CN101925602A - 基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

基本上不含溶剂的式(I)的阿巴卡韦结晶形式，特别是结晶形式I，及其制备方法，包括下列步骤：a)从所述化合物的(C1-C4)-醇、二氯甲烷、乙腈/水或其混合物的溶液中结晶出阿巴卡韦；b)分离前一步骤出现的阿巴卡韦的结晶形式；和c)从由此获得的阿巴卡韦结晶形式中除去溶剂。也可以通过将阿巴卡韦分散在乙腈中获得结晶形式I。基本上不含溶剂的该阿巴卡韦的结晶形式可以用于制备治疗和/或预防HIV感染的药物组合物。

Description

基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式
本发明涉及阿巴卡韦碱的结晶形式，其制备方法，其作为治疗活性成分的应用，以及包含它的药物组合物。
背景技术
阿巴卡韦的国际非专利药品名称(INN)是{(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}甲醇，CAS号为136470-78-5。阿巴卡韦及其药学可接受的盐，特别是半硫酸盐公认为是有效的HIV-1和HIV-2选择性抑制剂，可以用于人免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗。
阿巴卡韦的结构对应于式(I)：
Figure BPA00001185092800011
EP 434450-A公开了某些9-取代-2氨基嘌呤，包括阿巴卡韦及其盐，它们的制备方法及使用这些化合物的药物组合物。
本领域已知阿巴卡韦不同的制备方法。在其中的一些方法中，由适当的嘧啶化合物开始获得阿巴卡韦，包括将其与糖类似物残基偶合，然后环化，形成咪唑环，最后在嘌呤环的6位引入环丙基氨基。
根据EP 434450-A的教导，最后通过用乙腈(ACN)研磨或通过色谱法分离阿巴卡韦碱，然后可以通过与相应的酸反应，转化成阿巴卡韦的盐。这些分离方法(研磨和色谱法)一般只限于实验室规模，因为它们不适合工业应用。此外，通过用乙腈研磨来分离阿巴卡韦碱会产生树胶状固体(实施例7)，而通过色谱法(由乙醇/乙酸乙酯洗脱)分离则得到固体泡沫状物(实施例19或28)。
其他文献也描述了通过研磨或色谱法分离阿巴卡韦，但是总是获得树胶状固体或固体泡沫状物(参见WO 9921861和EP 741710-A)，这也难以以工业规模操作。
WO 9852949描述了从丙酮中分离的阿巴卡韦的制备。根据该文献，制备阿巴卡韦游离碱产生了无定形固体，它吸收溶剂，因此如果不经过另外的精制操作，则不适合用于大规模的精制或者制剂(参见WO9852949的第1页)。其他文献也描述了从丙酮中获得阿巴卡韦(参见Susan M.Daluge等人，Nucleosides，nucleotides and nucleicacids 2000，vol.19，pp.297-327；WO 9939691或WO 2008037760)。最后一篇文献还描述了由乙酸乙酯中制备阿巴卡韦。在上述某些文献中还提及所获得的阿巴卡韦是固体，但是并未提及下列事实：所获得的化合物是无定形或者或在其晶格中吸收溶剂。从丙酮中重现阿巴卡韦的制备表明，获得了阿巴卡韦的丙酮溶剂化物，这与WO 9852949所述的下列事实是相符的：该产物吸收溶剂。如WO 2008037760所述，阿巴卡韦从乙酸乙酯中的结晶表明，获得了阿巴卡韦的乙酸乙酯溶剂化物，在数小时后其自发转变产生棕色胶状物。
由于溶剂对于其接受者潜在的毒性及由于药物的效力作为溶剂的函数而改变，配制包含较大量有机溶剂的药物是不可接受的。
在WO 9852949中，提出了使用阿巴卡韦的盐，特别是半硫酸盐，本领域已知相对于阿巴卡韦碱而言，它显示改善的物理性质。所述性质使得可以以工业规模制备该盐，特别是该盐可以用于制备药物制剂。但是，制备阿巴卡韦的盐包括额外的制备盐的步骤，增加了制备化合物的成本和时间。一般而言，阿巴卡韦游离碱是制备盐的前体化合物。因此，根据用于制备盐的制备方法，还必须进行阿巴卡韦游离碱的分离步骤。
因此，仍然需要发现阿巴卡韦碱的新固体形式，它适合以工业规模操作，可以在药物制剂中直接用作药物活性成分，或者如果需要，可以随后转化成其药学可接受的盐。
此外，药物活性成分的不同固体形式会可以具有不同的性质，在制备方法和药理学中提供某些优点。因此，发现新的固体形式有助于明确改善制备方法的效率和/或改善活性成分的药物制剂的性质，因此某些形式更适合某一类型的制剂，而其他形式则适合其他不同的制剂。
发明内容
本发明人已经发现了一种阿巴卡韦的结晶形式，它基本上不含溶剂，具有改善的物理性质，因此解决了上述某些问题。就我们的知识而言，它是第一种基本上不含溶剂的阿巴卡韦碱的结晶形式。特别是本发明已经发现了一种结晶形式，命名为I型，它基本上不含溶剂、稳定、易于操作，并发现了其可再现的制备方法。这种新的形式不吸收溶剂。吸收溶剂的阿巴卡韦的固体形式是本领域已知的，特别是包含丙酮或乙酸乙酯的形式，但是在阿巴卡韦的相应固体形式中存在丙酮或乙酸乙酯的数量对于其药学应用而言是不可接受的。此外，如在比较例1中所述，阿巴卡韦的乙酸乙酯溶剂化物在室温下是不稳定的。
此外，与在EP 434450-A，WO 9921861中所述的阿巴卡韦及在EP741710-A中所述的胶状固体或固体泡沫状的阿巴卡韦相比，基本不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式具有改善的物理性质，这就提供了改善的加工处理性质，并提供了适合用于制备药物制剂的化合物。
因此，提供一种新的不吸收溶剂、具有结晶的能力且易过滤的阿巴卡韦的结晶形式，其制备方法，其作为治疗活性剂的应用及包含它的药物组合物是对本领域的一个显著贡献。
为避免怀疑，本文使用的术语阿巴卡韦、阿巴卡韦碱或阿巴卡韦游离碱都不确定地是指下文式(I)的化合物{(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}甲醇。
因此，根据本发明的一个方面，提供基本上不含溶剂的式(I)的阿巴卡韦的结晶形式。
也提供了基本上不含溶剂的式(I)的阿巴卡韦的结晶形式，其特征在于所具有的粉末X-射线衍射图在约8.0，10.0，10.2，10.6，11.9，12.4，12.7，15.0，16.1，16.6，19.5，20.2，20.6，20.7，21.9，23.0，23.9和25.0度2θ包含特征峰。这种新的结晶形式命名为I型。
本发明的另一个方面涉及一种制备如上定义的阿巴卡韦的结晶形式I的方法，特征在于包括下列步骤：a)从所述化合物在选自(C1-C4)-醇、二氯甲烷、乙腈/水及其混合物的溶剂系统的溶液中结晶出阿巴卡韦；b)分离前一步骤出现的阿巴卡韦碱的结晶形式；和c)从由此获得的阿巴卡韦结晶形式中除去溶剂。可替代地，可以通过下列制备方法获得本发明的阿巴卡韦的结晶形式I，包括在必要的时间期内，在30-40℃的温度下，将阿巴卡韦分散在乙腈中，以将初始阿巴卡韦转化为本发明的结晶形式I。一般而言，分散至少30秒。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，包含作为活性成分的治疗有效量的如上述定义的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式，和适当的药学可接受的赋形剂或载体。
最后，本发明的另一个方面涉及如上述定义的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式在制备治疗和/或预防HIV感染的药物中的应用。该方法也可以是配制作为如上述定义的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式，用于治疗和/或预防HIV感染。
本发明也涉及一种治疗和/或预防患HIV感染或易感染HIV的哺乳动物，包括人的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式和药学可接受的赋形剂或载体。
附图简述
图1显示的是本发明的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式I的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
图2显示的是本发明的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式I的差示扫描热量法(DSC)曲线。
图3显示的是在晶胞中独立分子的标记方案下阿巴卡韦I型的椭球图(Ortep-Plot)(50％)。
发明详述
在一个特别的实施方案中，该基本上不含溶剂的新阿巴卡韦的结晶形式是I型，特征在于其显示的粉末X-射线衍射图的峰，其度数以2θ单位表示，2θ(°)，其d-值以埃为单位，
Figure BPA00001185092800051
表示，如表1和图1所示：
表1
Figure BPA00001185092800052
  5.51   16.1   32
  5.47   16.2   6
  5.34   16.6   33
  5.14   17.2   9
  5.12   17.3   7
  4.55   19.5   50
  4.40   20.2   100
  4.32   20.6   24
  4.28   20.7   55
  4.20   21.1   7
  4.15   21.4   13
  4.11   21.6   20
  4.05   21.9   43
  3.97   22.4   8
  3.94   22.5   8
  3.86   23.0   80
  3.72   23.9   26
  3.67   24.2   11
  3.58   24.9   12
  3.55   25.0   48
  3.48   25.5   6
  3.37   26.4   5
  3.32   26.8   10
  3.28   27.2   14
使用辐射
Figure BPA00001185092800062
如下所述使用衍射仪获得PXRD。为了获得该固体的粉末衍射图，使用两箔的聚乙酸酯在标准样品器中制备约20mg的非操作样品。粉末衍射图是在D8 Advance Series 2θ/θ粉末衍射系统上，用传输几何方式的
Figure BPA00001185092800063
辐射获得的。该系统配有VANTEC-1单光子计数PSD、锗单色器、九十位自动换样阶、固定的辐散狭缝和辐射梯子平台(radial soller)。所使用的程序：用DIFFRAC加上XRD Commander V 2.5.1进行数据收集，并用EVA V.12.0进行评价。
这种新阿巴卡韦的结晶形式I显示如下的单晶胞数据，通过单晶X-射线衍射(SCXRD)获得：
结晶系统 单晶
空间群   P21
晶胞大小：
Figure BPA00001185092800071
α＝90°。
β＝109.096(3)°。
Figure BPA00001185092800074
γ＝90°。
密度＝1.376Mg/m3
存在于单位晶格中的两个独立分子的代表性位置如图3所示。
使用采用偏振光的Zeiss立体显微镜选择所测定的结晶，并在浸于作为操作保护油的全氟聚醚的惰性条件下制备该结晶。用Bruker-Nonius衍射仪进行结晶结构的确定，该衍射仪配有APPEX 2 4K CCD区域监测仪、具有
Figure BPA00001185092800076
辐射的FR591旋转阳极、作为单色器的Montel镜和Kryoflex低温装置(T＝100K)。Fullsphere数据收集ω和φ扫描。所使用的程序：数据收集Apex2 V.1.0-22(Bruker-Nonius 2004)，数据归纳Saint+Version 6.22(Bruker-Nonius 2001)，吸收校正SADABS V.2.10(2003)。如使用SHELXTL Version 6.10(Sheldrick，
Figure BPA00001185092800077
(Germany)，2000)，用直接法实现结晶结构的分解，用XP程序使其直观化。然后由区别化Fourier合成定位失去的原子，并加入到原子表中。使用程序SHELXTL Version 6.10(Sheldrick，
Figure BPA00001185092800078
(Germany)，2000)，使用所有测定强度进行F0 2的最小二乘法修正。修正所有的非氢原子，包括各向异性位移参数。
这些数据证明，这种新结晶形式在其结晶结构中不包含溶剂，因此它不是溶剂化物。
由单晶数据计算的理想粉末衍射图与图1所示相符。
因此，该形式基本上不含溶剂，也不会溶剂化。短语“基本上不含溶剂”应当理解为，它符合与溶剂存在相关的药物规范。不含溶剂应当理解为溶剂不形成该产物的结晶结构的一部分，溶剂化的溶剂应当理解为溶剂不掺入到该产物的结晶结构中。
阿巴卡韦的结晶形式I的特征也在于DSC，显示在约157℃为熔化峰(参见图2)。
DSC分析记录于Mettler Toledo DSC822e。将1-2mg的样品称入到40μL铝坩埚中，该坩埚具有有小孔的盖，在氮气(50mL/分钟)下从30加热至250℃，加热速率为10℃/分钟。用软件STARe进行数据收集和评价。
如上所述，本发明的阿巴卡韦的结晶形式I可以通过下列方法制备，包括下列步骤：a)从所述化合物在选自(C1-C4)-醇、二氯甲烷、乙腈/水及其混合物的溶剂系统的溶液中结晶出阿巴卡韦；b)分离前一步骤出现的阿巴卡韦的结晶形式；和c)从由此获得的阿巴卡韦结晶形式中除去溶剂。
在一个优选的实施方案中，溶剂系统是(C1-C4)-醇。(C1-C4)-醇的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇和异丁醇。优选地，(C1-C4)-醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。
在另一个优选的实施方案中，该制备方法该包括向阿巴卡韦的(C1-C4)-醇溶液中加入抗溶剂。优选地，抗溶剂是(C5-C8)-烷烃例如环己烷、庚烷、戊烷和己烷。在一个更优选的实施方案中，将正戊烷加入到阿巴卡韦的(C1-C4)-醇溶液中。
一般而言，在接近或为所用溶剂沸点的温度下，溶解初始阿巴卡韦。然后缓慢冷却该热溶液，任选可以加入抗溶剂，使溶解的阿巴卡韦结晶出来，在该温度下，在特定时间内，一般为过夜，在搅拌下保持所得混悬液。所得混悬液是易于搅拌的。
可以通过常规方法例如过滤来进行产物从上清溶液中的分离。固体易于过滤，因此使得制备变得容易。
通过干燥，任选真空下，可以从产物中除去剩余的溶剂。产物也易于干燥，因为它不会将溶剂封闭到它的结晶结构中。
因此，本发明的阿巴卡韦的结晶形式I的物理性质使得在所有制备过程中都易于操作处理。此外，该方法是可再现和可靠的，因此可易于工业化。
阿巴卡韦的结晶形式I是以高收率和大于99％的高纯度获得的。同样地，所获得的结晶形式具有较高的光学纯度，也就是说对映体过量(e.e.)等于或大于99％。
可替代地，可以通过下列方法获得阿巴卡韦的结晶形式I，包括在完全转化所必需的时间期内，在20-50℃的温度下，将阿巴卡韦分散于乙腈中。一般而言，分散至少30秒。在一个优选的实施方案中，在30-40℃的温度下进行阿巴卡韦在乙腈中的分散。
本发明的基本上不含溶剂的新结晶形式可以通过本领域已知的方法转化为药学可接受的盐，例如，通过在适当的溶剂中与相应的药学可接受的酸反应，或者通过阿巴卡韦的盐与无机或有机盐的离子交换。优选地，药学可接受的盐是半硫酸盐。
进行所述方法的最适当条件取决于本领域技术人员所考虑的参数而不同，例如，起始物质的浓度、温度等等。这些是本领域所述技术人员通过常规试验且在本说明书给出的实施例的教导下很容易即可确定的。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式，和适当的药学可接受的赋形剂或载体。本发明的化合物一般可以根据标准药物实施方法来配制。
本发明的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式可以用于治疗和/或预防HIV感染。
在整个说明书和权利要求中，词语“包含”及其变体并不意味着排除其他技术特征、附加物、组分或步骤。对于本领域技术人员而言，可以部分地从说明书和部分地从本发明的实施推断出本发明的其他目的、优点和特征。提供下列实施例用于解释说明，而不意味着限制本发明。
实施例
实施例1：使用甲醇作为溶剂制备阿巴卡韦碱的结晶形式I
在回流下将阿巴卡韦(1.00g，包含约17％的二氯甲烷)溶于甲醇(2.2mL)。将该溶液缓慢冷却至-5℃，温和搅拌下将所得混悬液在该温度下保持过夜。过滤该混合物，并在40℃下真空(7-10mbar)干燥4小时，得到白色固体(0.55g，66％收率，甲醇＜5000ppm)。PXRD分析得到如图1所示的衍射图。
实施例2：使用乙醇作为溶剂制备阿巴卡韦碱的结晶形式I
在回流下将阿巴卡韦(1.00g，包含约17％的二氯甲烷))溶于乙醇(3.5mL)。将该溶液缓慢冷却至-5℃，温和搅拌下将所得混悬液在该温度下保持过夜。过滤该混合物，并在40℃下真空(7-10mbar)干燥4小时，得到白色固体(0.63g，76％收率，乙醇＜5000ppm)。PXRD分析得到如图1所示的衍射图。
实施例3：使用异丙醇作为溶剂制备阿巴卡韦碱的结晶形式I
在回流下将阿巴卡韦(1.00g，包含约17％的二氯甲烷)溶于异丙醇(5.5mL)。将该溶液缓慢冷却至-5℃，温和搅拌下将所得混悬液在该温度下保持过夜。过滤该混合物，并在40℃下真空(7-10mbar)干燥4小时，得到白色固体(0.67g，81％收率，异丙醇＜5000ppm)。PXRD分析得到如图1所示的衍射图。
实施例4：使用异丙醇作为溶剂重结晶阿巴卡韦碱的结晶形式I
在回流下将阿巴卡韦的结晶形式I(6.71g)溶于异丙醇(30mL)。将该溶液缓慢冷却至-5℃，温和搅拌下将所得混悬液在该温度下保持过夜。过滤该混合物，并在40℃下真空(7-10mbar)干燥4小时，得到白色固体(6.05g，90％收率，异丙醇＜5000ppm)。PXRD分析得到如图1所示的衍射图。
实施例5：在ACN/H 2 O中制备阿巴卡韦碱的结晶形式I
一般方法：在60℃下将阿巴卡韦(400-500mg，包含约17％的二氯甲烷)溶于最小量的ACN和水混合物(表2)。将所得溶液冷却至室温(RT)，过滤收集结晶，并在40℃下真空(5-10mbar)干燥4小时。
结晶条件综述于表2：
表2：
  实施例   溶剂系统   溶剂体积(mL)   残留溶剂
  5a   ACN/H2O 9∶1   2.8   0.5％
  5b   ACN/H2O 85∶15   1.2   0.5％
  5c   ACN/H2O 7∶3   0.4   0.2％
在上述所有实验中都获得了阿巴卡韦碱的结晶形式I。通过1H-NMR确定残留溶剂的含量。所得结晶形式基本上不含溶剂。
实施例6：通过加入抗溶剂通过结晶来制备阿巴卡韦碱的结晶形式 I
一般方法：在35℃下将阿巴卡韦(200-500mg，包含约17％二氯甲烷)溶于最小量的溶剂中。然后向该溶液中加入正戊烷，直至观察到结晶，将所得混悬液冷却至室温，过滤固体，并在40℃下真空(5-10mbar)干燥4小时。
结晶条件总结于表3：
表3：
  实施例   溶剂   抗溶剂(mL)   残留溶剂
  6a   甲醇0.2mL   正戊烷0.5mL   0.1％
  6b   乙醇0.5mL   正戊烷1mL   0.5％
在上述两个实验中都获得了阿巴卡韦的结晶形式I。通过1H-NMR确定残留溶剂的含量。所得结晶形式基本上不含溶剂。
实施例7：通过分散于乙腈中来制备阿巴卡韦碱的结晶形式I
在35℃下将阿巴卡韦(200-500mg，包含约17％二氯甲烷)分散于11mL的乙腈中。保持所得混悬液在所述温度下至少30秒，然后将该分散液冷却至室温，过滤固体，并在40℃下真空(5-10mbar)干燥4小时。得到阿巴卡韦碱的结晶形式I。通过1H-NMR确定溶剂的含量。残留溶剂：0.2％。所得结晶形式基本上不含溶剂。
比较例1：阿巴卡韦在乙酸乙酯中的结晶
将阿巴卡韦(1.5g)在乙酸乙酯(30mL)中加热至回流，所得溶液冷却至0/5℃。过滤所得浆体，并在40℃下真空干燥所得固体至恒重。得到呈白色固体状的1.2g(67％收率)的阿巴卡韦溶剂化物，包含约16％的乙酸乙酯。PXRD分析得到了与图1所示不同的衍射图。通过1H-NMR确定溶剂的含量。数小时后，该固体自发转变，得到棕色胶状物。这意味着，所得化合物作为固体是不稳定的。
比较例2：阿巴卡韦在丙酮中的结晶(重现WO 9939691的实施例4)
通过减压蒸馏至干燥来浓缩阿巴卡韦(2.54g)的乙醇溶液。加入丙酮(120mL)，再浓缩该混合物，得到体积约11mL的液体。将所得混悬液冷却至0/5℃，过滤固体，并在室温下真空干燥至恒重，得到2.40g的阿巴卡韦溶剂化物(86％收率)，包含约9.4％的丙酮。PXRD分析得到了与图1所示不同的衍射图。通过1H-NMR确定溶剂的含量。

Claims (13)

1.基本上不含溶剂的式(I)的阿巴卡韦的结晶形式，
Figure FPA00001185092700011
2.根据权利要求1的式(I)的阿巴卡韦的结晶形式，特征在于其具有的粉末X-射线衍射图在约8.0，10.0，10.2，10.6，11.9，12.4，12.7，15.0，16.1，16.6，19.5，20.2，20.6，20.7，21.9，23.0，23.9和25.0度2θ处包含特征峰。
3.根据权利要求2的阿巴卡韦的结晶形式，特征还在于如图1的粉末X-射线衍射图。
4.如权利要求2-3的任一项定义的阿巴卡韦的结晶形式的制备方法，特征在于包括下列步骤：
a)从所述化合物在选自(C1-C4)-醇、二氯甲烷、乙腈/水或其混合物的溶剂系统的溶液中结晶出阿巴卡韦；
b)分离前一步骤出现的阿巴卡韦的结晶形式；和
c)从由此获得的阿巴卡韦结晶形式中除去溶剂。
5.根据权利要求4的制备方法，其中溶剂系统是(C1-C4)-醇，其选自：甲醇、乙醇和异丙醇。
6.根据权利要求4-5的任一项的制备方法，还包括向阿巴卡韦的(C1-C4)-醇溶液中加入(C5-C8)-烷烃作为抗溶剂。
7.根据权利要求6的制备方法，其中该烷烃是正戊烷。
8.如权利要求2-3的任一项定义的阿巴卡韦的结晶形式的制备方法，特征在于包括在必要的时间期内，在20-50℃的温度下，将阿巴卡韦分散在乙腈中，以将初始的阿巴卡韦转化为权利要求2-3的任一项的基本上不含溶剂的结晶形式。
9.根据权利要求8的制备方法，其中阿巴卡韦分散在乙腈中是在30-40℃的温度下进行的。
10.根据权利要求4-9的任一项的制备方法，还包括通过将阿巴卡韦与药学可接受的酸反应，或者可替代地，通过将阿巴卡韦的盐与有机或无机盐反应，将阿巴卡韦转化为药学可接受的盐。
11.药物组合物，包含权利要求1-3的任一项定义的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式，和适当量的药物赋形剂或载体。
12.权利要求1-3的任一项定义的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式在制备用于治疗和/或预防HIV感染的药物中的应用。
13.权利要求1-3的任一项定义的基本上不含溶剂的阿巴卡韦的结晶形式，用于治疗和/或预防HIV感染。
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