KR100976850B1 - 세라미드 히아루론산 복합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

세라미드 히아루론산 복합체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 친수성 천연 고분자인 히아루론산에 대표적인 리피드 물질인 세라미드를 결합시켜 우수한 보습효과를 갖는 세라미드 히아루론산 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 세라미드 히아루론산 복합체는 아래 일반식(I),(Ⅱ)와 같이 세라미드가 히아루론산에 결합되어 있어 있는 것을 특징으로 한다.
[일반식(I)]
Figure 112010042723452-pat00001
[일반식(Ⅱ)]
Figure 112010042723452-pat00002
여기서, A는 링커로서 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 또는 2-클로로아세틸 클로라이드이며, 세라미드와 에스터 결합한다.
히아루론산, 세라미드, 활성화제, 양쪽성 용매, 보습,

Description

세라미드 히아루론산 복합체 및 이의 제조방법{CERAMIDE HYALURONIC COMPOSITE AND MANUFACTURING METHOD THEREOF}
본 발명은 친수성 천연 고분자인 히아루론산에 대표적인 리피드 물질인 세라미드를 결합시켜 우수한 보습효과와 자기 조립체를 형성하여 지용성 물질을 담지할 수 있는 수용성 세라미드 히아루론산 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인간의 피부는 외부 환경으로부터의 물리적, 화학적 자극에 대한 장벽의 역할을 하는데 나이가 들어 피부의 노화가 진행될수록 각질층 내의 세라미드의 함량이 감소되어 각질세포의 피부 표면에의 결합력이 감소하며 결국 각질층이 보호받지 못하게 된다. 즉, 각질층 내의 세라미드의 함량이 감소함에 따라 피부수분의 손실, 자외선이나 화학물질 등의 외부 자극에의 노출 및 각질세포의 박리현상이 발생하여 피부표면은 거칠어지게 된다.
피부노화 또는 외부의 자극에 의해 각질층이 손상되어 각질층 내의 세라미드의 함량이 감소할 경우, 세라미드를 외부에서 보충함으로써 피부의 라멜라 구조를 회복시켜 피부를 정상상태로 회복시킬 수 있음이 보고되고 있다.
그러나 세라미드는 입체화학적 구조 및 소수성 등으로 제형상의 한계를 갖고 있어 여러 가지 용매 및 화장품, 세정용 제품에 사용하는 원료 등에의 용해도가 매우 낮아 이들 제품의 제조 시 천연 세라미드를 소량 밖에 사용하지 못하므로 그 본래의 효능을 제대로 발휘하지 못하는 단점이 있다. 본 발명은 다양한 세라미드의 특히 수성 매질에서의 안정성을 증가시킬 수 있는 방법을 개발하고자 친수성 천연고분자인 히아루론산 도입 실험을 수행하였다. 상기 히아루론산은 무독성, 생분해성, 생체적합성을 갖는 물질로서, 진피층에 자연적으로 존재하며 수분을 흡습하는 능력(예를들어, 히아루론산 자체 무게의 6000배 정도의 수분을 끌어 당기는 능력)과 큰 분자로 인하여 표피를 부드럽게 해주고 적절한 유연성과 긴장감을 유지하도록 해준다. 또한, 히아루론산은 세포외부에서 영양과 각종 미네랄의 운송을 촉진하고 초기염증 반응 시에 상처조직에서 면역세포들을 유도하여 상처 치유를 촉진시키는 역할을 하며 히아루론산은 뛰어난 수분 결합력을 지닌 천연보습제로 물을 매우 강하게 잡아당겨 젤을 형성한다. 히아루론산은 화장품에 사용하면 윤활제와 피부완화제의 사용을 줄일 수 있게 한다. 또한 물을 저장하는 능력을 즉각적으로 피부에 부드러움을 제공하여 피부외형을 향상 시킨다.
상기 세라미드 히아루론산 복합체는 세리미드의 제형상의 안정성을 효과적으로 증가시킬 뿐만 아니라, 자기 조립체를 형성하여 지용성 물질을 담지 할 수 있으며, 또한 강한 보습 능력으로 의약 조성물 및 화장료 조성물에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명의 해결하고자 하는 과제는 친수성 천연 고분자인 히아루론산에 대표적인 리피드 물질인 세라미드를 결합시켜 우수한 보습효과를 갖는 세라미드 히아루론산 복합체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 지용성 세라미드에 친수성 물질인 히아루론산을 도입하여 우수한 안정성을 가질 뿐만 아니라 피부 조직 안에서 향상된 보습성, 주름개선성 및 향균성 등의 약리활성효과와 자기 조립체를 형성하여 지용성 물질을 담지할 수 있는 수용성 세라미드 히아루론산 복합체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세라미드 히아루론산 복합체는 아래 일반식(I),(Ⅱ)와 같이 세라미드가 히아루론산에 결합되어 있어 있는 것을 특징으로 한다.
[일반식(I)]
Figure 112009064852110-pat00003
[일반식(Ⅱ)]
Figure 112009064852110-pat00004
여기서, A는 링커로서 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 또는 2-클로로아세틸 클로라이드이며, 세라미드와 에스터 결합한다.
또한, 본 발명의 일반식(I)로 표시되는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법은, 수용성 히아루론산에 활성화제를 첨가하여 히아루론산의 카복시릭에시드 부분이 활성화된 히아루론산 혼합액을 생성하는 1단계와; 활성화된 히아루론산 혼합액에 염기성 시약을 혼합하는 2단계와, 상기 세라미드(ceramide)를 양쪽성 용매에 혼합하는 3단계와; 상기 활성화된 히아루론산 혼합액에 세라미드 혼합액을 첨가하여 히아루론산의 활성화된 카복시릭에시드의 부분과 세라미드의 1차 알코올(primary alcohol)부분이 반응된 세라미드 히아루론산 복합체를 생성하는 4단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 상기 일반식(I)이 제조되는 제4단계 이후에 반응액을 유기용매로 씻어내고, 물층을 감압 건조하여 물을 제거하는 5단계와, 물이 건조된 반응물에 정제수를 첨가하여 용해시키고, 투석막으로 과량의 정제수에서 투석하는 6단계 및 투석이 완료된 세라미드 히아루론산(Hyaramide) 복합체의 용액을 동결 건조하여 7단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 일반식(II)로 표시되는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법은, HA(히아루론산; hyaluronic acid)를 물에서 용해시키고 테트라알킬암모늄 히드록사이드를 첨가하여 활성화된 히아루론산-테트라알킬암모늄 염을 제조하는 1단계와, 세라미드에 링커(A)를 도입하여 세라미드를 활성화시키는 2단계와, 1단계에서 제조된 활성화된 히아루론산 테트라알킬암모늄 염의 용액에 2단계에서 제조된 링커(A)가 도입된 세라미드를 혼합하여 세라미드 링커 히아루론산 복합체를 생성하는 3단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 상기 일반식(Ⅱ)이 제조되는 제3단계 이후에 상기 혼합물을 셀라이트(celite)로 여과하여 미반응 물질 및 불순물을 제거하고, 여과된 반응액을 농축하여 다시 물에 용해시킨 후, 유기용매로 씻어내는 4단계와, 유기 용매로 세척이 완료된 물층의 세라미드 링커(A) 히아루론산(Hyaramide) 복합체의 용액을 동결 건조하여 5단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해 제조된 세라미드 히아루론산 복합체는 지용성 세라미드에 친수성 물질인 히아루론산을 도입하여 높은 안정성과 우수한 보습효과 및 수상에서 높은 용해도를 갖는 장점이 있다.
또한, 제조된 세라미드 히아루론산 복합체는 피부 조직 안에서 보습의 상승(synergy) 효과와 함께 미백, 노화방지, 피부보호, 주름개선 등의 약리활성효과를 갖는 장점이 있다.
또한, 자기 조립체를 형성하여 지용성 물질을 담지하여 가용화를 시킬 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 세라미드 히아루론산 복합체는 로션, 크림, 겔, 연고, 페이스트, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등의 화장품의 원료로 사용될 수 있다.
본 발명의 세라미드 히아루론산 복합체는 아래식(I),(Ⅱ)과 같이 세라미드가 히아루론산에 결합되어 있는 구조를 갖는다.
[일반식(I)]
Figure 112009064852110-pat00005
[일반식(Ⅱ)]
Figure 112009064852110-pat00006
여기서, A는 링커로서 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 또는 2-클로로아세틸 클로라이드이며, 세라미드와 에스터 결합한다.
본 발명의 일반식(I)로 표시되는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법을 살펴보면, 수용성 히아루론산에 활성화제를 첨가하여 히아루론산의 카복시릭에시드 부분이 활성화된 히아루론산 혼합액을 생성하는 1단계와, 활성화된 히아루론산 혼합액에 염기성 시약을 혼합하는 2단계와, 상기 세라미드(ceramide)를 양쪽성 용매에 혼합하는 3단계와, 상기 활성화된 히아루론산 혼합액에 세라미드 혼합액을 첨가하여 활성화된 히아루론산의 카복시릭에시드의 부분과 세라미드의 1차 알코올(primary alcohol)부분이 반응된 세라미드 히아루론산 복합체를 생성하는 4단계를 구비한다.
1단계에서의 수용성 히아루론산은 HA(히아루론산; hyaluronic acid)를 물과 반응시켜 생성한다. 이때, 용매로는 물 이외의 용매는 분산되기 때문에 사용 곤란하다. 히아루론산은 히아루론산 자체와 히아루론산 나트륨, 히아루론산 칼륨, 히아루론산 칼슘, 히아루론산 마그네슘, 히아루론산 아연, 히아루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히아루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염이 모두 포함한다. 본 발명에서 히아루론산의 분자량은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 특히 4 내지 10,000 kDa의 크기를 갖는 것이 바람직하다.
활성화제는 활성화된 카르보닐기를 제조를 목적으로 첨가되고 활성화제가 히아루론산의 카복시릭에시드 부분와 결합되어 활성화시킨다. 첨가량은 히아루론산의 단복 단위에 대하여 1당량 사용한다. 이때 활성화제를 1당량 이상 사용하게 되면 제조단가가 높아지는 문제점이 발생하기 때문에 1당량만 사용함이 바람직하다. 이러한 활성화제로는 에틸렌디아민하이드로클로라이드(EDC), 디카르보엑사이미드(DCC) 등이 사용된다.
2단계반응에서 사용되는 염기성 시약으로 사용하여 히아루론산 음이온을 만들어서 히아루론산에 효과적으로 도입할 수 있다. 이때 염기성 시약은 1당량만 사용하면 효과적이고 히드록시숙신아미드 외에 트리에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 엔메틸몰포린, 피롤리딘 등도 사용가능하다.
3단계에서 세라미드(ceramide)를 양쪽성 용매에 용해시키면 5단계의 히아루론산을 물에 용해시킨 혼합액과 균일하게 혼합될 수 있다. 이때 양쪽성 용매는 테트라히드로푸란(THF), 디메틸아미드(DMF) 등이 사용된다. 세라미드는 아래의 화학식으로 표시되는 DS Y30 세라미드(Ceramide 3), PC 102 세라미드(Hydroxypropyl Bislauramide MEA), PC104 세라미드(Hydroxypropyl Bispalmitamide MEA), PC 107 세라미드(Hydroxypropyl Bisisostearamide MEA), PC 108 세라미드(Hydroxypropyl Bisstearamide MEA), 토코미드(tocomide;Bis-Hydroxyethyl Tocopherylsuccinoylamido Hydroxypropane), 퀘스타미드 H(Questamide H 혹은 Pseudoceramide H;Bishydroxyethyl biscetyl malonamide)에서 선택한다.
DS Y30 세라미드(Ceramide 3)
Figure 112009064852110-pat00007
PC-102 세라미드(Hydroxypropyl Bislauramide MEA)
Figure 112009064852110-pat00008
PC-104 세라미드(Hydroxypropyl Bispalmitamide MEA)
Figure 112009064852110-pat00009
PC-107 세라미드(Hydroxypropyl Bisisostearamide MEA)
Figure 112009064852110-pat00010
PC-108 세라미드(Hydroxypropyl Bisstearamide MEA)
Figure 112009064852110-pat00011
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토코미드(tocomide; Bis-Hydroxyethyl Tocopherylsuccinoylamido Hydroxypropane)
Figure 112009064852110-pat00013
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퀘스타미드 H(bis-hydroxyethyl bis-cetyl malonamide),Pseudoceramide H
Figure 112009064852110-pat00015
한편, 4단계를 거쳐 생성된 일반식(I)의 세라미드 히아루론산 복합체를 함유하는 반응액에 포함된 불순물을 제거하기 위하여 유기용매로 씻어내고, 물층을 감압 건조하여 물을 모두 제거하였다. 이때, 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트등이 사용 가능하다.
그리고, 최종 반응물을 소량의 정제수를 첨가하여 용해시키고, 투석막(3.5kDa cut off)으로 과량의 정제수에서 투석하여 불순물을 제거한다. 이러한 투석에 의하여 제조된 세라미드 히아루론산 복합체보다 작은 불순물은 제거할 수 있다.
그리고, 투석이 완료된 세라미드 히아루론산(Hyaramide) 복합체의 용액을 동결 건조하여 일반식(I)로 표시되는 순수한 세라미드 히아루론산 복합체을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식(Ⅱ)로 표시되는 세라미드 링커 히아루론산 복합체의 제조방법을 살펴보면, 수용성 히아루론산에 테트라알킬암모늄 히드록사이드를 첨가하여 수용성 히아루론산 테트라알킬암모늄 염을 제조하는 제1단계와; 세라미드에 링커(이하, "A"라 한다.)를 혼합하여 링커 함유 세라미드를 제조하는 제2단계와; 히아루론산 테트라알킬암모늄 염의 용액에 링커 함유 세라미드를 첨가하여 교반하여 세라미드 링커 히아루론산 복합체를 생성하는 제3단계를 구비한다.
제1단계는 HA를 물과 함께 0.6∼1당량의 테트라알킬암모늄 히드록사이드를 첨가한 후 동결건조하여 제조된다. 본 발명에서 테트라알킬암모늄 히드록사이드는 테트라부틸암모늄 히드록사이드이외에 테트라메틸암모늄 히드록사이드, 테트라에틸암모늄 히드록사이드, 테트라프로필암모늄 히드록사이드, 테트라부틸암모늄 히드록사이드, 테트라펜틸암모늄 히드록사이드, 테트라헥실암모늄 히드록사이드, 테트라헵틸암모늄 히드록사이드, 테트라옥틸암모늄 히드록사이드 등과 같은 유기염을 포함하며, 바람직하게는 0.8당량의 테트라부틸암모늄 히드록사이드가 사용된다. 본 발명에서 히아루론산의 분자량은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 특히 4 내지 10,000 kDa의 크기를 갖는 것이 바람직하다.
제2단계에서 사용되는 링커는 세라미드의 1차 알콜 부분에 에스터 결합되며 , 4-클로로메틸벤조일 클로라이드(이하, "링커 A1"이라 한다) 혹은 2-클로로아세틸 클로라이드(이하, "링커 A2"라 한다)가 사용된다. 또한, 세라미드(ceramide)를 염기성 촉매에 용해시킨 후에 혼합되고, 링커는 용매에 용해된 후에 혼합되는 것이 바람직하다. 염기성 촉매는 1당량의 트리에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디아이소프로필아민, 트리메틸아민, N-메틸몰포린, 피롤리딘을 사용할 수 있고, 바람직하게는 1당량의 트리에틸아민을 사용하면 효과적으로 제조할 수 있다. 용매로는 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다.
제3단계에서 링커가 도입된 세라미드는 히아루론산의 카복시릭에시드의 부분이 링커부분의 클로라이드 부분과 반응하여 세라미드 링커 히아루론산 복합체를 생성한다. 이때, 링커가 도입된 세라미드는 히아루론산 테트라부틸암모늄 염을 기준으로 0.01당량에서 0.15당량 첨가하고, 양쪽성 용매로 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴(THF/AN=v/v 4/1)의 유기 용매와 함께 반응을 시킬 수 있으며, 바람직하게는 0.05당량을 사용하면 효과적으로 제조할 수 있다.
3단계를 거쳐 생성된 세라미드 링커 히아루론산 복합체 혼합액에 포함된 불순물은 셀라이트(celite)에 통과시켜 제거할 수 있고, 사용된 유기 용매는 감압 농축하여 제거하여 순수한 일반식(Ⅱ)의 세라미드 링커 히아루론산 복합체를 제조할 수 있다.
최종 반응물을 투석막(3.5kDa cut off)으로 투석하여 세라미드 링커 히아루론산 복합체보다 작은 불순물은 제거할 수 있고, 투석이 완료된 이 용액을 동결 건조하여 더욱 순수한 세라미드 링커 히아루론산 복합체를 얻을 수 있다.
한편, 이와 같은 과정을 거쳐 제조된 세라미드 링커 히아루론산 복합체는 로션, 크림, 겔, 연고, 페이스트, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등의 화장품의 원료로 사용될 수 있다. 화장품의 원료로 사용되는 세라미드 히아루론산과 세라미드 링커 히아루론산 복합체는 통상적으로 화장품 조성물에 대하여 0.0001-10.0 중량%로 첨가된다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 자세히 살펴본다.
<실시예1> DS Y30 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
HA(히아루론산; hyaluronic acid)(4.7kDa) 3g(7.32mmol)에 물 20ml을 가하고 균일하게 교반하고, 활성화제인 에틸렌디아민하이드로클로라이드(EDC) 0.29g (1.51mmol)과 염기성 시약인 N-히드록시숙신이미드(N-Hydroxysuccinimide) 0.174g(1.51mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, DS-Y30 세라미드(ceramide) 0.426g(0.732mmol)를 양쪽성 용매인 테트라히드로푸란(THF) 20ml에 녹여 반응액에 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
한편, 교반된 반응액을 메틸렌 클로라이드로 50ml씩 2번 씻어내고, 물층을 감압 건조하여 물을 모두 제거하였다. 반응물을 소량의 정제수에 용해하여, 투석막(3.5kDa cut off)으로 과량의 정제수에서 18시간 동안 투석하여 불순물을 제거하여 하였다. 투석이 끝난 의 용액을 1일 동안 동결 건조하여 일반식(I)의 DS Y30 세라미드 히아루론산(Hyaramide) 복합체를 1.32 g(수율: 38.6 %)을 얻었다.
<실시예2> PC 102 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 102 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 102 세라미드 히아루론산 복합체 1.23 g을 얻었다(수율: 36.5 %).
<실시예3> PC 104 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 104 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 104 세라미드 히아루론산 복합체1.43 g을 얻었다(수율: 41.3 %).
<실시예4> PC 107 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 107 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 107 세라미드 히아루론산 복합체 1.33 g을 얻었다(수율: 37.8 %).
<실시예5> PC 108 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 108 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 108 세라미드 히아루론산 복합체 1.29 g을 얻었다(수율: 36.7 %).
<실시예6> LC S20 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 LC S20 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, LC S20 세라미드 히아루론산 복합체 1.37 g을 얻었다(수율: 39.4 %).
<실시예7> 토코미드 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 토코미드 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 토코미드 세라미드 히아루론산 복합체 1.26 g을 얻었다(수율: 32.7 %).
<실시예8> PC 9S 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 9S 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 9S 세라미드 히아루론산 복합체 1.32 g을 얻었다(수율: 39.1 %).
<실시예9> 퀘스타미드(Questamide H) 세라미드 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 퀘스타미드 H 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 퀘스타미드 H 세라미드 히아루론산 복합체 1.3 g을 얻었다(수율: 37.8 %).
<실시예10> DS Y30 세라미드 링커 히아루론산 복합체의 제조
a)단계 : HA(히아루론산; hyaluronic acid)(4.7kDa) 5 g(12.21 mmol)에 물 60ml와 활성화제인 테트라-n-부틸암모늄 히드록사이드(tetra-n-butylammonium hydroxide, 40 WT. % in H2O)용액 6.34 g(9.77 mmol)을 첨가하고, 균일하게 30분간 교반한 후, 동결 건조하여 활성화된 히아루론산 테트라부틸암모늄 염을 7.96 g(수율 100%)제조하였다.
b)단계 : DS Y30 세라미드 5 g(8.59 mmol)에 테트라하이드로퓨란(THF) 25ml와 트리에틸아민(triethylamine) 0.96 g(9.45 mmol)을 첨가하여 용해하였다. 링커로서 4-클로로메틸벤조닐 클라로이드(4-chloromethylbenzoyl chloride (이하, 링커(A1)라 한다)) 1.62 g(8.59 mmol)을 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해하여 첨가한 후, 55∼60℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 생성된 트리에틸아민 염산 염을 여과하여 제거하였고, 여과된 용액을 농축하여 유기용매를 제거한 후, 에탄올/메탄올(v/v=5/1) 120ml에서 재결정하여 3.45 g(수율 53.6 %)을 얻었다.
c)단계 : a)단계에서 얻어진 히아루론산 테트라부틸암모늄 염 5.0 g(8.10 mmol)을 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴(v/v=4/1)에 용해한 후, b)단계에서 얻어진 링커(A1) DS Y30 세라미드 0.30 g(0.41 mmol)을 첨가하여 35∼40℃에서 5시간동안 교반하였다.
한편, 반응 종결 후 반응액을 셀라이트(celite)에 통과시켜 불순물을 제거하고, 감압 농축하여 유기 용매를 제거하고, 농축된 반응물은 물 100 ml에 용해한 후 동결 건조하여 일반식(Ⅱ)의 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 7.7 g(수율 89.0 %)을 얻을 수 있었다.
<실시예11> PC 102 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 102 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 102 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 4.70 g을 얻었다(수율: 91.2 %).
<실시예12> PC 104 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 104 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 104 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 4.76 g을 얻었다(수율: 91.6 %).
<실시예13> PC 107 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 107 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 107 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 4.84 g을 얻었다(수율: 92.4 %).
<실시예14> PC 108 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 108 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 108 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 4.74 g을 얻었다(수율: 90.8 %).
<실시예15> LC S20 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 LC S20 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, LC S20 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 4.91 g을 얻었다(수율: 94.2 %).
<실시예16> 토코미드 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 토코미드 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 토코미드 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 4.97 g을 얻었다(수율: 91.6 %).
<실시예17> PC 9S 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 PC 9S 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 9S 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 4.85 g을 얻었다(수율: 94.1 %).
<실시예18> 퀘스타미드 H 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체의 제조
DS Y30 세라미드 대신 퀘스타미드 H 세라미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 퀘스타미드 H 세라미드 링커(A1) 히아루론산 복합체 4.64 g을 얻었다 (수율: 90.4 %).
<실시예19> DS Y30 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체의 제조
링커로서 2-클로로아세틸 클로라이드(이하, 링커(A2)라 한다)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, DS Y30 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체 4.89 g을 얻었다(수율: 95.1 %).
삭제
삭제
<실시예20> PC 102 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체의 제조
링커(A1) 대신 링커(A2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 102 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체 4.54 g을 얻었다(수율: 88.7 %).
<실시예21> PC 104 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체의 제조
링커(A1) 대신 링커(A2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 104 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체 4.68 g을 얻었다(수율: 90.5 %).
<실시예22> PC 107 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체의 제조
링커(A1) 대신 링커(A2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 107 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체 4.85 g을 얻었다(수율: 93.2 %).
<실시예23> PC 108 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체의 제조
링커(A1) 대신 링커(A2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 108 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체 4.86 g을 얻었다(수율: 93.6 %).
<실시예24> LC S20 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체의 제조
링커(A1) 대신 링커(A2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, LC S20 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체 4.81 g을 얻었다(수율: 92.9 %).
<실시예25> 토코미드 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체의 제조
링커(A1) 대신 링커(A2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 토코미드 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체 5.04 g을 얻었다(수율: 93.4 %).
<실시예26> PC 9S 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체의 제조
링커(A1) 대신 링커(A2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, PC 9S 세라미드 링커(A2) 히아루론산 복합체 4.75 g을 얻었다(수율: 92.8 %).
<실시예27> 퀘스타미드 H 세라미드 링커(A) 히아루론산 복합체의 제조
링커(A1) 대신 링커(A2)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예10과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 퀘스타미드 H 세라미드 링커(A) 히아루론산 복합체 4.87 g을 얻었다(수율: 94.4 %).
<시험예> 성상, 화학적 안정성, 및 관능 시험
실시예 1 내지 27에서 제조한 세라미드 히아루론산과 세라미드 링커 히아루론산 복합체를 각각 1.0 g과 증류수 99 ml(1% 미셀 수용액), 3.0 g과 증류수 97 ml(3% 미셀 수용액)에 완전히 용해시켜 맑은 용액을 제조하고, 40 ℃에서 30분간 교반하여, 미셀(micelle) 수용액을 제조하였다. 얻어진 1% 미셀 수용액에 각각의 THF(테트라하이드로퓨란) 10 mL에 DS Y30 세라미드 0.2 g을 용해시킨 용액을 첨가시킨 후, 40℃에서 rpm 3,000으로 교반하면서 THF를 제거시키는 방법으로 DS Y30을 담지하였다. 또한, 얻어진 3% 미셀 수용액에 각각의 THF(테트라하이드로퓨란) 10 mL에 DS Y30 세라미드 0.4 g을 용해시킨 용액을 첨가시킨 후, 40℃에서 rpm 3,000으로 교반하면서 THF를 제거시키는 방법으로 DS Y30세라미드를 담지하였다. 그 후 얻어진 1%, 3% 미셀 수용액 10 ml을 취하여 45 ℃에서 0주, 1주, 2주, 3주, 4주 동안 보관하면서, 성상 변화, 관능 시험 및 보습 효과 실험을 수행하였다.
상기 성상 변화는 육안으로 관찰하였고, 보습 효과 실험은 피부 임상 연구기관[(주)더마프로]에 의뢰하여 0일과 28일 후에 경피 수분 보유량 측정 실험[Transepidermal water loss(TEWL)]을 하였다.
관능시험은 다음과 같이 수행하였다: 각각의 시료를 건강한 20대 후반 여성 10인을 대상으로 취도의 강도를 측정하여 평균치를 구하였으며, 취도의 강도는 다음 표 1과 같이 설정하였다.
변취 정도 설 명
0 무취기
1 감지취기
2 보통취기
3 강한취기
4 극심한 취기
5 참기 어려운 취기
상기와 같이, 성상 변화, 관능시험 및 보습 효과 실험을 수행한 결과는 다음 표 2, 3, 4와 같다.
Figure 112009064852110-pat00016
Figure 112009064852110-pat00017
Figure 112009064852110-pat00018
Figure 112009064852110-pat00019
Figure 112009064852110-pat00020
Figure 112009064852110-pat00021
상기 표 2에서 표 7의 결과로부터, 본 발명에 따라 세라미드 히아루론산 복합체로 미셀을 제조할 경우, 수성 매질 중에서 전체적으로 최대 0.5이하의 매우 낮은 취를 유지하며, 성상 변화도 없고, 경피 수분 보유량의 차이가 최대 5.3 g/m2/h이하로 보습 능력이 우수함을 알 수 있다.

Claims (18)

  1. 아래의 일반식(I)로 표시되는 세라미드 히아루론산 복합체.
    [일반식(I)]
    Figure 112010033412143-pat00022
  2. 아래의 단계로 제조된 일반식(I)로 표시되는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
    수용성 히아루론산에 활성화제를 첨가하여 히아루론산의 카복시릭에시드 부분이 활성화된 히아루론산 혼합액을 생성하는 1단계와;
    활성화된 히아루론산 혼합액에 염기성 시약을 혼합하는 2단계와,
    상기 세라미드(ceramide)를 양쪽성 용매에 혼합하는 3단계와;
    상기 활성화된 히아루론산 혼합액에 세라미드 혼합액을 첨가하여 히아루론산의 활성화된 카복시릭에시드의 부분과 세라미드의 1차 알코올(primary alcohol)부분이 반응된 세라미드 히아루론산 복합체를 생성하는 4단계.
    [일반식(I)]
    Figure 112010033412143-pat00023
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 히아루론산은 히아루론산 자체와 히아루론산 나트륨, 히아루론산 칼륨, 히아루론산 칼슘, 히아루론산 마그네슘, 히아루론산 아연, 히아루론산 코발트에서 선택한 무기염과, 히아루론산 테트라부틸암모늄 및 이들의 유기염 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 세라미드는 DS Y30 세라미드(Ceramide 3), PC 102 세라미드(Hydroxypropyl Bislauramide MEA), PC104 세라미드(Hydroxypropyl Bispalmitamide MEA), PC 107 세라미드(Hydroxypropyl Bisisostearamide MEA), PC 108 세라미드(Hydroxypropyl Bisstearamide MEA), 토코미드(tocomide;Bis-Hydroxyethyl Tocopherylsuccinoylamido Hydroxypropane), 퀘스타미드 H(Questamide H 혹은 Pseudoceramide H;Bishydroxyethyl biscetyl malonamide)에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 활성화제는 에틸렌디아민하이드로클로라이드(EDC) 또는 디카르보엑사이미드(DCC) 인 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 활성화제는 히아루론산의 단복 단위에 대하여 1당량 사용되는 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  7. 청구항 2에 있어서, 상기 염기성 시약은 히드록시숙신아미드, 트리에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 엔메틸몰포린, 피롤리딘 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  8. 청구항 2에 있어서, 양쪽성 용매는 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메틸아미드(DMF) 인 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  9. 청구항 2에 있어서, 상기 제4단계 이후에 반응액을 유기용매로 씻어내고, 물층을 감압 건조하여 물을 제거하는 5단계와, 물이 건조된 반응물에 정제수를 첨가하여 용해시키고, 투석막으로 과량의 정제수에서 투석하는 6단계 및 투석이 완료된 세라미드 히아루론산(Hyaramide) 복합체의 용액을 동결 건조하여 7단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  10. 아래의 일반식(II)로 표시되는 세라미드 히아루론산 복합체.
    [일반식(Ⅱ)]
    Figure 112010042723452-pat00024
    여기서, A는 링커로서 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 또는 2-클로로아세틸 클로라이드이며, 세라미드와 에스터 결합한다.
  11. 아래의 단계로 제조된 일반식(II)로 표시되는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
    수용성 히아루론산에 테트라알킬암모늄 히드록사이드를 첨가하여 수용성 히아루론산 테트라알킬암모늄 염을 제조하는 제1단계와;
    세라미드에 링커를 혼합하여 링커 도입 세라미드를 제조하는 제2단계와;
    히아루론산 테트라알킬암모늄 염의 용액에 링커 함유 세라미드를 첨가하여 세라미드 링커 히아루론산 복합체를 생성하는 제3단계.
    [일반식(Ⅱ)]
    Figure 112010042723452-pat00025
    여기서, A는 링커로서 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 또는 2-클로로아세틸 클로라이드이며, 세라미드와 에스터 결합한다.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 테트라알킬암모늄 히드록사이드는 테트라부틸암모늄 히드록사이드이외에 테트라메틸암모늄 히드록사이드, 테트라에틸암모늄 히드록사이드, 테트라프로필암모늄 히드록사이드, 테트라부틸암모늄 히드록사이드, 테트라펜틸암모늄 히드록사이드, 테트라헥실암모늄 히드록사이드, 테트라헵틸암모늄 히드록사이드, 테트라옥틸암모늄 히드록사이드 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  13. 삭제
  14. 청구항 11에 있어서, 상기 2단계의 세라미드(ceramide)는 염기성 촉매에 용해시킨 후, 상기 링커는 용매에 용해된 후에 혼합되는 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 염기성 촉매는 트리에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디아이소프로필아민, 트리메틸아민, N-메틸몰포린, 피롤리딘 중에서 선택한 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  16. 청구항 11에 있어서, 상기 제3단계는 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴(THF/AN=v/v 4/1)의 유기 용매와 함께 반응되는 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  17. 청구항 11에 있어서, 상기 제3단계 이후에 세라미드 히아루론산(Hyaramide)의 복합체 혼합액에 포함된 불순물, 유기용매를 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세라미드 히아루론산 복합체의 제조방법.
  18. 청구항 1 또는 청구항 10의 세라미드 히아루론산 복합체를 포함하는 화장품 제제.
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