示出)给药后，确定了非常强烈的增加(图17A的底部色谱图)。虽然9CDHROL和9CDHROL-酯是9CDHRA的优良前体，但我们还确定了ATROL、9CDHBC、9CBC和ATBC未转化为9CDHRA(数据未示出)。总之，9CDHROL、9CDHROL-酯和 9CDHRA-酯是体外人少突胶质细胞培养物中的优良的、选择性和同分异构特定的RXR配体前 体。
实施例7小鼠9CDHROL、9CDHBC补充后9CDHRA的鉴定
实验与实施例5中所述的实验类似。
除了体外实验，我们进行了体内补充实验，补充的小鼠口服9CDHBC和9CDHROL(图17B和17C)。与对照相比，9CDHBC-补充后观察到了9CDHRA适度的但显著的增加(图17B)。在小鼠的对照小鼠的血清、肝脏和脑中观察到低水平的9CDHRA及其同分异构体ATDHRA(图17C的顶部色谱图)，特别是在9CDHROL-补充后，9CDHRA强烈增加(图17C的底部色谱图)。
实施例8：实验方案-在动物测试中测试(R)-9CDHRA
实施例8.1：方法
动物：
如所述的Rbp1-/-和Rxrγ-/-突变体以及它们的野生型(WT)对照小鼠在描述的杂合杂交的混合遗传背景((60％C57BL/6J and 40％129SvEms/j))上产生(格林克(Ghyselinck)NB 1999；克雷(Krezel)等，1996)，并在3-6个月的年龄被测试。所有小鼠以每笼4-5只的分组、以在7am-7pm明/暗循环的方式饲养在单独通风的笼子(Techniplast,意大利)里。食物和水不限。所有实验均按照1986年11月24日的欧洲共同体理事会指令(86/609/EEC)进行，并遵循法国国家科学研究中心(CNRS)和法国农林部的指导方针(第87848号法令)。
对于社会挫败应激方案，我们使用了从塔科尼克(Taconic)(法国)运输来的6周龄C57BL/6N小鼠并以每笼4只的分组饲养。在1周适应期后，它们经受社会挫败应激。购自查尔斯河(法国)的CD1在该测试中用作攻击者。
行为方案:根据标准操作方案，在苏利斯诊室研究所(Institute Clinique de laSouris)(http://www.ics-mci.fr/)进行所有的行为测试。
强迫游泳实验：
强迫游泳范例(达尔维(Dalvi)and卢克(Lucki)，1999)在下午1点和4点之间在具有半满水的2升玻璃烧杯中(水深17cm)，在22-23℃下进行。该任务中对所有小鼠仅测试一次。为此，将各小鼠轻轻地放入水中并在6分钟的测试周期期间对不动的时间进行评分。当小鼠直立漂浮并仅作出少量移动以保持其头在水上方时，该小鼠被判断为不动。6分钟后，将小鼠从水中取出，在红光灯下晾干并返回其家笼中。各动物的不动得分用作绝望行为的指标。
蔗糖偏好实验：设计用于测试小鼠快乐行为的该任务(莫罗(Moreau),1997)是基于在许多小鼠族中观察到的蔗糖的可口性质。该测试的第一天，将未经蔗糖处理的小鼠于上午11点放在单独的笼子中并将其留在那里，具有水和食物用于适应期。下午5点时，用两个瓶子替换一个水瓶：一个含有水，另一个含有0.8％的蔗糖溶液。三个小时(下午8点)之后，将瓶子称重以测量液体消耗量并在笼中更换，直至早晨。然后在另外一天进行过夜消耗量的测量以评估蔗糖偏好。为了测量自发的蔗糖偏好并排除由缺水应激所引起的任何潜在的情感混淆，小鼠在任何时刻都不缺水。蔗糖偏好表示为所消耗的蔗糖溶液相对于总液体消耗量的百分比。
社会挫败应激：社会挫败应激方案是先前描述的方案的修改版(伯顿等，2006)。C57BL/6N小鼠连续10天持续性地挫败。每天它们都在其家笼中与不熟悉的CD1攻击者进行躯体接触，最大交互时间为5分钟。在每次躯体应激后，通过穿孔墙将C57BL/6N和CD1小鼠分离，并保持知觉接触24h。在最后一次应激后，小鼠被转移至新的笼子中，并在整个行为测试期间分开饲养。与实验动物相似，C57BL/6N对照小鼠被饲养在由金属穿孔壁分离的笼子里，每笼两只。每天，它们躯体接触5分钟。
然后在强迫游泳和蔗糖实验中测试动物。
实施例7.2：R-9CDHRA补充剂逆转Rbp1-/-小鼠的行为变化
为了解决9CDHRA在调节体内RXR功能中的相关性，发明人测试了R-9CDHRA是否可以逆转Rbp1-/-小鼠的行为不足。R-9CDHRA的急性治疗在强迫游泳实验中以剂量依赖方式降低了淘汰的小鼠的不动性，在1mg/kg时达到最大效果，这与相同剂量的合成的RXR激动剂UVI2108或5mg/kgATRA治疗的抗绝望效果相当(图9)。治疗效果在WT小鼠中不明显，这可能与该品种的低基线不动性(baseline immobility)以及由于下限效应(floor effect)有关。这些活动由RXRγ介导，因为2mg R-9CDHRA治疗没有改善Rxrγ-/-小鼠的性能，与载体处理的Rxrγ-/-动物的119±19秒相比，其保持不动120±25秒。
与强迫游泳实验中的抗绝望效果类似，在记忆实验中，1或2mg/kg的R-9CDHRA也改善了Rbp1-/-小鼠的性能。这些治疗增加了Rbp1-/-小鼠成功选择的比率，在DNMTP测试中以6min的试验间间隔测试时，该治疗表现出了显著优于50％的机会水平(图8)。在12或18min的较长试验间间隔测试时，2mg/kg R-9CDHRA治疗也将WT小鼠的性能提高至约70％的正确选择，如果用载体处理，则在该试验间隔时，相同的WT小鼠表现处于机会水平(50％的正确选择)。这样的治疗不会改善处于57±7％正确选择的Rxrγ-/-小鼠的性能，提供了与降低的9CDHRA水平相关的受损的RXRγ功能是Rbp1-/-动物中观察到的不足的来源的进一步证据。
实施例7.3：R-9CDHRA在慢性社会挫败应激模型中显示出抗抑郁作用。
本发明人发现，R-9CDHRA补充剂在抑郁的慢性应激模型中治疗了抑郁行为。应激是抑郁病因中的一个重要环境因素。为了测试9cDHRA在治疗由应激引起的抑郁行为的效率，我们使用了社会挫败应激动物模型(伯顿等，2006，霍利斯和卡巴加(Hollis andKabbaj)，2014)。与居住的统治的CD1雄性十天的每日短暂躯体接触和随后的知觉接触有效地引起了强迫游泳任务中的绝望(图10a)。应激方案期间，1或3mg/kg的9cDHRA的治疗有效地使不动时间正规化，该不动时间与对照非应激小鼠相当。与该较低剂量相反，3mg/kg的9cDHRA的治疗显示出抗绝望效果，因为其显著低于在应激中观察到的不动时间，因此非治疗小鼠表明9cDHRA在控制该行为参数中显示出剂量效应。9cDHRA的作用与合成泛RXR(panRXR)激动剂UVI2108的活性相当，表明了RXR激活在获得9cDHRA的抗绝望活性中的重要作用。除了绝望行为外，慢性应激还引起了快感缺乏，表现为没有含糖饮品的偏好，该含糖饮品的消耗水平与反应随机选择的50％没有显著差异(图10b)。用低剂量9cDHRA治疗的应激小鼠中，快感缺乏被消除，如蔗糖偏好显著超过50％的机会水平所示，尽管这种偏好在用更高剂量3mg/kg的9cDHRA治疗后更加显著。泛RXR激动剂UVI2108显示出了与9cDHRA类似的活性，支持了通过9cDHRA参与RXR激活抗抑郁活性。
在先前专利中，RXRg-/-的使用为阴性对照，表明9cDHRA作用于RXRg以改善记忆-因此，在没有RXRg的情况下，它不能改善记忆。使用Rbp1-/-，因为它们显示出与RXRg-/-相同类型的不足，表明RXRg信号传导下降。表示的9cDHRA可将它们的记忆正规化，是这些小鼠缺少的是RXR配体而不是受体本身(或受体功能)的概念的证明。即使在先前实验中，我们表明9cDHRA也可改善WT小鼠的记忆，表明9cDHRA可作为记忆增强剂在健康受试者中起作用，也可以在AD中用作记忆增强剂。然而，9cDHRA可能具有致畸作用，因此我们测试最可能衍生这种致畸活性的前体。
实施例7.4：9CDHROL或9CDHBC在抑郁的慢性应激模型中防止抑郁行为(图18):
应激是抑郁症病因的重要环境因素。为了测试9cDHROL和9cDHBC对治疗由应激引起的抑郁行为的效率，我们使用了社会挫败应激动物模型(伯顿等，2006，霍利斯和卡巴加，2014)。与居住的统治的CD1雄性十天的每日短暂躯体接触和随后的知觉接触有效地降低了强迫游泳任务中的绝望(图18A)。在应激方案期间，10mg/kg的9CDHROL或10mg/kg的9CDHBC的治疗有效地将不动时间正常化，该不动时间与对照非应激小鼠相当。除了绝望行为外，慢性应激还引起了快感缺乏，表现为没有含糖饮品的偏好，该含糖饮品的消耗水平与反应随机选择的50％没有显著差异(图18B)。在应激方案期间，如蔗糖偏好显著超过50％的机会水平所显示的，用10mg/kg的9CDHROL或10mg/kg的9CDHBC治疗的应激小鼠中，快感缺乏被消除。
发明内容和工业实用性
维生素A是可在体内转化成视觉色素和核激素受体配体的衍生物族。众所周知维生素A1(视黄醇)为RAR配体全-反式视黄酸(ATRA)的前体，而最近发现的维甲类X受体(RXR)的内源性配体9-顺式-13,14-二氢视黄酸(9CDHRA)的前体是未知的。在该研究中，我们示出了9cDHRA的营养前体为9-顺式-13,14-二氢视黄醇(9CDHROL)和9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素(9CDHBC)，它们分别是迄今为止没有描述过的新型的维甲类和类胡萝卜素，但以高水平存在于食物基质中以及内源性地存在于包括人的哺乳动物生物体中。使用体外和体内实验，我们证明了这样的前体可直接地或间接地代谢成9CDHRA。相反，已知的内源性诸如全-反式-视黄醇、9-顺式-视黄醇和全-反式-β-胡萝卜素的维甲类/类胡萝卜素仅是9CDHRA弱的且非选择性前体。我们还证明了已知的内源性类胡萝卜素9-顺式-β-胡萝卜素(9CBC)通过脱氢作用仅微弱地转变为9CDHBC。然而，9CDHBC容易地转变成9cDHRA，因此9CBC可以作为RXR配体-9cDHRA的间接前体提出。通过我们的代谢筛选，我们首次建立了9CDHRA-酯、9CDHROL、9CDHROL-酯、9CDHBC对于内源性RXR配体9CDHRA的合理营养和生理相关选择性前体是极好的，用以诱导RXR-介导的信号传导。我们进一步将这类新物质描述为新的独立的和选择性新型的维生素A，以下中将9cDHROL称为维生素A5或将9CDHBC称为维生素原A5。这些化合物的预防/药物用途概念的证据在治疗抑郁的慢性应激动物模型中的抑郁样行为中示出。这些化合物的类似用途可以设想用于RXR介导的信号传导受影响或作为治疗靶点的各种疾病。这些疾病可包括神经退行性和代谢疾病、皮肤和免疫功能障碍(包括炎症)以及心血管疾病，还可考虑诸如记忆增强效应的生活方式的应用。
参考文献

Claims (24)

1.一种通式(I)的化合物
其中，R选自通式(A)、-CH2OR2和-COOR1的基团，其中
R为通式A的基团
其中Q1为取代的或未取代的C6-10烯基或环烯基，优选为取代的或未取代的三甲基环烯基或更优选为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的所述三甲基环己烯基基团被取代，那么其优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代，和/或
R2为H或酰基-C(O)R3，其中，R3为在哺乳动物组织或器官中通过水解去除以产生(R)-9-顺式-13,14-二氢视黄醇和生物学上可接受的可耐受化合物的基团，和/或
R1为在哺乳动物组织或器官中通过水解去除以产生(R)-9-顺式-13,14-二氢异维A酸酯和生物学上可接受的可耐受化合物的基团，其中R1不同于乙基，
一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为(R)构型-9-顺式-13,14-二氢视黄酸。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，
其中，R选自通式(A)、CH2OR2和COOR1的基团，其中
R为通式A的基团：
其中，Q1为形成通式A的四萜衍生化合物的取代的或未取代的三甲基-环烯基，或更优选地，Q1为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的所述三甲基环己烯基基团被取代，那么优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代；
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢视黄醇，
和/或
R2为H或酰基C(O)R3，其中R3为C1-25烷基或C2-25烯基，
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢视黄醇，
和/或
R1为C1-25烷基或C2-25烯基且R1不同于乙基，
一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官中转变为(R)构型-9-顺式-13,14-二氢视黄酸。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物为
-通式(3)的化合物
其中，R2为H或酰基C(O)R3，其中R3选自
C1-23烷基，优选C1-6烷基和C9-23烷基，更优选C1-4烷基和C11-21烷基；以及
C2-25烯基，优选C2-6烯基和C1-23烯基，更优选C13-23烯基，和/或
-通式(5)的化合物
其中Q1为取代的或未取代的C6-10烯基或环烯基，优选为取代的或未取代的三甲基-环烯基或更优选为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的所述三甲基环己烯基基团被取代，那么优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代；
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢视黄醇。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有通式(2)
其中R1选自
C1-23烷基，优选C1-6烷基和C9-23烷基，更优选C1-4烷基和C11-21烷基；以及C2-24烯基，优选C2-6烯基和C9-23烯基，更优选C13-23烯基，其中，R1与乙基不同，任选地其中，R1选自甲基、丙基和异丙基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述化合物具有通式(4)
其中R3选自
-C1-4烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，
-C11-21烷基，优选C13-19烷基以及
-C11-23烯基，优选多不饱和的C13-23烯基。
6.根据权利要求3或5中任一项所述的化合物，其中
一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官中转变为(R)构型-9-顺式-13,14-二氢视黄醇，
其中优选地所述哺乳动物组织为神经组织或所述组织或器官是中枢神经系统或外周神经系统的组织或器官，或者所述细胞为神经细胞，特别是少突胶质细胞。
7.一种通式(I)的化合物
其中，R选自通式(A)、-CH2OR2和-COOR1的基团，其中
R为通式A的基团
其中Q1为取代的或未取代的C6-10烯基或环烯基，优选为取代的或未取代的三甲基-环烯基或更优选为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的所述三甲基环己烯基基团被取代，那么其优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代，和/或
R2为H或酰基-C(O)R3，其中，R3为在哺乳动物组织或器官中通过水解去除以产生(R)-9-顺式-13,14-二氢-视黄醇和生物学上可接受的可耐受化合物的基团，和/或
R1为在哺乳动物组织或器官中通过水解去除以产生(R)-9-顺式-13,14-二氢异维A酸酯和生物学上可接受的可耐受化合物的基团，
一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为(R)构型-9-顺式-13,14-二氢视黄酸，
用于疾病的预防或治疗，优选维甲类X受体相关的疾病。
8.根据权利要求7所述的通式(I)的化合物，
其中，R选自通式(A)、-CH2OR2和-COOR1的基团，其中
R为通式A的基团：
其中，Q1为形成通式A的四萜衍生化合物的取代的或未取代的三甲基-环烯基，或更优选地，Q1为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的所述三甲基环己烯基基团被取代，那么优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代；
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢视黄醇
和/或
R2为H或酰基C(O)R3，其中R3为C1-25烷基或C2-25烯基，
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢视黄醇
和/或
R1为C1-25烷基或C2-25烯基，
一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官中转变为(R)构型-9-顺式-13,14-二氢视黄酸。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物为
-通式(3)的化合物
其中，R2为H或酰基C(O)R3，其中R3选自
C1-23烷基，优选C1-6烷基和C9-23烷基，更优选C1-4烷基和C11-21烷基；以及
C2-25烯基，优选C2-6烯基和C1-23烯基，更优选C13-23烯基，和/或
-通式(5)的化合物
其中Q1为取代的或未取代的C6-10烯基或环烯基，优选为取代的或未取代的三甲基-环烯基或更优选为取代的或未取代的2,6,6-三甲基环己烯基，甚至更优选为未取代的2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基或2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基。如果例如2,6,6-三甲基环己烯基的所述三甲基环己烯基基团被取代，那么优选被羟基取代或被氧取代，优选被氧取代；
其中，一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转变为9-顺式-13,14-二氢视黄醇。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有通式(2)
其中R1选自
C1-23烷基，优选C1-6烷基和C9-23烷基，更优选C1-4烷基和C11-21烷基；以及
C2-24烯基，优选C2-6烯基C9-23烯基，更优选C13-23烯基，其中优选地R1选自甲基、乙基、丙基或异丙基，任选甲基、丙基或异丙基。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有通式(4)
其中R3选自
-C1-4烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，
-C11-21烷基，优选C13-19烷基以及
-C11-23烯基，优选多不饱和的C13-23烯基。
12.根据权利要求9或11中任一项所述的化合物，其中
一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官中转变为(R)构型-9-顺式-13,14-二氢视黄醇，
其中优选地所述哺乳动物组织为神经组织或所述组织或器官是中枢神经系统或外周神经系统的组织或器官，或者所述细胞为神经细胞，特别是少突胶质细胞。
13.一种9-顺式-类胡萝卜素，其为9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素衍生物或9-顺式-13,14-二氢-β-胡萝卜素，优选9-顺式-13,14-二氢-β,β-胡萝卜素或9-顺式-13,14-二氢-β,α-胡萝卜素，更优选9-顺式-13,14-二氢-β,β-胡萝卜素，作为前体化合物，其中一旦给药，所述化合物在哺乳动物组织或器官或细胞中转化为(R)构型-9-顺式-13,14-二氢视黄酸。特别地所述9-顺式-类胡萝卜素化合物为生物学上可接受的可耐受化合物。用于哺乳动物受试者的治疗，优选用于RXR相关疾病或维生素A5缺乏症的治疗。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项所定义的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。
15.一种营养组合物，其包含权利要求1至6中任一项所定义的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素，所述组合物还包含一种或多种营养学上可接受的添加剂和/或赋形剂。
16.根据权利要求15所述的营养组合物，所述组合物为膳食补充剂、功能性食品、医药食品或健康声明的食品。
17.根据权利要求15所述的营养组合物，所述组合物包含权利要求1至6中任一项所定义的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素或所述9-顺式-类胡萝卜素的内源性前体或分离的前体，
其含量高于相应的天然环境或食物基质中存在的量，
所述组合物还包含一种或多种营养学上可接受的添加剂和/或赋形剂。
18.根据权利要求1至6中任一项所定义的权利要求中的任一项的用途的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素或根据权利要求14所述的药物组合物或根据权利要求15或16所述的营养组合物，其用于预防和/或治疗疾病，所述疾病选自与RXR-信号传导损伤相关的疾病。
19.根据权利要求1至6中任一项所定义权利要求中的任一项的用途的的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素或根据权利要求14所述的药物组合物或根据权利要求15或16所述的营养组合物，其用于预防和/或治疗疾病，所述疾病选自中枢神经系统相关的疾病和外周神经系统相关的疾病。
20.根据权利要求1至6中任一项所定义的权利要求中的任一项的用途的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素或根据权利要求14所述的药物组合物或根据权利要求15或16所述的营养组合物，其用于预防和/或治疗
-记忆损伤或用于增强记忆表现，其中优选地所述记忆为工作记忆，
-受损的认知功能或受损的学习能力，
-抑郁症。
21.根据权利要求1至6中任一项所定义的权利要求中的任一项的用途的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素或根据权利要求14所述的药物组合物或根据权利要求15或16所述的营养组合物，其用于预防和/或治疗神经退行性疾病、优选地所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、轻度认知障碍(MCI)、伴有MCI的帕金森病、亨廷顿病、路易体痴呆(DLB)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)以及由于衰老、疾病或创伤引起的大脑变化的其他神经退行相关的痴呆；或脊髓损伤和共济失调，播散性硬化和多发性硬化或其他神经系统疾病。
22.一种根据权利要求1至6中任一项所定义的权利要求中的任一项的用途的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素或根据权利要求14所述的药物组合物或根据权利要求15或16所述的营养组合物或作为维持受试者健康的食品成分。
23.根据权利要求21所述的化合物的用途，其用于维持精神健康或表现或用于维持健康以预防权利要求12至15中任一项所定义的病症。
24.根据权利要求1至6中任一项的用途的的化合物或权利要求7至12中任一项所定义的用途的化合物或根据权利要求13所述的9-顺式-类胡萝卜素作为膳食补充剂用于维持受试者的健康的用途。
CN201780083885.8A 2016-11-17 2017-11-17 提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途 Active CN110337430B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310088870.8A CN116268424A (zh) 2016-11-17 2017-11-17 提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1600629 2016-11-17
HUP1600629 2016-11-17
HUP1700196 2017-05-05
HUP1700196 2017-05-05
PCT/HU2017/050047 WO2018091937A1 (en) 2016-11-17 2017-11-17 Precursor compounds for providing retinoids of the vitamin a5 pathway and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310088870.8A Division CN116268424A (zh) 2016-11-17 2017-11-17 提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110337430A true CN110337430A (zh) 2019-10-15
CN110337430B CN110337430B (zh) 2023-02-03

Family

ID=89720182

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780083885.8A Active CN110337430B (zh) 2016-11-17 2017-11-17 提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途
CN202310088870.8A Pending CN116268424A (zh) 2016-11-17 2017-11-17 提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310088870.8A Pending CN116268424A (zh) 2016-11-17 2017-11-17 提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP3541783B1 (zh)
JP (1) JP7266247B6 (zh)
CN (2) CN110337430B (zh)
AU (1) AU2017359593B2 (zh)
CA (1) CA3082441A1 (zh)
ES (1) ES2967076T3 (zh)
HU (1) HUE064808T2 (zh)
PL (1) PL3541783T3 (zh)
WO (1) WO2018091937A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112522331A (zh) * 2020-12-09 2021-03-19 上海克琴科技有限公司 一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6696060B1 (ja) * 2019-08-23 2020-05-20 リファインホールディングス株式会社 新規ビタミンａ誘導体およびその製造方法
US20230338305A1 (en) * 2020-05-06 2023-10-26 Regenall Limited Vitamin a for use in the treatment of traumatic brain injury

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62248495A (ja) 1986-04-23 1987-10-29 Mihama Hisaharu ビタミンａエステルの製法
US5310554A (en) * 1992-10-27 1994-05-10 Natural Carotene Corporation High purity beta-carotene
EP2140863A1 (en) 1993-06-09 2010-01-06 Martek Biosciences Corporation Use of docosahexaenoic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of neurological disorders
US5508456A (en) 1993-07-30 1996-04-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 9-cis tritium-labeled retinoids and intermediates, methods for their synthesis and methods for their use in discovering retinoid X receptor ligands
JPH10501232A (ja) 1994-05-27 1998-02-03 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ９−シスレチノイドおよびその新規な中間体の合成方法
US7566795B2 (en) 2006-10-06 2009-07-28 Eastman Chemical Company Preparation of retinyl esters
AU2009352678B2 (en) 2009-09-15 2015-05-21 Eluminex Biosciences (Suzhou) Limited Pharmaceutical formulations comprising 9-cis-retinyl esters in a lipid vehicle
MX370928B (es) 2012-03-01 2020-01-08 Retinagenix LLC El uso de 9-cis-retinil acetato para mejorar la función visual de un sujeto que padece de pérdida de la función visual originada por una deficiencia retinoide endógena de 11-cis retinal.
US20180170867A1 (en) * 2015-05-08 2018-06-21 University Of Debrecen Stereoselective synthesis of 9-cis.13,14-dihydroretinoic acid and its ethyl esters

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "RN：959369-28-9", 《REGISTRY》 *
DE LERA, ANGEL R.，等: "An Endogenous Mammalian Retinoid X Receptor Ligand, At Last!", 《CHEMMEDCHEM》 *
RUHL, RALPH，等: "9-cis-13,14-dihydroretinoic acid is an endogenous retinoid acting as RXR ligand in mice", 《PLOS GENETICS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112522331A (zh) * 2020-12-09 2021-03-19 上海克琴科技有限公司 一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法
CN112522331B (zh) * 2020-12-09 2024-03-22 上海克琴科技有限公司 一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3082441A1 (en) 2018-05-24
AU2017359593A1 (en) 2019-07-04
JP7266247B2 (ja) 2023-04-28
JP7266247B6 (ja) 2024-02-15
WO2018091937A1 (en) 2018-05-24
JP2020513417A (ja) 2020-05-14
CN110337430B (zh) 2023-02-03
EP3541783B1 (en) 2023-09-27
ES2967076T3 (es) 2024-04-25
HUE064808T2 (hu) 2024-04-28
EP3541783C0 (en) 2023-09-27
EP3541783A1 (en) 2019-09-25
WO2018091937A4 (en) 2018-07-12
AU2017359593B2 (en) 2022-03-17
CN116268424A (zh) 2023-06-23
PL3541783T3 (pl) 2024-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
von Lintig et al. Carotenoid metabolism at the intestinal barrier
Cao et al. Dietary astaxanthin: an excellent carotenoid with multiple health benefits
Nowak Oxidative stress, polyunsaturated fatty acids-derived oxidation products and bisretinoids as potential inducers of CNS diseases: focus on age-related macular degeneration
Widjaja-Adhi et al. The molecular aspects of absorption and metabolism of carotenoids and retinoids in vertebrates
JP5872453B2 (ja) フィタン酸含量が低く、ω−３脂肪酸に富む組成物
JP5920890B2 (ja) エイコサペンタエン酸生成微生物、脂肪酸組成物、ならびにそれらを作る方法およびそれらの使用
CN110337430A (zh) 提供维生素a5途径的维甲类的前体化合物及其用途
JP6106158B2 (ja) 酸化的網膜疾患
de Los Reyes et al. Molecular characterization and anti-inflammatory activity of galactosylglycerides and galactosylceramides from the microalga Isochrysis galbana
CN116173001A (zh) 含有天然专门促消退介质及其前体的具有抗炎活性的油
Bazan Survival signaling in retinal pigment epithelial cells in response to oxidative stress: significance in retinal degenerations
KR20140077880A (ko) 지방산 조성물
CN106795452A (zh) 含有二十碳五烯酸烷基酯的组合物及其制造方法
TWI657742B (zh) 加熱著色經抑制之卵磷脂或卵磷脂製劑及其製造方法
Domínguez et al. Introduction and classification of lipids
Akram et al. β-Carotene: beyond provitamin A
Akkewar et al. A mechanistic review on growing multiple therapeutic applications of lutein and its global market research
US12029715B2 (en) Precursor compounds for providing retinoids of the vitamin A5 pathway and uses thereof
US20240299329A1 (en) Precursor compounds for providing retinoids of the vatamin a5 pathway and uses thereof
Albert et al. Metabolism of lutein and zeaxanthin in rhesus monkeys: identification of (3R, 6′ R)-and (3R, 6′ S)-3′-dehydro-lutein as common metabolites and comparison to humans
EP0437334B1 (en) Method of producing a fatty acid
Gurr Trans fatty acids–Metabolic and nutritional significance
Ahmad et al. Carbocyclic Fatty Acids: Chemistry and Biological Properties
Rivas et al. Stereocontrolled synthesis and configurational assignment of (R)-all-trans-11, 12-dihydro-3-hydroxyretinol
JP5496163B2 (ja) 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant