DE2306112A1

DE2306112A1 - Thioharnstoffderivate der vitamin-asaeure

Info

Publication number: DE2306112A1
Application number: DE2306112A
Authority: DE
Inventors: Horst Dr Koenig; Jutta Dr Peh; Peter Dr Thieme
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1973-02-08
Filing date: 1973-02-08
Publication date: 1974-08-15
Also published as: FR2216990B1; CH590833A5; BE810619A; AT331427B; FR2216990A1; ATA96674A; GB1451980A

Description

Thioharnstoffderivate der Vitamin-A-säure

Die vorliegende Erfindung betrifft Thioharnstoffderivate der Vitamin-A-säure der Formel I

0 S _Rl

1 2

in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Aralkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten.

Als niederer Alkylrest für R kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl oder Butyl, in Betracht.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen steht für

1 p

R Wasserstoff, und für R sind als Reste zu nennen geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl oder Octyl. Als Aralkylreste seien Benzyl oder Phenyläthyl und als Cycloalkylreste Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und als Aryl Phenylreste genannt.

Der Phenylrest kann einen oder mehrere, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten tragen. Als Substituenten sind zu nennen geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Halogenatome, z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkoxyreste mit niedrigen Alkylresten, bevorzugt Methoxy oder Äthoxy, die Trifluormethylgruppe, Nitrogruppen oder Cyanogruppen.

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Als Beispiele für substituierte Phenylreste sind zu nennen: p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Äthoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3*^-Dimethoxyphenyl, 3j^>5-Trimethoxyphenyl, -_: o-Cyanophenyl, p-Nitrophenyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein funktionelles Vitamin-A-ääurederivat mit einem Alkalirhodanid zweckmäßig in einem Lösungsmittel zu Retinoylisothiocyanat der Formel II umsetzt

-N=C=S Ii :-

und darauf ein Amin der Formel III

III

12

in der.R und R- die. oben angegebenen Bedeutungen haben, einwirken läßt. : ■■.:-.-■ , . : ■■ . --. . ■ ■ .. ,■-■-.-.

Bevorzugte funktionelle Vitamin-A-säurederivate sind Vitamin-"" A-säurehalogenide und davon das Vitamin-A-säurechlorid.

Als Alkalirhodanid kommt insbesondere -'das Kaliumrhodahid in Betracht. Daneben können aber auch Natriumrhodanid und Aramo- niumrhodanid verwendet werden. ' ' '"■"'·

Als Lösungsmittel für die-Umsetzung mit Alkalirhodanid sind aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Ketone, wie Aceton oder Butanon, zweckmäßig.

Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Temperaturen von -10 bis _: -_; +50⁰C. Dabei verfährt man im allgemeinen so, daß man eine . ■"..-.-. Lösung des Alkalirhodanids, insbesondere Kaliumrhodanid, be- ■-. _;. vorzugt in Acetonitril zu einer auf etwa 0⁰C gekühlten Lösung des Vitamin-Ä-säurehalogenids zutropft.

Man kann jedoch auch eine Lösung oder_ Aufschlämmung des Alkali-

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rhodanids vorlegen und das Vitamin-A-säurehalogenid, gegebenenfalls in einer Lösung, zutropfen.

Man erhält eine Lösung des Retinoylisothiocyanats (II), das nicht als Substanz isoliert zu werden braucht, zu der man dann das entsprechende Amin, gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, zugibt und wobei man etwa 1 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls erhöhten Temperaturen (bis zu 80⁰C) rührt.

Bei einer sehr zweckmäßigen Ausführungsform wird vor der Aminzugabe das ausgefallene Alkalirhodanid durch Filtration entfernt. Es erweist sich als vorteilhaft, die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre und Lichtschutz durchzuführen.

Die Thioharnstoffderivate fallen in der Regel aus der Reaktionsmischung aus und können nach dem Abfiltrieren durch Umkristallisation gereinigt werden.

Die neuen Thioharnstoffderivate der Vitamin-A-säure besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von Praekanzerosen und Karzinomen verwendet werden. Sie können hierzu als solche oder in Kombination mit zytostatischen Mitteln sowie Strahlentherapie angewandt werden. Des weiteren können sie zur topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Affektionen sowie bei Ekzemen verwendet werden. Sie können auch bei Affektionen der Schleimhäute, die mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen einhergehen, verwendet werden.

Als bevorzugte Verbindungen sind hervorzuheben l-Retinoyl-3-äthyl-2-thioharnstoff und l-Retinoyl-3-p-fluorphenyl-2-thioharnstoff .

Die Vitamin-A-säurethioharnstoffe bzw. Retinoylthioharnstoffe können in den dem Fachmann an sich bekannten Applikations-' formen verwendet werden.

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In der folgenden Tabelle sind die Resultate für die akute Toxizität der an der Ratte und Maus mit l-Retinoyl-3-p-fluorphenylthioharnstoff durchgeführten Toxizltatsprüfungen zusammengestellt.

Ratte:

mg/kg	oral	24 Stunden	oral	> 3000	7 Tage	l4 Tage	21 Tage	28 Ta^e
	> 3000	>3000	>3000	>3ooo	>3ooo	>3ooo
LD 10	>3000	>3ooo	>3ooo	>3000	>3ooo	>3ooo
LD 50	>3000	intraperitoneal	>3000	>3000	>3000	>3000
LD 90	intraperitoneal	> 3000
mg/kg	>3000	> 3000	<2000	< 2000	<2000	< 2000
LD 10	>3000	>3ooo	>2000	>2000	>2000	>2000
LD 50	>3000		>3ooo	3000	> 2000	>2OO6
LD 90
Maus;
mg/kg	> 3000	> 3000	>3ooo	>3000
LD 10	> 3000	> 3000	>3000	> 3000
LD 50	>3000	>3000	>3000	>3000
LD 90
mg/kg	< 3000	< 3000	<3000	< 3000
LD 10	> 3000	>3ooo	>3000	> 3000
LD 50	> 3000	>3ooo	> 3000	>3000
LD 90

Die Ergebnisse zeigen, daß l-Retinoyl-3-p-fluorphenylthioharnstoff sowohl bei oraler als auch intraperitonealer Gabe von Ratten und Mäusen in einer Dosierung von 3000 mg/kg Körpergewicht symptomlos vertragen werden.

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- 5 - ο.ζ. 29 βδβ

Beispiel 1
l-Retinoyl-3-äthyl-2-thioharnstoff

Die Umsetzungen werden unter Stickstoff als Inertgas und unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt.

Zu 50 g Vitamin-A-säurechlorid werden langsam unter Eiskühlung 16,0 g Kaliumrhodanid in 200 ml wasserfreiem Aceton zugetropft. Die Temperatur wird dabei auf 0⁰C gehalten. Anschließend rührt man bei Raumtemperatur 1 Stunde nach. >

Der Niederschlag wird abgesaugt, und zur Mutterlauge werden langsam unter Rühren 7)5 g ^#/\°thylamin zugetropft. Anschließend läßt man 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und saugt den ausgefallenen braungelben Niederschlag ab. Diesen nimmt man in 400 ml Diäthyläther auf, wäscht zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 24 g goldgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 134 bis 136⁰C.

In gleicher Weise werden die folgenden Thioharnstoffderivate der Vitamin-A-säure dargestellt:

l-Retinoyl-3-methyl-2-thioharnstoff, Fp. 164 - l66°C, l-Retinoyl^-n-propyl^-thioharnstoff, Fp. 144 - l46°C, l-Retinoyl^-isopropyl^-thioharnstoff, Fp. 155 - 157°C, l-Retinoyl^-tert.-butyl^-thioharnstoff, Fp. 176 - 178⁰C, l-Retinoyl^-cyclohexyl^-thioharnstoff, Fp. 173 - 175°C, l-Retinoyl-3-benzyl-2-thioharnstoff, Fp. 170 - 171°C, l-Retinoyl-3-phenyl-2-thioharnstoff, Fp. l62°C, l-Retinoyl-3-(p-fluorophenyl)-2-thioharnstoff, Fp. 160 - l6O,5°C, l-Retinoyl-3-(p-chlorphenyl)-2-thioharnstoff, Fp. I66 - l68°C, l-Retinoyl-3-(p-äthoxyphenyl)-2-thioharnstoff, Fp. I56 - 158⁰C, l-Retinoyl-3-(m-trifluoromethylphenyl)-2-thioharnstoff,

Fp. 197 - 199 C,

l-Retinoyl-3-(3',5*-dimethylphenyl)-2-thioharnstoff, Fp. _n

173 C

l-Retinoyl-3-(3',5'-dichlorphenyl)-2-thioharnstoff, Fp. l83°C.

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Claims

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Patentansprüche
j l\ Thioharnstoffderivate der Vitamin-A-säure der Formel I

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1

in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Aralkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten..-

2. Thioharnstoffderivate der in Anspruch 1 angegebenen Formel, in der R Wasserstoff bedeutet.

3. l-Retinoyl^-rae-thyl-2-thioharnstoff.

4. l-Retinoyl-^-n-propyl^-thioharnstoff.

5. l-Retinoyl-3-isopropyl-2-thioharnstoff.

6. l-Retinoyl-3-tert.-butyl-2-thioharnstoff. Γ. l-Retinoyl-3-cyclohexyl-2-thioharnstoff.

8. l-Retinoyl-3-benzyl-2-thioharnstoff.

9. 1-Retinoyl-^-phenyl^-thioharnstoff.

10. l-Retinoyl-3-(p-fluorophenyl)-2-thioharnstoff.

11. l-Retinoyl-3-(p-chlorphenyl)-2-thioharnstoff.

12. 1-Retinoy1-3-(p-äthoxyphenyl)-2-thioharnstoff.

13. l-Retinoyl-3-(m-trifluoromethylphenyl)-2-thioharnstoff.

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Ik. l-Retinoyl-3-(3',5'-dimethylphenyl)-2-thioharnstoff.

15. l-Retinoyl-3-(3', 5'-dichlorphenyl)-2-thioharnstoff.

16. Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten der Vitamin-A-säure der in Anspruch 1 angegebenen Formel,
dadurch gekennzeichnet, da^ man auf ein Vitamin-A-säureisothiocyanat, gelöst in einem Lösungsmittel, ein Amin der Formel

R¹

HN

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in der R und R die angegebenen Bedeutungen haben, einwirken läßt.

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG

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