HU201523B

HU201523B - Process for producing retinoyl chlorides

Info

Publication number: HU201523B
Application number: HU874254A
Authority: HU
Inventors: Cynthia Anne Maryanoff
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1987-09-21
Publication date: 1990-11-28
Also published as: EP0261911A3; HUT45009A; HK2092A; JPH07107044B2; EP0261911A2; ES2024515B3; ATE66471T1; IE872542L; GR3002588T3; CA1278310C; JPS63119456A; EP0261911B1; IE62102B1; US4743400A; DE3772308D1; SG96791G

Description

A találmány tárgya eljárás retinoil-kloridok nagy hozammal és tisztasággal való előállítására. A találmány szerint nyert retinoil-klorid közvetlenül felhasználható retinsav-származékok előállítására.

Ismeretes, hogy a retinsav-származékok előnyös farmakológiai és egyéb tulajdonságokkal rendelkeznek. így például bizonyos teljes-transz-retinsav észterés amid-származékok ultraibolya abszorpciós tulajdonságokkal (4 190 594 és 4 108 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) rendelkeznek, a 4 055 659 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban teljes-transz-retinsav észter- és amid-származékainak pattanások elleni hatásáról írnak, míg a 4 323 581 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban az N-(4-hidroxi-fenil)-teljes-transz-retinamid emlősök mellrákja elleni hatásáról számolnak be.

Korábban a retin-szintézisekben kiindulási anyagként retinsavat alkalmaztak. Számos ismert eljárás szerint a retinsav-kloridot retinsav klórozásával, így például tionil-kloriddal vagy foszfor-trikloriddal végzett klórozásával állítják elő. Ezen eljárások ismert problémája, hogy a klórozási folyamatban a retinoil-klorid és a retinsav egyaránt instabil, különösen ipari körülmények között. R. C. Moon és munkatársai [Cancer Research, 39, (1979), 1339] például arról számolnak be, hogy a retinoil-klorid retinsavból és foszfor-trikloridból való előállításánál a benzolos közegben polimer-melléktermék képződik, amelyet a benzol-retinoil-klorid oldatból dekantálással el kell választani. Ez a melléktermék valószínűleg a retinsavnak a folyamat alatt végbemenő polimerizációja miatt képződik. Hasonló jelenségről számolnak be Y. E Shealy és munkatársai [J. of Pharmaceutical Science, 73, (1984), 745] akik szerint a retinoil-kloridot az eljárásnál el kell választani a gumiszerű anyagtól, amelyet ők „foszfor-vegyületeknek” neveznek. Mindkét esetben a retinoidok kihozatalát csökkenti a kiindulási retinoil-klorid alacsony kitermelése és tisztasága. A retinsav kiindulási anyag költséges volta miatt ezek az eljárások nem előnyösek, továbbá a retinoil-klorid fény, oxigén, hő és bázisok hatására gyors bomlásra hajlamos.

M. Maoral és Z. Amold publikációja szerint [Tetrahedron Letters 14, (1960), 9—12] bizonyos peptidek előállításánál dimetil-klór-formamidinium-kloridot alkalmaznak reagensként. Η. H. Bosshard és munkatársai [Helv. Chim. Act 42, (1953) 1653] katalitikus mennyiségű DMF jelenlétében különböző karbonsavakból karbonsav-kloridok tionil-kloriddal való előállítását ismertetik. (Feltehetően a katalitikus hatású dimetil-klór-formamidinium-klorid képződik.) Mindazonáltal ha Bosshard eljárása szerint állítjuk elő a teljes-transz-retinoil-kloridot retinsavból kiindulva, azt tapasztaljuk, hogy a retinsav igen gyorsan bomlik, ami viszont alacsony retinoil-klorid-hozamot és csekély tisztaságot eredményez.

Azt tapasztaltuk, hogy ha (III) képletű dimetil-klór-formamidinium-kloridot, mint reagenst (II) általános képletű retinsavval reagáltatunk, nagy tisztaságban és nagy hozamban nyerjük az (I) általános képletű retinoil-kloridot, amelyet azután a reakcióképes HY általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) általános képletű retinsav-származékot állíthatunk elő (A reakcióvázlat). A reakció igen fontos jellemzője, hogy enyhe reakciókörülmények között megy végbe és a retinoil-klorid rövid idő alatt, nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban képződik.

A találmány szerinti eljárásnál tehát (I) általános képletű retinoil-kloridokat állítunk elő (II) általános képletű retinsavból és (ΙΠ) képletű dimetil-klór-formamidinium-kloridból kiindulva, inért szerves oldószerben. Előnyösen szigorúan ellenőrzött reakciókörülményeket tartunk fent e folyamat alatt és a képződött retinoil-kloridot előnyösen továbbreagáltatjuk, hogy a retinoil-klorid polimerizációját vagy a hő, fény, oxigén, bázisok, oldószerek és klórozószerek hatására könnyen bekövetkező bomlását elkerülhessük. A találmány szerinti eljárásnál a retinoil-kloridot nagy hozamban és tisztaságban nyerjük a dimetil-klór-formamidinium-klorid, mint klórozószer alkalmazásával. A reagenst alkalmazhatjuk szilárd anyag vagy oldata formájában egyaránt.

Az (I) képletű retinoil-kloridot tehát közvetlenül tovább reagáltathatjuk a HY képletnek megfelelő vegyülettel - a képletben Y megfelel a kívánt aminvagy alkoholcsoportnak -, a szerves kémia ismert eljárásainak felhasználásával. Az így kapott termék a megfelelő retinsav-származék, például amid vagy észter. Példaképpen felsorolunk néhány ilyen vegyületet:

N-(4-hidroxi-fenil)-teljes-transz-retiamid,

N-(4-hidroxi-fenil)-13-cisz-retinamid,

N-(4-hidroxi-fenil)-7-cisz-retinamid,

N-(4-hidroxi-fenil)-11 -cisz-retinamid,

N-(4-metoxi-fenil)-teljes-transz-retinamid,

N-(4-etoxi-fenil)-teljes-transz-retinamid és metil-teljes-transz-retinoát.

Mivel az (I), (II) és (IV) általános képletű vegyületek a bennük lévő számos alkán- kettős kötés következtében különböző cisz/transz izomerek formájában léteznek a retinsav, retinsav, retinoil-klorid, retinoid vagy retinsav-származék kifejezések minden esetben magukban foglalják az összes cisz/transz kombinációt. Néhány speciális retinsav-, illetve retinoil-klorid izomert példaképpen megemlítünk:

a) teljes-transz retinsav és teljes-transz retinoil-klorid

b) 13-cisz-retinsav és 13-cisz-retinoil-klorid

c) 11-cisz-retinsav és 11-cisz-retinoil-klorid.

d) 7-cisz-retinsav és 7-cisz-retinoil-klorid.

A találmány szerinti reakció [a (Π) általános képletű és (III) képletű vegyületek reagáltatása] különböző paramétereit a következőkben ismertetjük.

Oldószer

A reakciónál oldószerként inért szerves oldószert alkalmazunk, amelyben a retinsav legalább részben oldódik és amely a retinoil-kloriddal nem lép reakcióba. Az oldószer előnyösen alkoholtól vagy primer vagy szekunder amintól eltérő dipoláris, aprotikus, oldószer. Alkalmasak például: az éterek, amidok, aromás szénhidrogének, észterek, halogénezett szénhidrogének, nitrilek, szulfoxidok és szénhidrogének, így például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetil-fonnamid, benzol, toluol, etil-acetát, metilén-klorid, acetonitril, dimetil-szulfoxid, szulfolán. hexán, amelyek közül legelőnyösebb az N.N-dimetil-formamid. A nagy tisztaság és kihozatal érdekében az oldószernek víz és levegő mentesnek kell lenni.

HU 201523 Β

Reakcióidő

Mivel a retinoil-klorid és annak oldata igen hajlamos a polimerizációra, célszerű a reakcióidőt a lehető legrövidebb értékre beállítani. A találmány szerinti eljárásnál értéke általában max. 2 óra, elő- 5 nyösen 30 perc és 1,5 óra, még előnyösebben 45 perc és 1 óra közötti érték. Szobahőmérsékleten a két órán túli reakcióidő kedvezőtlen a bekövetkező polimerizáció és bomlás miatt.

Hőmérséklet

A retinoil-klorid, valamint a kiindulási retinsav bomlását és polimerizációját elkerülendő a reakcióhőmérséklet értéke célszerűen 50 ’C alatti, előnyösen 0 ’C és 40 ’C közötti, előnyösen 20-25 ’C közötti érték. 15 Oxigén kizárása

Mivel a retinoil-klorid oxigén hatására könnyen bomlik, illetve polimerizálódik, célszerű az eljrását oxigén jelenléte nélkül, inért gáz atmoszférában, így pél- 20 dául nitrogén vagy argon atmoszférában végbevinni, így nagy hozamot és nagy tisztaságot biztosíthatunk. Fénybehatás csökkentése

Mivel a retinoil-klorid oldata napfény vagy normál 25 szobavilágítás hatására is érzékeny, ezek hatását a reakciónál előnyösen ki kell küszöbölni. Legegyszerűbb mód, ha a folyamatot sötétben végezzük. Mindazonáltal, mivel bizonyos műveleteknél, például a feldolgozásnál azért fény szükséges, célszerű a meg- 30 világítás idejét a lehető legrövidebbre csökkentéi vagy vörös vagy sárga fényt alkalmazni.

Klórozószer

Az eljárásnál alkalmazott klórozószer a dimetil- 35 -klór-formamidinium-klorid, amelyet az 1. vagy 3. példa szerint állítunk elő a Bosshard eljárás szerint. A dimetil-klór-fonmamidinium-klorid előnye más klórozószerekkel szemben, hogy rövidebb reakcióidőt, alacsonyabb hőmérsékletet, kisebb melléktermék képző- 40 dést tesz lehetővé, továbbá felhasználható ipari méretű elállítási folyamatokban is. A dimetil-klór-formamidinium-kloridot általában a retinsavval közel ekvivalens mennyiségben, azaz 0,99-1,10 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól retinsavra számolva. Az 1,1 mól 45 mennyiséget meghaladó mennyiség károsan befolyásolja a kitermelést és a tisztaságot, melléktermék képződéshez vezet, különösen nagyipari méretekben.

A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy a megfelelő (II) általános képletű retinsavat elkeverjük 50 az oldószerrel és a fenti reakciókörülmények mellett reagáltatjuk a (III) képletű dimetil-klór-formamidinium-kloriddal. A kapott tennék a kívánt savklorid oldata, amelyet közvetlenül alkalmazunk a (IV) általános képletű retinoidok előállítására. Az oldatot 55 fény, hő, oxigén behatástól védeni kell. A retinoil-klorid oldat YH általános képletű vegyülettel való reagáltatását a (IV) képletű vegyület előállítására a fentiekben hivatkozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint végezzük. 60

/. példa

Dimetil-klór-jormamidinium-klorid előállítása

A cím szerinti vegyületet Η. H. Bosshard és munkatársai eljárása szerint állítjuk elő [Helv. Chim. Acta, 65

42, (1958), 1653]: DMF-et 4A-ös szitán tároljuk és felhasználás előtt 1 órán át CaS04-on átvezetett argont buborékoltatunk át rajta. A további műveleteket is argon atmoszférában végezzük. 224 g (3,06 mól) vízmentes DMF-ot 6,6 liter dietil-éterben 12 literes gömlombikban 390 g (3,07 mól) oxalil-kloriddal reagáltatunk, amikor is rögtön színtelen csapadék képződik az endoterm reakció során. 1 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyag a cím szerinti termék. A rendszernek a vákuumról való eltávolítását argon atmoszférában végezzük.

2. példa

Teljes-transz-retinoil-klorid előállítása [(V) képletű vegyület]

860 g (2,86 mól, teljes-transz-izomer retinsavat 3,5 liter vízmentes DMF-ban szuszpendálunk és a kapott szuszpenziót az 1. példa szerint előállított nyers, fehér, szilárd dimetil-klór-formamidinium-kloridban adagoljuk. Az adagolásnál vigyázni kell, mivel a retinsav teratogén. A kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten 45 percen át csökkentett világítás mellett (mennyezet világítás nélkül) keverjük, a kapott tiszta, mélyvörös színű retinoil-klorid oldatot jéggel lehűtjük és közvetlenül retinsav származékok előállításához alkalmazzuk.

3. példa

Dimetil-klór-formamidinium-klorid előállítása (6 mól) 448 g (6,28 mól) dimetil-formamidot 12 liter vízmentes dietil-éterben oldunk, majd keverés közben hozzáadunk 780 g (6,28 mól) oxálsav-kloridot kis részletekben. Az erőteljes reakció szobahőmérsékleten beindul, így a reakciókeveréket a CO és CO₂ fejlődés miatt hűteni kell. Az adagolás sebességét a gázfejlődés szabja meg, általában fél órán át végezzük. A szilárd csapadék képződése az adagolás kezdetével megindul és annak ideje alatt folyamatosan tart. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még egy órán át végezzük. Előfordulhat, hogy a lépésnél még további éter adagolása szükséges. Az oldószer elpárologtatósát mm-es csökkentett nyomáson végezzük, majd a vákuumot argon adagolásával megszüntetjük. A kitermelés kvantitatív.

4. példa

Teljes-transz-retinoil-klorid előállítása

1720 g (5,72 mól) teljes-transz retinsavat 7 liter dimetil-formamidban szuszpendálunk és 804 g (6,28 mól) dimetil-klór-formamidinium-kloridhoz adagoljuk argon atmoszférában, keverés közben, majd a kapott reakciókeveréket 3/4-1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A savklorid képződése ennél a módszernél nem erőteljes és a reakció is csak kissé exoterm. Ha a hőmérséklet 20 ’C alá esik, a reakciósebesség lelassul. A reakció végbemenetelét vékonyréteg kromatográfiásan (tlc) követjük. A reakció teljes végbemenetelét az jelzi, hogy a keveréket etanolba vagy metanolba öntve, tlc-vel retinsav jelenléte nem mutatható ki csak (etil- vagy metil-észter). A retinoil-klorid tiszta, mélyvörös színű oldatot képez. Ha ezt az oldatot szobahőmérsékleten több mint egy órán át tartjuk, a bomlás jeleként el kezd sötétedni, majd 2-3 óra elteltével fekete polimertermék képződik. A metil-észter Rf értéke 15,4, op.-ja 50-52 ‘C.

HU 201523 Β

5. példa

Teljes-transz-(4-hidroxi-feni!)-retinamid előállítása

0,2 mól tiszta-retinoil-kloridot 350 ml légtelenített, vízmentes DMF-dal készült oldatát (4. példa szerinti) csepegtetve, hűtés közben 55,8 ml (0,4 mól) trietil-amin és 87,3 g (0,8 mól) p-amino-fenol 200 ml vízmentes, légtelenített DMF-dal készült oldatához adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 10-15 ’C alatti értéken tartjuk és a keverést addig folytatjuk, amíg tlc analízissel savklorid jelenléte nem mutatható ki (kb. 2 óra). Ekkor a reakciókeverékhez vizet adagolunk, amikor sötétsárga kristályok formájában 4-HPR kristályosodik ki. Ezeket a kristályokat összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, etanol/víz elegyból, majd toluol/aceton elegyból átkristályosítjuk, amikor is 42 g cím szerinti terméket nyerünk [hplc (nagynyomású rétegkromatográfiás) tisztasága >99%] (53%), op: 178-180 ’C.

ó. példa

Teljes-transz-4-(metoxi-fenil)-retinamid előállítása

a) 500 ml-es háromnyakú, keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és gázátbuborékoltatóval felszerel gömblombikba bemérünk 5,5 ml (5,24 g 0,072 mól) vízmentes DMF-ot és 130 ml dietil-étert, majd hozzáadunk 6,3 ml (9,14 g, 0,72 mól) oxalil-kloridot csepegtetve, keverés közben kb. 20-25 perc alatt. Erőteljes gázfejlődés megindulása után kb. 50 percen belül az adagolás befejeződését követően fehér csapadék képződik, amelyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott fehér, szilárd anyagot (dimetil-klórformamidinium-klorid) argon atmoszférába helyezzük.

A fentiek szerint nyert anyaghoz 21,03 g (0,07 mól) teljes-transz retinsavat adagolunk 90 ml DMF-ban. A kapott keverék először zavaros narancssárga színű lesz, majd kitisztul és sötétvörös színűvé alakul. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten még 35 percig keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 95 ml DMF-ban oldott 25,8 g (0,21 mól) 4-metoxi-anilint 0 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten kb. 20 percen át, majd a kapott sötétvörös oldatot jéghűtés mellett még 1—1/2 órán át állni hagyjuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá, amikor is azonnal csapadékkiválás indul meg. Ezt a keveréket ezután szűrjük, a csapadékot 200 ml hideg vízzel mossuk, 900 ml etanolban oldjuk és a kapott sötétvörös oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. Csapadékkiválás kb. 1 óra múlva észlelhető. A keveréket ezután szűrjük, a sárga szilárd anyagot kismennyiségű hideg etanollal, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 16,44 g sárga kristályos anyagot nyerünk (op. 175-177 ’C). A szűrletból további 6,35 g sárga kristályos poranyag nyerhető, op. 157-161 ’C.

b) A fentiekhez hasonlóan eljárva 22,5 g (0,075 mól) retinsavból és 27 g (0,22 mól) átkristályosított p-metoxi-anilinből kiindulva kvantitatív kitermeléssel 30,4 g terméket nyerünk, op.: 178-179 ’C.

7. példa

I3-cisz-4-(liidroxi-feiiil)-ietiiiamid előállítása

0,1 mól (146 mg) oxalil-kloridot 0 ’C-on elkeverünk 6 ml vízmentes, gáztalanított DMF-dal, amikor is fehér csapadék képződik. Ezt a csapadékot kb. 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 4 ml vízmentes, 4 gáztalanított DMF-ben oldott 300 mg 13-cisz-retinsavat és 20 perc elteltével a reakcióterméket metanolba öntve tlc-vel kimutatható, hogy a reakció közel kvantitatíve végbement. A kapott savklorid oldatot 2 ml DMF-ben oldott 327 mg szublimált 4-amino-fenolhoz adagoljuk, 0 ’C-on, fénytől védve 2,5 órán át keverjük, majd 6,7 ml vizet adunk hozzá és addig keverjük, amíg a kristályképződés megindul. A kapott kristályokat ezután szűrjük, átkristályosítjuk (etanol/víz), amikor is 186 mg (48%) cím szerinti terméket nyerünk.

8. példa

Teljes-transz-4-(etoxi-fenil)-retinamid előállítása ml oxalil-klorid és 125 ml vízmentes DMF keverékét argon atmoszférában 60 órán át keverjük, majd hozzáadunk dimetil-klór-formamidinium-kloridot és 15 g teljes-transz retinsavat keverés közben szobahőmérsékleten. A kapott tiszta, vöröses-narancssárga oldathoz ezután 0 ’C-on 20,5 g 4-etoxi-anilint csepegtetünk, amikor is a sárgaszínű kristályok képződése azonnal megindul. Az adagolás befejezése után 50 ml vizet adagolunk és a sárga kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, etanolból kétszer átkristályosítjuk, amikor is 18,53 g (88%) cím szerinti terméket nyerünk, op.: 199-189 ’C.

9. példa

A retinsav (3,0 g, 0,010 mól) és dimetil-klór-formamidinium-klorid (1,4 g, 0,011 mól) reagáltatásánál még a következő oldószereket alkalmaztuk:

1. tetrahidrofurán (25 ml, szobahőmérséklet)

2. dietil-éter (25 ml, szobahőmérséklet)

3. toluol/dimetil-formamid (20 ml/5 ml, szobahőmérséklet)

4. metilén-klorid (25 ml, 0 ’C)

5. etil-acetát/DMF (25 ml/2 ml, szobahőmérséklet)

6. acetonitril/DMS (25 ml/10 ml, szobahőmérséklet)

7. hexán/DMF (20 ml/10 ml, szobahőmérséklet)

8. szulfolán/DMF (25 ml/5 ml, szobahőmérsékleten oldva, majd 0 ’C).

9. dimetil-szulfoxid (25 ml, 0 ’C)

10. acetonitril (25 ml, szobahőmérséklet).

A különböző oldószerek esetében a kitermelési adatok a következők:

1.	9,7	%
2.	41,1	%
3.	60,5	%
4.	51,6	%
5.	66,0	%
6.	65,3	%
7.	74,6	%
8.	59,6	%

9. 0,95 %

10. 74,4 %

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű retinoil-kloridok előállítására a (II) általános képletű retinsavak klórozásával, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű retinsavat inért szerves oldószerben dimetil-klór-formamidinium-kloriddal reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért szerves oldószerként dipoláris aprotikus oldószert alkalmazunk.

HU 201523 Β

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dipoláris aprotikus oldószerként étert, amidot, aromás szénhidrogént, észtert, halogénezett szénhidrogént, nitrilt, szulfoxidot vagy szénhidrogént alkalmazunk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért szerves oldószerként dietil-étert, N,N-dimetil-formamidot, toluolt vagy metilén-kloridot alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 ’C alatti hőmérsékleten végezzük.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30 perc és 1,5 óra közötti ideig végezzük.

11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 45 perc és 1 óra közötti ideig végezzük.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rekaciót inért gáz atmoszférában végezzük.

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót nitrogén vagy argon gáz atmoszférában végezzük. *

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót fény kizárásával végezzük.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy retinsavként teljes-transz-retinsavat, 13-cisz-retinsavat, 11-cisz-retinsavat vagy 7-cisz-retinsavat alkalmazunk.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás (V) képletű teljes-transz-retinoil-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként teljes-transz-retinsavat alkalmazunk.

17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dimetil-klór-formamidinium-kloridot legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk.

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióközeg (II) általános képletű retinoil-kloridot, dimetil-klór-formamidinium-kloridot és inért szerves oldószert tartalmaz.

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dimetil-klór-formamidinium-kloridot előzetesen izolált, szilárd anyag formájában alkalmazzuk.

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dimetil-klór-formamidinium-kloridot inért gázzal telített oldat formájában alkalmazunk.

-5HU 201523 Β

2/1

CH3

SX.CH^CH-C oc l=CH- ( ±=CH—C =CH—CH=CH—C =CH—COCI (0 ^«3 CH3

CH2=CH-C=CH-CH=CH— c=ch-cooh (II) (CHj^N asCHCI Cl® (III)

CH3 I

CH=CH—C =CH—CH=CH—C =»CH—COY (IV)

COCI (V)

-6HU 201523 B

2/2

A reakcióvázlat