JP2020011956A - ルビプロストン結晶およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明において、ルビプロストン結晶Vの調製方法は、以下の工程を含む:
(a)o−キシレン、m−キシレンおよびそれらの混合物からなる群より選択される第1の溶媒に粗ルビプロストンを溶解させて、均一溶液を形成する工程;
(b)相分離流体が底部に形成されるまで、温度を低下させる工程および/またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される第2の溶媒を均一溶液に添加する工程;
(c)上部の澄明な溶液をピペッティングし、残りの相分離した流体を集める工程;
(d)任意に、ルビプロストン結晶Vの種晶を添加する工程;
(e)沈殿が形成されるまで、相分離した流体を高真空下で留去する工程;
(f)第2の溶媒を添加して沈殿物をすすぐ工程;
(g)沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶Vを単離する工程;
(h)任意にルビプロストン結晶Vを乾燥させる工程。
(a)o−キシレン、m−キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tert−ブチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される第3の溶媒にルビプロストンを溶解して、均一溶液を形成する工程;
(b)温度を低下させる工程および/またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびこれらの混合物からなる群より選択される第4の溶媒を均一溶液に添加する工程;
(c)ルビプロストン結晶Vの種晶を加える工程;
(d)沈殿物が形成されるまで撹拌する工程;
(e)沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶Vを単離する工程;
(f)任意にルビプロストン結晶Vを乾燥する工程。
ルビプロストン結晶VIおよびその製剤
(a)粗ルビプロストンをp−キシレンに溶解して均一溶液を形成する工程;
(b)温度を下げる工程および/またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびこれらの混合物からなる群より選択される第5の溶媒を均一溶液に加える工程;
(c)任意に、ルビプロストン結晶VIの種晶を添加する工程;
(d)沈殿が生じるまで混合物を撹拌し、それによって沈殿を形成する工程;
(e)沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶VIを単離する工程;
(f)任意に、ルビプロストン結晶VIを乾燥させる工程。
4−メトキシベンジル7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロ−ペンチル)−オクタヒドロ−2−ヒドロキシ−6−オキソシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタノエート(60g、117.5mmol、エナンチオマー純度>99%)を酢酸エチル600mLに溶解し、続いて5%パラジウム炭を加え、水素下で3時間反応した。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を勾配溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、40gの油性ルビプロストンを得た。生成物のHPLC分析により、不純物Aを1.1%含むことが分かった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.51g)およびp−キシレン(1.0mL)を、40℃で加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。n−ペンタンの溶媒(1.0mL)をゆっくり滴下し、混合物を氷水浴中で固体沈殿が生じるまで1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で4時間、高真空下で乾燥させて、0.38gのルビプロストン結晶VIを得た。XRPDおよびDSCの結果は、図9および図10に示す通りであった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.52g)およびp−キシレン(1.3mL)を、溶解のために40℃で加熱し、次いで室温に冷却した。固体沈殿が生じるまで、混合物を氷水浴中で1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで、室温で4時間、高真空下で乾燥させて、0.41gのルビプロストン結晶VIを得た。XRPDおよびDSCの結果は、図9および図10に示すものと同様であった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.50g)およびp−キシレン(1.0mL)を、40℃で加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。n−ペンタンの溶媒(1.0mL)をゆっくり滴下し、固体沈殿が生じるまで混合物を1時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で4時間、高真空下で乾燥させて、0.41gのルビプロストン結晶VIを得、生成物のHPLC分析は、不純物Aが見出されなかったことを示した。XRPDおよびDSCの結果は、図9および図10に示すものと同じであった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.20g)およびp−キシレン(1.0mL)を、40℃で加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。n−ヘキサンの溶媒(1.0mL)をゆっくり滴下し、固体沈殿が生じるまで混合物を1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で4時間、高真空下で乾燥させて、0.14gのルビプロストン結晶VIを得、生成物のHPLC分析は、不純物Aが見出されなかったことを示した。XRPDおよびDSCの結果は、図9および図10に示すものと同様であった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.20g)およびo−キシレン(0.5mL)を、溶解のために40℃で加熱し、次いで室温に冷却した。n−ペンタンの溶媒(1.0mL)をゆっくり滴下し、相分離流体が形成されるまで混合物を氷水浴中で2時間撹拌した。次いで、相分離した流体を分離し、真空下、周囲温度で、固体沈殿が生じるまで蒸発させた。得られた沈殿物を1.0mLのn−ペンタンで洗浄し、濾過により単離し、周囲温度で真空乾燥させて0.10gのルビプロストン結晶Vを得、生成物のHPLC分析によって、0.21%の不純物Aが見出されたことを示した。XRPD、DSCおよびFTIRの結果は、図6、図7および図8に示す通りであった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.20g)およびo−キシレン(0.5mL)を、溶解のために40℃で加熱し、次いで室温に冷却した。n−ペンタンの溶媒(1.0mL)をゆっくり滴下し、相分離流体が形成されるまで混合物を2時間撹拌した。次いで、相分離した流体を分離し、真空下、周囲温度で、固体沈殿が生じるまで留去させた。得られた沈殿を1.0mLのn−ペンタンで洗浄し、濾過により単離し、周囲温度で真空乾燥させて、0.12gのルビプロストンを得た。生成物のXRPD、DSCおよびFTIRの結果は図6、図7および図8に示すものと同様であり、HPLC分析により、不純物Aを0.18%含むことが分かった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.20g)およびm−キシレン(0.5mL)を、40℃で加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。n−ヘプタンの溶媒(1.0mL)をゆっくり滴下し、相分離流体が形成されるまで30時間撹拌した。次いで、相分離した流体を分離し、真空下、周囲温度で、固体沈殿が生じるまで留去した。得られた沈殿を1.0mLのn−ヘプタンで洗浄し、濾過により単離し、周囲温度で真空乾燥させて、0.11gのルビプロストンを得た。生成物のXRPD、DSCおよびFTIRの結果は図6、図7、および図8に示すものと同様であり、HPLC分析により不純物Aを0.1%含むことが分かった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.50g)およびo−キシレン(2.0mL)を、溶解のために40℃で加熱し、次いで室温に冷却した。n−ペンタンの溶剤(4.0mL)をゆっくり滴下した後、種結晶(10mg、実施例6で調製した結晶V)を加え、固形分が析出するまで1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で4時間、高真空下で乾燥させて、ルビプロストン結晶V(0.32g)を得た。生成物のXRPD、DSC、およびFTIRの結果は図6、図7、および図8に示すものと同様であり、HPLC分析は、不純物Aが見出されなかったことを示した。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.20g)およびイソプロピルエーテル(0.6mL)を、溶解のために40℃で加熱し、次いで室温に冷却した。n−ヘプタンの溶剤(0.6mL)をゆっくり滴下し、次いで種結晶(10mg、実施例6で調製した結晶V)を加え、固形物が沈殿するまで1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、高真空下、室温で30時間乾燥させて、ルビプロストン結晶V(0.11g)を得た。生成物のXRPD、DSC、およびFTIRの結果は図6、図7および図8に示すものと同様であり、HPLC分析によると、不純物Aは見られなかった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.20g)およびメチル tert−ブチルエーテル(0.6mL)を、溶解のために40℃で加熱し、次いで室温に冷却した。n−ペンタンの溶剤(0.6mL)をゆっくり滴下し、次いで種結晶(10mg、実施例6で調製した結晶V)を加え、固形物が沈殿するまで1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、高真空下、室温で30時間乾燥させて、ルビプロストン結晶V(0.10g)を得た。生成物のXRPD、DSC、およびFTIRの結果は図6、図7および図8に示すものと同様であり、HPLC分析によると、不純物Aは見られなかった。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.20g)およびエチルエーテル(0.6mL)を、溶解のために40℃で加熱し、次いで室温に冷却した。n−ヘキサン(0.8mL)の溶剤をゆっくり滴下し、次いで種晶(10mg、実施例6で調製した結晶V)を加え、固形物が沈殿するまで1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、高真空下、室温で30時間乾燥させて、ルビプロストン結晶V(0.14g)を得た。生成物のXRPD、DSC、およびIRの結果は図6、図7および図8に示すものと同様であり、HPLC分析は、不純物Aが見出されなかったことを示した。
油性ルビプロストン(実施例1からの0.20g、エナンチオマー純度>99%)および酢酸イソプロピル(0.16mL、0.8部)を、溶解のために40℃で加熱し、次いで、それぞれ、30℃、25℃、20℃、10℃、および0℃に冷却した。ヘプタン(0.84mL、4.2部)をゆっくり滴下し、固体沈殿がそれぞれ30℃、25℃、20℃、10℃、および0℃で生じるまで、混合物を18時間(50、100、200または250rpmで)撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で高真空下で乾燥させて、ルビプロストン結晶IIを得た。XRPDの結果を図11(a)〜(h)に示す。
酢酸イソプロピル(0.16mL)およびヘプタン(0.84mL)(すなわち、特許文献2の結晶化のための溶媒系)の混合物に、ルビプロストン結晶V(実施例9からの0.20g)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で高真空下で乾燥させて、ルビプロストン結晶Iを得た。XRPDの結果を図12(a)および(b)に示す。
Claims (20)
- 以下の2θ反射角:7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°および21.1±0.2°に5つの最も強い特徴的ピークを示す粉末X線回折(XRPD)パターンを有するルビプロストン結晶VI。
- XRPDパターンが、さらに以下の2θ反射角:6.2±0.2°、12.5±0.2°、14.8±0.2°、15.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°、23.8±0.2°および26.2±0.2°に特徴的なピークを含む、請求項1に記載のルビプロストン結晶VI。
- 前記XRPDパターンが実質的に図9に示される、請求項2に記載のルビプロストン結晶VI。
- 約47.4±1℃のピーク開始温度および約50.7±1℃のピーク最大値を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムパターンを有する、請求項1に記載のルビプロストン結晶VI。
- DSCサーモグラムパターンが実質的に図10に示される、請求項4に記載のルビプロストン結晶VI。
- ルビプロストンをp−キシレンに溶解して均一溶液を形成する工程;
温度を下げる工程および/またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒を添加する工程;ならびに
沈殿が形成されるまで撹拌する工程
を含む、請求項1〜5のいずれかに記載のルビプロストン結晶VIの調製方法。 - 前記撹拌する工程の前に、さらにルビプロストン結晶VIの種晶を加える工程を含む、請求項6に記載の方法。
- 沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶VIを単離する工程;および
任意にルビプロストン結晶VIを乾燥させる工程
をさらに含む、請求項6に記載の方法。 - 2θ反射角:6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°及び20.2±0.2°に5つの最も強い特徴的なピークを示し、2θ反射角の特徴的なピークの半値幅が約0.3°〜約2°の間である粉末X線回析(XRPD)パターンを有するルビプロストン結晶V。
- 前記XRPDパターンが7.6±0.2°の2θ反射角における特性ピークを実質的に含まない、請求項9に記載のルビプロストン結晶V。
- 前記XRPDパターンが実質的に図6に示されている、請求項10に記載のルビプロストン結晶V。
- 60.6±1℃にピーク開始温度および64.7±1℃に最大ピークを有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムパターンを有する、請求項9に記載のルビプロストン結晶V。
- DSCサーモグラムパターンが実質的に図7に示される、請求項12に記載のルビプロストン結晶V。
- 3388±4、2938±4、2872±4、1729±4、1729±4、1713±4、1415±4、1247±4、1222±4、1207±4、1180±4、1105±4、1091±4、1060±4、1006±4、987±4および918±4cm−1にピークを有する1%KBrフーリエ変換赤外(FTIR)スペクトルを有する、請求項9に記載のルビプロストン結晶V。
- FTIRスペクトルが実質的に図8に示される、請求項14に記載のルビプロストン結晶V。
- o−キシレン、m−キシレンおよびそれらの混合物からなる群より選択される第1の溶媒にルビプロストンを溶解させて、均一溶液を形成する工程;
相分離流体が底部で形成されるまで、温度を下げる工程および/またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される第2の溶媒を均一溶液に添加する工程;
上部の澄明な溶液をピペッティングし、残りの相分離した流体を集める工程;ならびに
沈殿が形成されるまで、相分離した流体を高真空下で留去する工程
を含む、請求項8〜14のいずれかに記載のルビプロストン結晶Vの調製方法。 - 前記ピペッティングする工程と前記留去する工程との間に、任意にルビプロストン結晶Vの種晶を加える工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 第2の溶媒を添加して沈殿物をすすぐ工程;および
沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶Vを単離し、任意にルビプロストン結晶Vを乾燥させる工程
をさらに含む、請求項16に記載の方法。 - o−キシレン、m−キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル tert−ブチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択される第3の溶媒にルビプロストンを溶解して、均一溶液を形成する工程;
温度を下げる工程および/またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびこれらの混合物からなる群から選択される第4の溶媒を加える工程;ならびに
ルビプロストン結晶Vの種晶を加え、沈殿が生じるまで撹拌する工程
を含む、請求項8〜14のいずれかに記載のルビプロストン結晶Vの調製方法。 - 沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶Vを単離し、任意にルビプロストン結晶Vを乾燥させる工程をさらに含む、請求項19に記載の方法。
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