CN118084963A - 一种硅试剂保护的前列腺素中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硅试剂保护的前列腺素中间体I(附图1)的制备方法。该方法以(‑)‑5‑位差向莽草酸乙酯为原料，经七个化学合成步骤(附图2)制得硅试剂保护的前列腺素中间体I，总收率为15‑17％。本发明包括以下七个化学合成步骤:(1)(‑)‑5‑位差向莽草酸乙酯经硅试剂选择性保护3，5‑位二个羟基得到化合物ⅠI；(2)4‑位羟基三氟甲磺酰化得化合物III；(3)1，2‑位碳碳双键不对称双羟基化得到化合物IV；(4)4‑位氢化脱除三氟甲磺酸酯得化合物V；(5)1，2‑位羟基氧化裂解得到化合物VI；(6)2，7‑位羰基羟醛缩合得化合物VII和化合物VIII二个产物；(7)化合物VII经硼氢化钠、四乙酸铅和羟基消除试剂处理得前列腺素中间体I，另外化合物VIII经硼氢化钠和四乙酸铅处理也得前列腺素中间体I。

Description

一种硅试剂保护的前列腺素中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种硅试剂保护的前列腺素中间体的制备方法。
背景技术
前列腺素(prostaglandins)作为一种重要的内源性产物，与炎症和各种心血管疾病密切相关，并且介导体内多种生理功能，是人体和动物体内一种必不可少的类激素物质。其中，F型前列腺素在治疗青光眼，降低肺动脉高压，抑制血小板聚集，处理产后出血和人工流产等方面具有不可替代的作用。据统计，目前已上市的F型前列腺素类药物已达13种(如下图)。
F型前列腺素因其五元母核上具有两个纸面向里的羟基，故极易发生氧化反应。并且羟基作为亲核基团，其反应活性较高，能够在较温和的反应条件下，发生许多官能团转化现象，故在药物合成中，羟基需要选用合适的试剂进行保护，阻止其参与反应，随后在适当的步骤中再次释放出来。
自1972年Corey(参见J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 2549.)首次报道叔丁基二甲基硅(TBDMS)保护羟基以来，选用硅烷保护基团来保护羟基，几乎取代了其他类型的保护基团。其中，选用硅烷保护羟基有以下5个原因：1)硅氧键易于形成，并在特定条件下可以发生水解断裂，操作简便，且产物易于分离；2)在有机锂、格氏试剂及一些氧化剂、还原剂和弱酸、弱碱的条件下，硅烷保护基团可以稳定存在，不会脱掉；3)对于需要保护的羟基具有选择性或专一性，不会引起副反应；4)不会破坏原有化学结构的手心中心，并且不产生新的手性中心；5)硅烷保护试剂易于得到，价格便宜。
目前，合成前列腺素类药物的中间体主要分为Corey内酯、环戊烯酮中间体和双环烯醛等。(参见：J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 5675-5677. Eur. J. Org. Chem.,1999, 10, 2655-2662. Nat., 2012, 489: 278-281.)其中，Corey内酯、环戊烯酮中间体在合成前列腺素中应用最为广泛。故我们设计了一个环戊烯酮中间体的类似物，并采用硅试剂对其两个羟基进行保护，使其手性中心不受影响。之前的合成路线存在着原料成本昂贵、反应收率低，中间体普适性较差、反应条件复杂苛刻以及难以控制多个手性中心等缺点，故我们所设计的硅试剂保护的前列腺素中间体对于设计多种前列腺素及其衍生物具有良好的普适性，选用价廉易得的(-)-5-位差向莽草酸乙酯作为起始原料，大大降低生成成本，经济效益好，反应条件温和，操作简便，并首次采用六元环化合物出发制备前列腺素五元环母核结构，能够为化学合成前列腺素提供更多的合成方法，拓宽化学合成前列腺素的思路。。
发明内容
本发明提供了一种硅试剂保护的前列腺素中间体的制备方法，它与现有合成路线相比，具有原料来源丰富(本发明所用原料为(-)-5-位差向莽草酸乙酯可根据本小组已发表的文献方法大规模制备，详情参见：Eur. J. Org. Chem., 2021, 4318-4332.)，反应条件温和，操作简单易行，经济效益好等优点，故为前列腺素类药物的合成提供新方法，拓宽新思路。
为实现本发明的目的，采用如下技术手段：
一种硅试剂保护的前列腺素中间体的制备方法(附图2)，包括：以(-)-5-位差向莽草酸乙酯为原料，在碱性条件下，经叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)选择性保护3,5-位的羟基，并在碱性条件下用三氟甲磺酸酐与4-位羟基反应，得到三氟甲磺酸酯产物。再用三氯化钌和高碘酸钠进行C=C双键不对称双羟基化，并经钯碳氢化反应和四乙酸铅氧化裂解邻二醇反应得到醛类化合物。随后在吡啶和乙酸酐条件下进行分子内羟醛缩合反应得五元环内酯和五元环α,β-不饱和酮酯，其中，五元环内酯经硼氢化钠还原、四乙酸铅氧化裂解邻二醇和甲磺酰氯取代消除反应得到目标化合物；五元环α,β-不饱和酮酯用硼氢化钠还原、四乙酸铅进行邻二醇的氧化裂解得到目标化合物。
本发明的具体实施步骤描述如下：
1、(-)-5-位差向莽草酸乙酯在碱性条件下，用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)选择性保护3,5-位的羟基，得到(3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅氧基)-4-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯，以下简称化合物(II)。
首先将(-)-5-位差向莽草酸乙酯溶于体积比8~12倍的二氯甲烷中，优选10倍。加入2.5~3.5倍摩尔当量的胺，优选3.0倍当量的咪唑，随后加入0.01~0.05倍摩尔当量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，优选0.2倍当量，最后加入2.0~2.1倍摩尔当量的叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)，优选2.05倍当量。室温下，反应5~7小时，优选反应时间为6小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，并加入2 N的稀盐酸，搅拌10分钟，萃取分液后用乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，向其加入饱和碳酸钾水溶液，搅拌10分钟，萃取分液后用乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得黄色油状液体，经柱层析精制后得无色油状液体即化合物(II)，收率为78~80%。
2、在冰盐水浴下，化合物(II)在碱性条件与三氟甲磺酸酐发生取代反应，得到(3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-三氟甲磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸乙酯，以下简称化合物(III)。
将步骤1所得的化合物(II)溶于体积比5~10倍的二氯甲烷中。冰水浴下，加入9.5~10.5倍摩尔当量的吡啶，优选10倍当量，再分批加入3.5~4.5倍摩尔当量的三氟甲磺酸酐，优选4倍当量，-5-0 ℃下继续反应1.5~2.5小时，优选反应温度为-5 oC，反应时间为2小时。反应结束后，加入柠檬酸水溶液，搅拌10分钟，萃取分液后用二氯甲烷洗涤水相2~3次。合并有机相，向其加入碳酸钾水溶液，搅拌10分钟，萃取分液后用二氯甲烷洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得橙红色油状液体，经柱层析精制后得无色油状液体即化合物(III)，收率为78~80%。
3、在冰水浴下，在三氯化钌和高碘酸钠条件下，化合物(III)中的C=C双键发生不对称双羟基化反应，得到(1S,2R,3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1,2-二羟基-4-三氟甲磺酰氧基环己烷-1-羧酸乙酯，以下简称化合物(IV)。
将步骤2所得的化合物(III)溶于体积比10~20倍的四氢呋喃中，优选15倍。将0.06~0.1倍摩尔当量得三氯化钌溶于蒸馏水中，优选0.08倍当量，四氢呋喃和蒸馏水得体积比为8：1，搅拌2~3分钟，加入1.0~2.0倍摩尔当量的高碘酸钠，优选1.5倍当量。在冰水浴下，将活化后的三氯化钌和高碘酸钠水溶液逐滴加入至反应体系中，并在0~5 oC下反应8~15分钟，优选反应温度为0 oC，反应时间为10分钟。反应结束后，加入水进行淬灭，并加入石油醚稀释，最后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌10分钟，萃取分液后用石油醚洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得棕黄色油状液体，经柱层析精制后得白色固体，并用石油醚进行漂洗，过滤烘干得白色固体即化合物(IV)，收率为70~75%。
4、化合物(IV)经钯碳氢化反应脱去4-位的三氟甲磺酸酯，得到(1S,2R,3S,5R)-3,5-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-1,2-二羟基环己烷-1-羧酸乙酯，以下简称化合物(V)。
将步骤3所得的化合物(IV)溶于体积比25~35倍的极性溶剂中，优选甲苯，加入2.5~3.5倍摩尔当量的胺作为缚酸剂，优选3.0倍当量的三乙胺，随后加入3.0~4.0倍摩尔当量的干燥剂，优选3.5倍当量的无水硫酸镁，最后加入0.01~1.0倍摩尔当量的钯碳，优选0.08倍当量，升温至90~95oC下反应11.5~12.5小时，优选反应温度为95oC，反应时间为12小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓缩得浅黄色油状液体，经柱层析精制得无色油状液体即化合物(V)，收率为85~90%。
5、在冰水浴下，化合物(V)在四乙酸铅作用下，进行邻二醇氧化裂解，得到(4R,6S)-4,6-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,7-二氧代庚酸乙酯，以下简称化合物(VI)。
将步骤4所得的化合物(V)溶于体积比5~10倍的极性溶剂中，优选乙酸乙酯，加入1.5~2.5倍摩尔当量的四乙酸铅，优选2.0倍当量。在0~5 oC下继续反应1.5~2.5小时，优选反应温度为0 oC，反应时间为2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌10分钟，过滤除去不溶物，萃取分液后用少量乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得浅黄色油状液体即化合物(VI)，收率为90~95%，本步产物无需精制可直接用于下一步反应。
6、化合物(VI)在碱和酸酐的条件下，发生分子内羟醛缩合反应，生成五元环内酯和五元环α,β-不饱和酮酯，得到(4R,6S)-4,6-二(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-氧代-4,5,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-3-乙酸酯和(3S,5R)-3,5-二(叔丁基二苯基硅烷基氧基) -1-环戊烯-2-氧代乙酸乙酯，以下分别简称化合物(VII)和化合物(VIII)。
将步骤5所得的化合物(VI)溶于体积比10~20倍的极性溶剂中，溶剂优选甲苯。加入8~12倍摩尔当量的胺，优选10倍当量的吡啶，再加入12~20倍摩尔当量的酸酐，优选15倍当量的乙酸酐，升温至90~110 ℃反应3.5~4.5小时，优选反应温度为100 oC，反应时间4小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，并加入柠檬酸水溶液，搅拌10分钟，萃取分液后用乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，加入碳酸钾水溶液，搅拌10分钟，萃取分液后用乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得黑棕色油状液体，经柱层析精制后得淡橙色油状液体和淡黄色油状液体即化合物(VII)和化合物(VIII)，收率为69~77%。
7、化合物(VII)经硼氢化钠还原、四乙酸铅氧化裂解邻二醇和羟基取代消除反应，得到(3S,5R)-3,5-二((叔丁基二苯基硅烷氧基) -1-环戊烯-1-甲醛，简称化合物(I)。反应机理如下：
将步骤6所得的化合物(VII)溶于体积比15~25倍的甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，体积比优选2：1。冰水浴下，加入8~12倍摩尔当量的硼氢化钠，优选10倍当量。在室温下反应0.5~1.5小时，优选反应时间为1小时，最后升温至45~55 ℃下反应1.5~2.5小时，优选反应温度为50 oC，反应时间为2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入体积比5比1的乙酸乙酯和水，搅拌10分钟，萃取分液后用乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得无色油状液体，经柱层析精制得无色油状液体，收率为85~90%。
将柱层析精制后的产品溶于体积比5~10倍的乙酸乙酯中，冰水浴下，加入1.2~2.0倍摩尔当量的四乙酸铅，优选1.5倍当量，在0~5 ℃下反应1.5~2.5小时，优选反应温度为0oC，反应时间为2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌10分钟，过滤除去不溶物，萃取分液后用少量乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得无色油状液体，本步产物无需精制可直接用于下一步反应。
将所得的粗产品溶于体积比5~10倍的二氯甲烷中，加入0.1~0.6倍摩尔当量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，优选0.5倍当量，随后加入3~6倍摩尔当量的胺，优选5倍当量的三乙胺，最后加入1.5~2.5倍摩尔当量的酯化剂，优选2倍当量的甲磺酰氯，室温下反应4~7小时，优选反应时间为5小时。反应结束后，加入1N的稀盐酸，搅拌10分钟，萃取分液后用二氯甲烷洗涤水相2~3次。合并有机相，加入饱和碳酸钾水溶液，搅拌10分钟，萃取分液后用二氯甲烷洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得黄色油状液体，经柱层析精制后得无色油状液体即化合物(I)，收率为45~51%。
另外，化合物(VIII)在硼氢化钠作用下还原、四乙酸铅氧化裂解邻二醇，也得到(3S,5R)-3,5-二((叔丁基二苯基硅烷氧基) -1-环戊烯-1-甲醛，即化合物(I)。反应机理如下：
将步骤6所得的化合物(VIII)溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，体积比优选4比1，在冰水浴下，分三批加入6~10倍摩尔当量的硼氢化钠，优选8倍当量，在室温下反应6~8小时，优选反应时间为7小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入等体积比的乙酸乙酯和水，搅拌10分钟，萃取分液后用乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得无色油状液体，经柱层析精制后得无色油状液体，收率为86~90%。
将柱层析精制后的产品溶于体积比5~10倍的极性溶剂中，溶剂优选乙酸乙酯，冰水浴下，加入1.2~2.0倍摩尔当量的四乙酸铅，优选1.5倍当量。在0~5 ℃下反应1.5~2.5小时，优选反应温度为0 oC，反应时间为2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌10分钟，过滤除去不溶物，萃取分液后用少量乙酸乙酯洗涤水相2~3次。合并有机相，干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂得无色油状液体，经柱层析精制后得无色油状液体即化合物(I)，收率为85~90%。
附图说明
前列腺素中间体的结构(I)和合成路线分别参见说明书附图1和附图2。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但实施例不影响本发明的保护范围：
实施例1
(3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅氧基)-4-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯，即化合物(II)的制备：
将(-)-5-位差向莽草酸乙酯(5.000 g, 24.71 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，加入50 mL二氯甲烷搅拌溶解。室温下加入咪唑(5.046 g, 74.13 mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)固体(603.8 mg, 4.942 mmol)。搅拌5 min，随后缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(13.92 g, 50.66 mmol)，滴毕，室温下反应6 h，TLC跟踪反应。待原料反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加入100 mL的乙酸乙酯溶解，并向其滴加2N的稀盐酸，将pH调至酸性，搅拌10min，萃取分液，并用乙酸乙酯洗涤水相2次(2×30 mL)。合并有机相，向其滴加饱和碳酸钾水溶液，将pH调至碱性，搅拌10 min，萃取分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次(2×30 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩得黄色油状液体，经柱层析分离纯化得无色油状液体(13.42 g, 19.77 mmol)即化合物(II)，收率为80%。
化合物(II)表征数据以及用核磁共振仪检测，结果如下：
[α]D 20= -38.79° (c 0.78, CDCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.57 (m, 8H), 7.47-7.31 (m, 12H), 6.46(s, 1H), 4.20-4.08 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz,1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 17.3, 5.9 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz,3H), 1.08 (d, J = 10.6 Hz, 18H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.21, 135.78,135.74, 135.72, 132.91, 130.10, 130.06, 129.78, 129.75, 129.73, 127.86,127.69, 127.65, 71.16, 70.58, 70.09, 60.67, 28.61, 26.98, 19.26, 19.18,14.22.
实施例2
(3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-三氟甲磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸乙酯，即化合物(III)的制备：
将化合物(II) (10.00 g, 14.73 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，冰盐浴下加入100 mL二氯甲烷搅拌溶解，随后逐滴加入吡啶(11.65 g, 147.3 mmol)和三氟甲磺酸酐(16.62 g, 58.92 mmol)。冰盐水浴下继续反应2 h，TLC跟踪反应。当反应结束后，用100 mL水溶解适量的柠檬酸固体(28.23 g, 147.3 mmol)，随后缓慢滴入反应体系中，搅拌10min，萃取分液，水相用二氯甲烷洗涤2次(2×50 mL)。合并有机相，用100 mL水溶解适量的碳酸钾固体(7.560 g, 58.92 mmol)，随后缓慢滴入有机相中，搅拌10 min，萃取分液，水相用二氯甲烷洗涤2次(2×50 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩得橙红色油状液体，经柱层析分离纯化得无色油状液体(9.554 g, 11.78 mmol)即化合物(III)，收率为80%。
化合物(III)表征数据以及用核磁共振仪检测，结果如下：
[α]D 20= -38.22° (c 0.30, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.60 (m, 8H), 7.49 -7.34 (m, 12H), 6.15(q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.26 (dt, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.05(qd, J = 7.2, 4.5 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 11.3 Hz, 18H).13C NMR (101MHz,CDCl3) δ 136.25, 135.92, 135.84, 135.81, 135.74, 132.80, 130.22, 130.18,130.16, 129.01, 128.00, 127.95, 127.92, 127.85, 88.33, 68.63, 67.81, 60.81,29.65, 26.79, 19.06, 18.99, 14.02.
实施例3
(1S,2R,3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1,2-二羟基-4-三氟甲磺酰氧基环己烷-1-羧酸乙酯，即化合物(IV)的制备：
将化合物(III) (5.000 g, 6.165 mmol)置于500 mL单口烧瓶中，加入80 mL四氢呋喃，冰水浴下搅拌溶解。将三氯化钌(102.2 mg, 0.490 mmol)置于25 mL的单口烧瓶中，常温下加入10 mL的蒸馏水搅拌溶解，活化2-3 min，再加入高碘酸钠固体(1.978 g, 9.248mmol)，随后搅拌活化至反应液呈亮黄色，将其缓慢滴加至含有化合物(IV)的四氢呋喃溶液中，冰水浴下继续反应10 min，TLC跟踪反应。当反应结束后，向反应体系中加入150 mL的水淬灭反应，并加入150 mL的石油醚稀释，最后缓慢滴加饱和硫代硫酸钠水溶液至反应液澄清，搅拌10 min，萃取分液，水相用石油醚洗涤2次(2×30 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩得棕黄色油状液体，经柱层析分离纯化得白色固体(3.907 g,4.624 mmol)即化合物(IV)。收率为75%。经石油醚漂洗后用于结构鉴定。
化合物(IV)表征数据以及用核磁共振仪检测，结果如下：
M.p. 132-133 ℃.
[α]D 20= +4.21° (c 2.82, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.59 (m, 8H), 7.47-7.33 (m, 12H), 5.15(q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 9.6, 2.1Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.14 (dd, J = 13.4, 11.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.46(m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 18H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ136.00, 135.87, 135.84, 132.51, 130.14, 130.05, 127.90, 127.87, 127.85,127.79, 91.65, 75.05, 72.30, 70.79, 66.75, 62.83, 36.38, 26.99, 26.82, 19.27,19.01, 14.03.
实施例4
(1S,2R,3S,5R)-3,5-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-1,2-二羟基环己烷-1-羧酸乙酯，即化合物(IV)的制备：
将化合物(IV) (3.000 g, 3.550 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，加入 90 mL甲苯，室温下搅拌溶解。随后加入三乙胺(1.078 g, 10.65 mmol)、无水硫酸镁固体(1.495 g,12.42 mmol)和500.0 mg钯碳。将带有氢气球的三通转接口连接在单口烧瓶上，通过水泵置换烧瓶内空气6次。置换完毕后，将反应体系升温至95 oC，继续反应12 h，TLC跟踪反应。当反应结束后，将反应液冷却至室温，滤去不溶物，减压浓缩得浅黄色油状液体，经柱层析分离纯化得无色油状液体(2.227 g, 3.195 mmol)即化合物(V)，收率为90%。
化合物(V)表征数据以及用核磁共振仪检测，结果如下：
[α]D 20= +12.51° (c 1.82, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.48 (m, 8H), 7.44-7.25 (m, 12H), 4.24(qd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H), 3.57 (ddd, J =11.6, 9.0, 4.3 Hz, 1H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.32(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 15.8 Hz, 18H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ174.23, 135.82, 135.73, 135.68, 135.61, 134.04, 133.96, 133.82, 133.39,129.79, 129.75, 129.61, 129.58, 127.75, 127.58, 127.51, 77.44, 76.31, 71.35,66.19, 62.37, 42.66, 42.14, 27.03, 26.93, 19.25, 19.09, 14.16.
实施例5
(4R,6S)-4,6-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,7-二氧代庚酸乙酯，即化合物(VI)的制备：
将化合物(V) (5.000 g, 7.174 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，加入50 mL乙酸乙酯，冰水浴下搅拌溶解。随后加入四乙酸铅固体( 6.363 g, 14.35 mmol)。冰水浴下继续反应2 h，TLC跟踪反应。当反应结束后，加入50 mL的乙酸乙酯稀释，逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调至碱性，搅拌10 min，过滤除去不溶物，萃取分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次(2×30 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩得浅黄色油状液体(4.736 g, 6.815 mmol)即化合物(VI)，收率为95%。
化合物(VI)表征数据以及用核磁共振仪检测，结果如下：
[α]D 20= +9.02° (c 2.02, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 8H),7.44-7.32 (m, 12H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10(td, J = 5.9, 1.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 2H), 1.92 (qt, J =14.1, 6.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 201.94, 191.91, 160.40, 135.87, 135.82, 133.40,133.25, 132.73, 132.69, 130.08, 129.85, 127.88, 127.83, 127.74, 75.41, 66.14,62.39, 45.73, 40.15, 26.96, 26.86, 19.26, 19.21, 13.94.
实施例6
(4R,6S)-4,6-二(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-氧代-4,5,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-3-乙酸酯和(3S,5R)-3,5-二(叔丁基二苯基硅烷基氧基) -1-环戊烯-2-氧代乙酸乙酯，即化合物(VII)和化合物(VIII)的制备：
将化合物(VI) (5.000 g, 7.194 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，加入75 mL甲苯，室温下搅拌溶解。随后依次加入吡啶(5.690 g, 71.94 mmol)和乙酸酐(11.01 g, 107.9mmol)，升温至100 ℃，继续反应4 h，TLC跟踪反应。当反应结束后，加入75 mL乙酸乙酯稀释，用100 mL的水溶解适量的柠檬酸固体(20.73 g, 107.9 mmol)，随后逐滴加入反应液中，搅拌10 min，分液萃取，水相用乙酸乙酯洗涤2次(2×40 mL)。合并有机相，用100 mL水溶解适量的碳酸钾固体(14.91 g, 107.9 mmol)，随后逐滴加入反应体系中，搅拌10 min，分液萃取，水相用乙酸乙酯洗涤2次(2×40 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩得黑棕色油状液体，经柱层析分离纯化得淡橙色油状液体(3.077 g, 4.460mmol)和淡黄色油状液体(729.5 mg, 1.079 mmol)即化合物(VII)和化合物(VIII)，收率分别为62%和15%。
化合物(VII)表征数据以及用核磁共振仪检测，结果如下：
[α]D 20= -56.08° (c 1.58, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 8H), 7.49-7.36 (m, 12H), 5.49 (dd,J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.72 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.28 (ddd,J = 15.1, 8.5, 7.0 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 14.3, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 1.97 (s,3H), 1.10 (d, J = 18.6 Hz, 18H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.95, 166.34,149.57, 135.80, 135.72, 135.69, 135.59, 133.46, 132.86, 132.78, 132.44,131.44, 130.11, 130.05, 130.03, 129.97, 127.89, 127.84, 127.82, 127.77,86.39, 72.65, 64.30, 46.31, 26.86, 26.74, 20.15, 19.20, 19.13.
化合物(VIII)表征数据以及用核磁共振仪检测，结果如下：
[α]D 20= -45.05° (c 1.31, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (ddd, J = 12.3, 8.0, 1.5 Hz, 4H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.47-7.33 (m, 12H), 6.91 (dd, J= 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.50 (ddt, J = 7.4, 5.9, 1.6 Hz, 1H),4.32 (qt, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.80 (dt, J= 13.5, 5.5 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 1.5 Hz, 18H). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.95, 162.05, 150.68, 142.74, 136.28, 136.16,135.71, 134.42, 133.47, 133.34, 133.20, 129.89, 129.85, 129.64, 129.58,127.78, 127.74, 127.52, 74.53, 73.90, 62.27, 44.07, 26.96, 26.86, 19.29,19.12, 14.06.
实施例7
(3S,5R)-3,5-二((叔丁基二苯基硅烷氧基) -1-环戊烯-1-甲醛，即化合物(I)的制备：
将化合物(VII) (5.000 g, 7.246 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，加入100 mL甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(甲醇和四氢呋喃的体积比为2：1)，室温下搅拌溶解，冰水浴下加入硼氢化钠固体(2.739 g, 72.46 mmol)，撤去冰水浴，室温下继续反应1 h，随后将反应体系升温至50 oC，继续反应2 h，TLC跟踪反应。当反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入120 mL乙酸乙酯和24 mL水，搅拌10 min，分液萃取，水相用乙酸乙酯洗涤2次(2×20 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，得到无色油状液体, 经柱层析分离纯化得无色油状液体(4.265 g, 6.521 mmol)，收率为90%。
将上述无色油状液体 (4.000 g, 6.116 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，加入50mL乙酸乙酯，冰水浴下搅拌溶解。随后加入四乙酸铅固体(4.069 g, 9.174 mmol)，冰水浴下继续反应2 h，TLC跟踪反应。当反应结束后，加入50 mL的乙酸乙酯稀释，逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调至碱性，搅拌10 min，过滤除去不溶物，分液萃取，水相用乙酸乙酯洗涤2次(2×20 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩得无色油状液体，无需精制纯化，粗产品直接投下一步反应。
将粗产品置于100 mL单口烧瓶中，加入50 mL二氯甲烷，常温下搅拌溶解。室温下加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)固体(373.6 mg, 3.058 mmol)、三乙胺(3.094 g, 30.58mmol)和甲磺酰氯(1.401 g, 12.23 mmol)，滴毕，室温继续反应5 h，TLC跟踪反应。当反应结束后，向反应体系中滴加1 N的稀盐酸，将pH调至酸性，搅拌10 min，萃取分液，水相用二氯甲烷洗涤2次(2×20 mL)。合并有机相，向其滴加饱和碳酸钾水溶液，将pH调至碱性，搅拌10 min，萃取分液，水相用二氯甲烷洗涤2次(2×20 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，得到黄色油状液体, 经柱层析分离纯化得无色油状液体(1.884 g, 3.119mmol)即化合物(I)，收率为51%。
化合物(I)表征数据以及用核磁共振仪检测，结果如下：
[α]D 20= -47.39° (c 0.74, CHCl3).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 7.82-7.59 (m, 8H), 7.48-7.35(m, 12H), 6.60 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.52 (m, 1H),2.16 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 1.10 (d, J= 7.3 Hz, 18H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 189.50, 150.13, 147.06, 136.27,136.12, 135.73, 135.71, 134.44, 133.57, 133.42, 133.28, 129.93, 129.87,129.72, 129.64, 127.81, 127.76, 127.58, 74.13, 72.66, 45.22, 26.97, 26.88,19.26, 19.13.
实施例8
(3S,5R)-3,5-二((叔丁基二苯基硅烷氧基) -1-环戊烯-1-甲醛，即化合物(I)的制备：
将化合物(VIII) (5.000 g, 7.400 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，加入100 mL四氢呋喃和水的混合溶剂(四氢呋喃和水的体积比为4：1)，常温下搅拌溶解。随后冰水浴下加入硼氢化钠固体(559.4 mg, 14.80 mmol)，并每隔1 h补加一次硼氢化钠固体(839.2 mg,22.20mmol)，共补加两次，室温继续反应过夜，TLC跟踪反应。当反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL水，搅拌10 min，分液萃取，水相用乙酸乙酯洗涤2次(2×20 mL)。合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩得无色油状液体, 经柱层析分离纯化得无色油状液体(4.236 g, 6.660 mmol)，收率为90%。
将上述无色油状液体 (4.000 g, 6.289 mmol)置于250 mL单口烧瓶中，加入50mL乙酸乙酯，冰水浴下搅拌溶解。随后加入四乙酸铅固体(4.184 g, 9.433 mmol)，冰水浴下继续反应2 h，TLC跟踪反应。当反应结束后，加入50 mL的乙酸乙酯稀释，逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调至碱性，搅拌10 min，过滤除去不溶物，分液萃取，水相用乙酸乙酯洗涤2次(2×20 mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩得无色油状液体, 经柱层析分离纯化得无色油状液体(3.418 g, 5.660 mmol)即化合物(I)，收率为90%。
化合物(I)表征数据以及用核磁共振仪检测，与实施例7一致。

Claims (6)

1.一种硅试剂保护的前列腺素中间体的制备方法，该法是以(-)-5-位差向莽草酸乙酯为起始原料，其特征在于该法包括七个化学合成步骤：
(1)将(-)-5-位差向莽草酸乙酯溶解于极性溶剂中，加入2.5~3.5倍摩尔当量的有机碱，随后加入0.1~0.5倍摩尔当量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，最后加入2.0~2.1倍摩尔当量的叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)，室温下反应5~7小时，得到(3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅氧基)-4-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯，标记为化合物(II)；
(2)在冰盐水浴下，将按步骤(1)所得化合物(II)溶解于二氯甲烷中，加入9.5~10.5倍摩尔当量的吡啶，再将3.5~4.5倍摩尔当量的三氟甲磺酸酐分批加入到混合溶液中，-5-0℃下反应1.5~2.5小时，得到(3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-三氟甲磺酰氧基-1-环己烯-1-羧酸乙酯，标记为化合物(III)；
(3)在冰水浴下，将按步骤(2)所得化合物(III)溶解于四氢呋喃中，加入活化后的0.06~0.1倍摩尔当量的三氯化钌和1.0~2.0倍摩尔当量的高碘酸钠水溶液，0~5 ℃下反应8~15分钟，将碳碳双键不对称双羟基化，得到(1S,2R,3R,4S,5S)-3,5-二(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1,2-二羟基-4-三氟甲磺酰氧基环己烷-1-羧酸乙酯，标记为化合物(IV)；
(4)将按步骤(3)所得化合物(IV)溶解于极性溶剂中，加入2.5~3.5倍摩尔当量的胺作为缚酸剂，随后加入3.0~4.0倍摩尔当量的干燥剂，最后加入0.01~0.1倍摩尔当量的钯碳，升温至90~95 oC下与氢气反应11.5~12.5小时，得到(1S,2R,3S,5R)-3,5-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-1,2-二羟基环己烷-1-羧酸乙酯，标记为化合物(V)；
(5)在冰水浴下，将步骤(4)所得化合物(V)溶解于极性溶剂中，加入1.5~2.5倍摩尔当量的四乙酸铅，0~5 ℃下反应1.5~2.5小时，得到(4R,6S)-4,6-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,7-二氧代庚酸乙酯，标记为化合物(VI)；
(6)将步骤(5)所得化合物(VI)溶解于极性溶剂中，加入8~12倍摩尔当量的胺，再加入12~20倍摩尔当量的酸酐，升温至90~110 ℃反应3.5~4.5小时，得到二个产物，它们为(4R,6S)-4,6-二(叔丁基二苯基硅烷基氧基)-2-氧代-4,5,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-3-乙酸酯和(3S,5R)-3,5-二(叔丁基二苯基硅烷基氧基) -1-环戊烯-2-氧代乙酸乙酯，分别标记为化合物(VII)和化合物(VIII)；
(7)在冰水浴下，将按步骤(6)所得化合物(VII)溶解于甲醇与四氢呋喃的混合溶剂中，加入8~12倍摩尔当量的硼氢化钠，室温下反应0.5~1.5小时，随后升温至45~55 ℃下反应1.5~2.5小时。将后处理纯化的产品溶解于乙酸乙酯中，加入1.2~2.0倍摩尔当量的四乙酸铅，在0~5 ℃下反应1.5~2.5小时，待原料反应完全，将粗产品溶解于二氯甲烷中，加入0.1~0.6倍摩尔当量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，随后加入3~6倍摩尔当量的胺，最后加入1.5~2.5倍摩尔当量的酯化剂，室温下反应4~7小时，得到(3S,5R)-3,5-二((叔丁基二苯基硅烷氧基) -1-环戊烯-1-甲醛，标记为化合物(I)；
另外，在冰水浴下，以四氢呋喃和水两相作为溶剂，将按步骤(6)所得化合物(VIII)溶解，再将6~10倍摩尔当量的硼氢化钠分批加入到混合液中，室温下反应6~8小时，待原料反应完全，将后处理纯化的产品溶解于乙酸乙酯中，加入1.2~2.0倍摩尔当量的四乙酸铅，0~5℃下反应1.5~2.5小时，得到(3S,5R)-3,5-二((叔丁基二苯基硅烷氧基) -1-环戊烯-1-甲醛，标记为化合物(I)。
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所用的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷中的一种。胺是三乙胺、咪唑中的一种。
3.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所用的极性溶剂为甲苯，乙腈，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃中的一种。胺是三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，干燥剂是无水硫酸镁、无水硫酸钠中的一种。
4.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中所用的极性溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
5.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(6)所用的极性溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种。胺是吡啶，三乙胺，4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种。酸酐是乙酸酐、丙酸酐、甲磺酸酐中的一种。
6.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(7)所用的混合溶剂中的比例为甲醇/四氢呋喃＝2/1～5/1、四氢呋喃/水＝2/1～5/1。胺为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、吡啶中的一种。酯化剂是乙酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐中的一种。
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