CN103787942A - 一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法。更加特别地涉及一种用于制备鲁比前列酮（lubiprostone，如式I所示）的式V所示化合物，其制备方法，以及通过该化合物制备鲁比前列酮的方法，所述方法通过如式V所示的化合物的还原，然后经过选择性脱保护和羟基氧化得到如式II所示的化合物，如式II所示的化合物经过羟基脱保护制得如式I所示的鲁比前列酮。该方法操作简便，合成收率高，适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法。
背景技术
肠易激综合征(IBS)为消化道、精神状态与肠腔因素相互作用所致的胃肠道功能性疾病。按其主要症状又分为腹泻型、便秘型、和交替型（即腹泻便秘交替出现）三种类型。该病在我国城市的患病率约为10.5%，IBS虽然不危及生命，但由于长期反复发作，严重影响患者的口常生活和工作。
便秘型肠易激综合征(IBS-C)的症状表现为不经常排便和排便不适，据估计美国有4-5百万此类患者（约占总人口的2%），是最为常见的不适症。便秘分为继发性便秘（即原因可查的）与特发性便秘（原因未明的）。传统治疗便秘的药物通常有：导泻剂、肠道兴奋剂、粪便软化剂、润滑剂等。然而，慢性特发性便秘很难用通常药物治疗，而且目前的治疗方法耐受性差。5-HT4受体激动剂、阿片受体激动剂和氯离子通道开放剂是近年来开发的具有新作用机制的用于治疗便秘的药物。
鲁比前列酮是由Sucampo Pharmaceuticals公司开发的一种用于治疗便秘、肠梗塞、肠易激综合症（IBS）等疾病的氯离子通道开放剂，可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道(CIC-2)，增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而增加排便，减轻慢性特发性便秘的症状,且不改变血浆中钠和钾的浓度。由于在治疗肠易激综合征（IBS）领域还缺乏与鲁比前列酮竞争的治疗产品，鲁比前列酮市场发展前景非常广阔。
鲁比前列酮(Lubiprostone)的化学名称为：(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)- 2-(1,1-二氟戊基)-2-二羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，结构式如式I所示。
鲁比前列酮及其类似物的合成方法，已有很多文献报道，主要有以下两种合成策略（如方案1所示）：
方案1.鲁比前列酮合成策略
A:先合成含有ω侧链的中间体，然后接上
侧链（参考文献US5252605(1992)，US5739161(1997)，US6197821(1998)，WO2010083597）；B:先合成含有α侧链的中间体，然后接ω侧链（参 
考文献US5739161(1997)，US2007244333，WO2007091697，WO2010083597）。现有的合成方法往往需要涉及多步氧化还原和多次柱层析分离纯化，操作繁琐，而且合成效率较低，合成成本较高，用于大规模工业化生产有一定的困难。
申请号为201210338692.1的中国专利申请描述了一种如式VI所示的化合物的制备方法，该化合物不但可以用于利马前列素的合成，而 且可以用于鲁比前列酮的有效合成。
发明内容
针对现有鲁比前列酮合成工艺操作繁琐的缺点，本发明提供了一条合成鲁比前列酮的新路线，该路线从已披露的化合物VI出发，通过五步反应制备鲁比前列酮，即通过化合物VI的HWE反应构筑产物的骨架分子，得到如式V所示的关键中间体，然后通过两个双键的还原和对羟基和（或）羧基的选择性脱保护，以及对羟基进行选择性氧化和羟基脱保护等反应制备鲁比前列酮。
本发明一方面提供了一种如式V所示化合物，该化合物可用作制备鲁比前列酮的中间体，
其中，R为氢或羧酸保护基，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选地，P2为氢或取代或未取代的C1-10烷基，P3为氢或(C1-10烷基或芳基)酰基，R为氢或取代或未取代的C1-10烷基；更优选地，P2为THP，P3为乙酰基，R为甲基。
本发明另一方面提供了化合物V的制备方法，其可以采用下列合成路线，
其中，R、P2、P3如式V中定义；R1、R2各自独立地为取代或未取代的C1-10烷基。
在本发明的一个优选的具体实施方案中，式VI和V中，P2优选为THP，P3优选为乙酰基，R优选为甲基；式VII中，R1为甲基，R2为 甲基。
具体来说，该方法包括：
化合物VI与如式VII所示的化合物反应后制得如式V所示的化合物，所述反应为HWE反应，优选在碱性条件、0~30℃下进行。
HWE反应可参见文献：J.Am.Chem.Soc.1961,83,1733.
化合物VII根据专利US4187381合成。
化合物VI依照申请号为201210338692.1的中国专利申请中记载的方法制备得到，具体地，化合物VI的合成路线如下：
其中，R为氢或羧酸保护基，优选R为氢或取代或未取代的C1-10烷基；R1、R2各自独立地为取代或未取代的C1-10烷基，优选R1、R2都为甲基；P2、P3和P4各自分别为氢或羟基保护基，优选地，P2为氢或取代或未取代的C1-10烷基，P3为氢或(C1-10烷基或芳基)酰基，P4为氢或(C1-10烷基或芳基)3硅烷基。
具体来说，该方法包括下列步骤：
1）如式XVII所示的化合物经选择性羟基保护后得到如式XVI的化合物；
2）化合物XVI经还原后得到如式XIV所示的化合物，所述还原 为DIBALH还原，优选在-75~-20℃下进行；
3）如式XV所示的化合物与化合物XIV发生Wittig反应然后经过羟基保护后得到如式XIII所示的化合物，优选Wittig反应在-20~20℃在碱的作用下进行；
4）化合物XIII经过Pd/C催化氢化得到如式XII所示的化合物，所述催化氢化优选在0~50℃下进行；
5）化合物XII经氧化后制得如式X所示的化合物，所述氧化优选在0~50℃下进行。
6）如式X所示的化合物与如式XI所示的化合物反应后得到如式IX所示的化合物，所述反应为Wittig反应，优选0~50℃下进行；
7）化合物IX经选择性脱保护后得到如式VIII所示的化合物，优选在0~50℃下进行；
8）化合物VIII经氧化后得到如式VI所示的化合物，优选在0~50℃下进行；
本发明再一方面提供了一种通过化合物V制备如式I所示的鲁比前列酮的方法，
该制备方法采用下列合成路线，
其中，R为氢或羧酸保护基，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选地，P2为氢或取代或未取代的C1-10烷基，P3为氢或(C1-10烷基或芳基)酰基，R为氢或取代或未取代的C1-10烷基；更优选地，P2为THP，P3为乙酰基，R为甲基。
具体地说，该方法包括下列步骤：
1）如式V所示的化合物经还原后得到如式IV的化合物，优选在-30~30℃下进行；
2）化合物IV经选择性脱保护后得到如式III所示的化合物，优选在-20~30℃下进行；
3）化合物III经氧化后得到如式II所示的化合物，优选在0~50℃下进行；
4）化合物II经过羟基脱保护制得如式I所示的鲁比前列酮。
在本发明一个优选的具体实施方案中，步骤1）中，化合物V的还原方法优选为钯碳催化加氢还原。
在本发明另一个优选的具体实施方案中，步骤3）中，化合物III的羟基氧化方法优选为Dess-Martin氧化或Swern氧化。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，式V和IV中，P2优选为THP，P3优选为乙酰基，R优选为甲基；式III和II中，P2优选为THP。
本发明所述的鲁比前列酮的制备方法具有操作安全、简单，合成效率高，适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲Z基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基（THP）等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“羧酸保护基”是本领域已知的适当的用于羧酸保护的基团，参见文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts）中的羧酸保护基团，作为示例，优选地，所述的羧酸保护基可以是取代或未取代的C1-10的直链或支链烷基、取代或未取代的 C2-10的直链或支链烯基或炔基、取代或未取代的C3-8的环状烷基、取代或未取代的C5-10的芳基或杂芳基、或(C1-8烷基或芳基)3硅烷基。
缩写表：
| 缩写 | 全称 |
| Ac | 乙酰基 |
| THP | 2-四氢吡喃基 |
| Bn | 苄基 |
| DHP | 3,4-二氢(2H)吡喃 |
| TBS | 叔丁基二甲基硅烷基 |
| THP | 2-四氢吡喃基 |
| PPTS | 对甲苯磺酸吡啶嗡盐 |
| DIBALH | 二异丁基氢化铝 |
| TBAF | 四丁基氟化铵 |
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
实施例1：化合物VIa的制备（依照中国专利申请201210338692.1实施例1、2相同的方法制备）
步骤1）：
N2保护下，Corey内酯XVII(1.72g,购自台州奥翔医药科技有限公司)悬浊于二氯甲烷(60mL)，加入4二甲胺基吡啶(122mg),三乙胺(13.4mL),冷至-20℃后缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(1.48g)的二氯甲烷(20mL)溶液，然后升至20℃反应24小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚(50mL)和饱和氯化铵(50mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，得白色固体。该白色固体(2.86g)溶于二氯甲烷(30mL)，加入PPTS(500mg)，DHP(4.6mL)，20℃反应3小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和NaHCO3溶液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，分离得产物XVIa 3.52g。
XVIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.01-4.93(m,1H),4.65(s,1H),4.22-4.01(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.58-3.47(m,3H),2.85-2.68(m,2H),2.63-2.03(m,4H),1.81-1.48(m,6H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步骤2）：
N2保护下XVIa(3.71g)溶于甲苯(40mL)，冷至-75℃，缓慢滴入DIBALH溶液(1M,20.0mL)，滴完后-75℃反应1h，反应结束后缓慢滴入甲醇淬灭反应，加甲基叔丁醚，20℃搅拌2小时，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，分离得产物XIVa 3.42g。
XIVa：1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ=5.99-5.86(m,1H),5.42-5.35(m,1H),4.62-4.52(m,1H),4.42-4.25(m,1H),3.98-3.53(m,4H),3.41-3.35(m,1H),2.46-2.14(m,2H),2.00-1.23(m,10H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)ppm.
步骤3）：
N2保护下膦叶立德XVa(12.28g)悬浊于四氢呋喃(100mL)，冷至-5℃，缓慢滴入三甲基硅基氨基锂溶液(1M,27mL)，-5℃反应30分钟，慢慢滴加入XIVa溶液(3.73g,溶于20mL四氢呋喃)，0℃反应2小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，分液，有机相用饱 和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，加入石油醚和乙酸乙酯，析出大量白色固体，搅拌，滤去固体，滤液浓缩，分离得产物XIIIa 3.89g(77%)。
XIIIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.34-7.25(m,5H),5.57-5.50(m,1H),5.47-5.40(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.55-4.48(m,2H),4.20-4.17(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.78-3.64(m,1H),3.56-3.37(m,4H),2.74-2.71(m,1H),2.57-2.30(m,3H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.43(m,10H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
N2保护下XIIIa(5.05g)溶于二氯甲烷(50mL)，加入4-二甲胺基吡啶(244mg)，三乙胺(27.7mL,)，然后加入乙酸酐(9.45mL)，20℃反应5小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和氯化铵，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，分离得产物XIIIb5.19g。
XIIIb：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.25(m,5H),5.45-5.39(m,2H),5.08-5.03(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.50(s,2H),4.18-3.99(m,1H),3.72-3.55(m,3H),3.45(m,3H),2.40-2.07(m,5H),2.02(s,3H),2.00-1.63(m,5H),1.56-1.41(m,4H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步骤4）：
N2保护下，在装有XIIIb(5.47g)，Pd/C(10%,547mg)反应瓶中加入无水甲醇(100mL)，加氢(H21atm)，20℃反应8小时。反应结束后滤去钯碳，浓缩，分离得产物XIIa 4.27g。
XIIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.14-5.09(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.20-4.00(m,1H),3.90-3.55(m,5H),3.51-3.44(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.03(s,3H),2.00-1.64(m,5H),1.60-1.20(m,13H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步骤5）：
XIIa(4.59g)溶于二氯甲烷(50mL)，加入Dess-Martin试剂(8.48g)，20℃反应30分钟。反应结束后加入饱和NaHCO3溶液和饱和Na2S2O3溶液混合溶液，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，分离得产物Xa 3.65g。
Xa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.75(s,1H),5.12-5.06(m,1H),4.62-4.54(m,1H),4.16-3.97(m,1H),3.90-3.55(m,3H),3.50-3.43(m, 1H),2.44-2.39(m,2H),2.30-2.08(m,1H),2.03(s,3H),1.98-1.21(m,15H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步骤6）：
Xa(3.65g)溶于二氯甲烷(50mL)，加入膦试剂XIa（16.72g），20℃反应6小时。反应结束后，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，搅拌，滤去固体，固体用少量混合溶剂洗涤，滤液浓缩，分离得产物IXa 4.10g。
IXa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.00-6.91(m,1H),5.85-5.79(m,1H),5.13-5.07(m,1H),4.65-4.56(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.72(s,3H),3.67-3.44(m,2H),2.30-2.10(m,3H),2.03(s,3H),1.98-1.24(m,15H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)ppm.
步骤7）：
IXa(5.13g)溶于四氢呋喃(50mL)，加入TBAF(1M,50mL)，20℃反应15小时。反应结束后，加入甲基叔丁醚和饱和氯化铵，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，分离得产物VIIIa 3.39g。
VIIIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.98-6.91(m,1H),5.85-576(m,1H),5.11-5.04(m,1H),4.73-4.53(m,1H),4.17-3.47(m,8H),2.39-2.10(m,4H),2.05(s,3H),1.93-1.20(m,15H)ppm.
步骤8）：
VIIIa(3.98g)溶于二氯甲烷(50mL)，加入Dess-Martin试剂(8.48g)，20℃反应30分钟。反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液和饱和Na2S2O3溶液混合溶液，搅拌，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩得粗产物VIa 3.96g，直接投入下步反应。
VIa：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.82-9.76（m，1H），6.97-6.91(m,1H),5.85-576(m,1H),5.14-5.12(m,1H),4.56-4.50(m,1H),4.43-4.40(m,1H),3.82-3.45(m,5H),2.40-2.10(m,3H),2.06(s,3H),1.96-1.21(m,15H)ppm.MS：419.03（M+Na）.
实施例2:化合物Va的制备
化合物VIIa（1.7g，按专利US4187381合成）溶于20mL甲基特丁基醚中，通氮气保护，加入一水氢氧化锂（253mg），20℃反应1小 时。加入化合物VIa（1.7g）的甲基特丁基醚（10mL）溶液，再加入0.9mL水，反应体系升温到45℃反应36小时。向反应体系中加20mL水，搅拌，乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2.04g化合物Va，直接投入下步反应。收率：86%。
Va：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.13-7.03(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.71-6.62(m,1H),5.81(d,J=16Hz,1H),5.16(t,J=4.4Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.15-4.02(m,1H),3.85-3.70(m,4H),3.47-3.41(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.17-1.27(m,26H),0.94(t,J=6.8Hz,3H)ppm.
实施例3:化合物Iva的制备
化合物Va（1.4g）溶于20mL乙酸乙酯中，加入500mg 10%Pd/C(50%H2O)，20℃常压反应2小时。硅藻土过滤滤除钯碳，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩得1.4g化合物IVa，直接投入下步反应。收率：100%。
IVa：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.09(s,1H),4.58-4.52(m,1H),3.97-3.82(m,1H),3.68(s,3H),3.50-3.46(m,1H),2.82(m,1H),2.33-2.29(m,3H),2.1-1.2(m,32H),0.94(m,3H)ppm.
实施例4:化合物IIIa的制备
化合物IVa（1.4g）溶于10mL四氢呋喃中，加入LiOH水溶液（1.0M，21mL）和乙醇（10mL），20℃反应2小时。反应体系用饱和磷酸二氢钠溶液调中性，加水（10mL），乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得1.2g化合物IIIa，直接投入下步反应。收率：100%。
IIIa：ESI(M+Na)：499.
实施例5:化合物IIa的制备
化合物IIIa（1.2g）溶于20mL二氯甲烷溶液中，加入Dess-Martin试剂(1.6g)，氮气保护，20℃反应半小时，加饱和亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液（各30mL）淬灭反应,乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（正己烷:乙酸乙酯=3:1-2:1） 纯化得到1.0g化合物IIa。收率：84%。
IIa：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.71-4.60(m,1H),4.20-3.81(m,2H),3.56-3.51(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.92-2.89(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.40-2.34(m,3H),2.27-1.20(m,25H),0.95(m,3H)ppm.
实施例6:化合物I（鲁比前列酮）的制备
化合物IIa（10.1g）溶于50mL乙腈中，冰水冷却下，加入乙腈/85%磷酸/水的混合溶液（10mL/50mL/10mL），加完后0-5℃反应2小时。体系加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经重结晶，过滤，真空干燥后得7.4g化合物I（鲁比前列酮）。收率：89%。
I:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=4.24-4.17(m,1H),2.60(dd,J=7.2&17.6Hz,1H),2.37(t,J=7.6Hz,2H),2.27(dd,J=11.6&17.6Hz,1H),2.04-1.80(m,7H),1.71-1.47(m,7H),1.47-1.20(m,8H),0.96(t,J=7.2Hz，3H)ppm.
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (8)
1.式V所示的化合物，
其中，R为氢或羧酸保护基，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选地，P2为氢或取代或未取代的C1-10烷基，P3为氢或(C1-10烷基或芳基)酰基，R为氢或取代或未取代的C1-10烷基；更优选地，P2为THP，P3为乙酰基，R为甲基。
2.一种如权利要求1所述的式V所示化合物的制备方法，其特征在于该方法包括化合物VI与化合物VII反应的步骤，
其中，R、P2、P3如权利要求1中定义；R1、R2各自独立地为取代或未取代的C1-10烷基，优选R1、R2都为甲基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应在碱性条件下进行。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于所述反应在0~30℃下进行。
5.一种如式I所示的鲁比前列酮的制备方法，
其特征在于包括化合物V经还原后得到如式IV的化合物的步骤，优选化合物V的还原方法为钯碳催化加氢还原，
其中，R、P2、P3如权利要求1中定义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于还包括化合物IV经选择性脱保护后得到化合物III的步骤，
其中，R、P2、P3如权利要求1中定义。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于还包括化合物III经羟基氧化后得到化合物II的步骤，化合物III的羟基氧化方法优选为Dess-Martin氧化或Swern氧化，
其中，P2如权利要求1中定义。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括化合物II经过羟基脱保护制得如式I所示的鲁比前列酮的步骤，
其中，P2如权利要求1中定义。
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