JP5468553B2 - 溶媒を本質的に含まないアバカビルの結晶形態 - Google Patents
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Description
結晶系 単斜晶系
空間群 P21
単位格子寸法:
a=9.1975(5)Å α=90°
b=13.7033(7)Å β=109.096(3)°
c=11.6018(5)Å γ=90°
体積= 1381.78(12Å3)
密度= 1.376Mg/m3
これらのデータは、新しい結晶形態がその結晶構造に溶媒を含んでおらず、よってそれが溶媒和物ではないことを裏付けている。
よって、この形態は本質的に溶媒を含んでおらず、溶媒和を含まない。「本質的に溶媒を含まない」なる表現は、それが、溶媒の存在について関係する医薬仕様に準拠していることであることと理解される。溶媒を含まないということは、溶媒が生成物の結晶構造の一部を形成していないことが理解され、溶媒を溶媒和するということは、溶媒が生成物の結晶構造中に導入されることが理解される。
DSC分析はMettler Toledo DSC822eで記録した。1−2mgの試料を計量して、ピンホールを有する蓋部を持つ40mLのアルミニウム坩堝に入れ、窒素(50mL/分)下で、10℃/分の加熱速度で30から250℃まで加熱した。データ収集と評価はソフトウェアSTAReを用いて行った。
好ましい実施態様では、溶媒系は(C1−C4)−アルコールである。(C1−C4)−アルコールの例は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、sec−ブタノール、及びイソブタノールを含む。好ましくは、(C1−C4)−アルコールは、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールから選択される。
一般に、出発のアバカビルは、用いられる溶媒の沸点又は沸点に近い温度で溶解される。ついで、熱い溶液がゆっくりと冷却され、場合によっては貧溶媒を添加することができ、溶解したアバカビルを結晶化させ、得られた懸濁液は、撹拌しながら特定の時間、一般には一晩、その温度に維持される。得られた懸濁液は容易に撹拌される。
上清溶液からの生成物の分離は、濾過のような一般的な方法によって行うことができる。よって、固形物フィルターが直ぐに調製を容易にする。
よって、本発明のアバカビルの結晶形態Iの物理的性質は調製プロセス全体を通じての操作を容易にする。更に、該プロセスは再現性があり、着実であり、よって容易に工業化できる。
あるいは、アバカビルの結晶形態Iは、転換が完了するのに必要な時間の間、20−50℃からなる温度でのアセトニトリル中へのアバカビルの分散を含む調製プロセスによって得ることができる。一般に、それは少なくとも30分分散される。好ましい実施態様では、アセトニトリル中へのアバカビルの分散は、30−40℃からなる温度で実施される。
上記プロセスを実施するために最も適した条件は、当該分野の当業者によって考慮されるパラメータ、例えば出発材料の濃度、温度等に応じて変わる。これらは常套的な試験によって本明細書に記載した実施例の教唆を参酌して上記当業者によって容易に決定することができる。
本発明の溶媒を本質的に含まないアバカビルの結晶形態はHIV感染の治療及び/又は予防に有用である。
アバカビル(1.00g,約17%のジクロロメタンを含む)を還流下でメタノール(2.2mL)に溶解させた。溶液をゆっくりと−5℃まで冷却し、得られた懸濁液を、穏やかに撹拌しながらその温度に一晩保った。混合物を濾過し、40℃で減圧下(7−10mbar)で4時間乾燥させて、白色固形物(0.55g,66%収率,<5000ppmのメタノール)を得た。PXRD分析により図1に示す回折図形が得られた。
アバカビル(1.00g,約17%のジクロロメタンを含む)を還流下でエタノール(3.5mL)に溶解させた。溶液をゆっくりと−5℃まで冷却し、得られた懸濁液を、穏やかに撹拌しながらその温度に一晩保った。混合物を濾過し、40℃で減圧下(7−10mbar)で4時間乾燥させて、白色固形物(0.63g,76%収率,<5000ppmのエタノール)を得た。PXRD分析により図1に示す回折図形が得られた。
アバカビル(1.00g,約17%のジクロロメタンを含む)を還流下でイソプロパノール(5.5mL)に溶解させた。溶液をゆっくりと−5℃まで冷却し、得られた懸濁液を、穏やかに撹拌しながらその温度に一晩保った。混合物を濾過し、40℃で減圧下(7−10mbar)で4時間乾燥させて、白色固形物(0.67g,81%収率,<5000ppmのイソプロパノール)を得た。PXRD分析により図1に示す回折図形が得られた。
アバカビル(6.71g)の結晶形態を還流下でイソプロパノール(30mL)に溶解させた。溶液をゆっくりと−5℃まで冷却し、得られた懸濁液を、穏やかに撹拌しながらその温度に一晩保った。混合物を濾過し、40℃で減圧下(7−10mbar)で4時間乾燥させて、白色固形物(6.05g,90%収率,<5000ppmのイソプロパノール)を得た。PXRD分析により図1に示す回折図形が得られた。
一般手順: アバカビル(400−500mg,約17%のジクロロメタンを含む)を、60℃で最少量のACN・水混合物(表2)に溶解させた。得られた溶液を室温(RT)まで冷却し、結晶を濾過によって集め、40℃で減圧下(5−10mbar)で4時間乾燥させた。
一般手順: アバカビル(200−500mg,約17%のジクロロメタンを含む)を、35℃で最少量の溶媒に溶解させた。ついで、結晶化が観察されるまで、n−ペンタンを溶液に加え、得られた懸濁液を室温まで冷却し、固形物を濾過し、40℃で減圧下(5−10mbar)で4時間乾燥させた。
アバカビル(200−500mg,約17%のジクロロメタンを含む)を、35℃で11mLのアセトニトリルに分散させた。得られた懸濁液を少なくとも30分間上記温度に維持し、ついで分散液を室温まで冷却し、固形物を濾過し、40℃で減圧下(5−10mbar)で4時間乾燥させた。アバカビル塩基の結晶形態Iが得られた。溶媒量は1H−NMRにより定量した。残留溶媒:0.2%。得られた結晶形態は本質的に溶媒を含んでいなかった。
アバカビル(1.5g)を酢酸エチル(30mL)中で加熱して還流し、得られた溶液を0/5℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、得られた固形物を、一定の重量になるまで40℃で減圧下で乾燥させた。約16%の酢酸エチルを含む白色固形物として1.2g(67%収率)のアバカビル溶媒和物が得られた。PXRD分析により図1に示すものとは異なる回折図形が得られた。溶媒量は1H−NMRにより定量した。数時間後、この固形物は自然に変化して褐色ガム状物が得られた。これは、得られた化合物が固体として不安定であることを意味している。
アバカビル(2.54g)のエタノール溶液を減圧下で蒸留によって濃縮して乾固させた。アセトン(120mL)を加え、混合物を再濃縮して約11mLの液体容積を得た。得られた懸濁液を0/5℃に冷却し、固形物を濾過し、一定の重量になるまで室温で真空下で乾燥させ、約9.4%のアセトンを含む2.40gのアバカビル溶媒和物(86%収率)を得た。PXRD分析により図1に示すものとは異なる回折図形が得られた。溶媒量は1H−NMRにより定量した。
Claims (12)
- 16.2、17.2、17.3、21.1、21.4、21.6、22.4、22.5、24.2、24.9、25.5、26.4、26.8及び27.2に特徴的ピークを更に含む、請求項1に記載のアバカビルの結晶形態。
- 請求項1又は2に記載したアバカビルの結晶形態の調製方法において、
a)(C1−C4)−アルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル/水、及びその混合物から選択される溶媒系中の上記化合物の溶液からアバカビルを結晶化させる工程;
b)先の工程において出現するアバカビル塩基の結晶形態を単離する工程;及び
c)このようにして得られたアバカビルの結晶形態から溶媒を除去する工程
を含むことを特徴とする方法。 - 溶媒系が、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールからなる群から選択される(C1−C4)−アルコールである請求項3に記載の調製方法。
- アバカビルの(C1−C4)−アルコール溶液に貧溶媒として(C5−C8)−アルカンを加えることを更に含む請求項3又は4に記載の調製方法。
- アルカンがn−ペンタンである請求項5に記載の調製方法。
- 請求項1又は2に記載の本質的に溶媒を含まない結晶形態への出発アバカビルの転化に必要な時間の間、20−50℃からなる温度でアセトニトリル中へアバカビルを分散させることを含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のアバカビルの結晶形態の調製方法。
- アセトニトリル中へのアバカビルの分散が、30−40℃からなる温度で実施される請求項7に記載の調製方法。
- 薬学的に許容可能な酸とのアバカビルの反応による、あるいはアバカビルの塩と有機又は無機塩との反応による、アバカビルの薬学的に許容可能な塩への転化を更に含む請求項
3から8の何れか一項に記載の調製方法。 - 請求項1又は2に記載の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態を、適切な量の薬学的賦形剤又は担体と共に含有する医薬組成物。
- HIV感染の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、請求項1又は2に記載の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態の使用。
- HIV感染の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1又は2に記載の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態。
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