CN1763040A

CN1763040A - 阿巴卡韦的制造方法

Info

Publication number: CN1763040A
Application number: CN 200510029671
Authority: CN
Inventors: 孙猛; 黄强; 陈品岗
Original assignee: SHANGHAI MAYAO CHEMISTRY TECHN CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI MAYAO CHEMISTRY TECHN CO Ltd
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2005-09-15
Publication date: 2006-04-26

Abstract

本发明公开了一种阿巴卡韦的制造方法。本发明的方法以4，6－二氯－5－硝基－2－氨基－嘧啶为起始原料进行制造，缩短了反应步骤，降低了成本，操作简便，宜于规模型的工业化生产。

Description

阿巴卡韦的制造方法

技术领域：

本发明属于药物化学技术领域。具体涉及阿巴卡韦的改进的制造方法。

背景技术

阿巴卡韦(ABACAVIR)系美国近几年开发的一种抗艾滋病(AIDS)新药，属核苷类HIVRT抑制药类，用于逆转录病毒，具有很高的治疗效果，据介绍患者只需早晚各服一片，就能达到前有的抗艾滋病药几十片药的疗效。鉴于世界上艾滋病发展趋势极其严重，急需寻找新药物取代以前较为原始的药物，以增加药效，更为有效地遏止病情扩展，美国葛兰素公司经多年努力研究，终于研制出新一代抗艾滋病(AIDS)核苷类药物-阿巴卡韦(ABACAVIR)，并在国际上注册登记专利，专利号：US5034394。

阿巴卡韦的化学名称为：{(1R，4S)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯-1-基}甲醇。

其英文名为：{(1R，4S)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl}methanol

化学结构式如下：

关于阿巴卡韦的制造，已有方法报道如下：

在上述方法中制造阿巴卡韦的起始原料是2-氨基-4，6-二氯嘧啶和[4-(乙酰氨基)环戊-2-烯-1-基]乙酸甲酯。从起始原料到成品共需六步反应，经重氮、偶联、还原等各步工艺，工艺过于繁琐，规模型的工业化生产较为复杂。

本发明所要解决的技术问题在于克服上述复杂之处，研究设计更为有利工业化生产的阿巴卡韦制造方法。

本发明提供了一种阿巴卡韦的制造方法，该方法为以4，6-二氯-5-硝基-2-氨基-嘧啶为起始原料，与[(4-氨基)-环戊-2-烯-1-基]甲醇反应即可直接缩合制造{(1R，4S)-4-[2-氨基-5-硝基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇，之后，可通过用铁粉还原硝基制造成阿巴卡韦的中间体：{(1R，4S)-4-[2，5-二氨基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇，再按US5034394专利方法制成产品阿巴卡韦。

反应式如下：

本发明方法从4，6-二氯-5-硝基-2-氨基嘧啶为起始原料，省略了US5034394方法中需要对氯苯胺重氮化后，再偶联、还原、分解等几步工艺过程，只需取代、还原两步即完成原工艺路线中经四步反应才能完成的工艺产物，而且上述工艺中的硝基嘧啶类属吸电子(共轭，诱导)基团，从而使相邻的氯原子活泼，有利于胺化取代，经过改进后的工艺显然更有利于阿巴卡韦的重要中间体{(1R，4S)-4-[2，5-二氨基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇的合成，其起始原料4，6-二氯-5-硝基-2-氨基-嘧啶则可应用制造嘧啶类化合物的经典技术来制造。

本发明方法所用的溶剂可选各种醚类和醇类溶剂，如：四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环及甲醇，乙醇，异丙醇等，所用溶剂量为反应原料重量7-15倍，以7-9倍量为最佳量，起始原料4，6-二氯-5-硝基-2-氨基-嘧啶与[(4-氨基)-环戊-2-烯-1-基]甲醇的比例为1.3∶1，反应温度可控制在反应溶剂的回流温度，反应时间为3-20小时，其中以7-10小时为佳，以铁粉或锌粉为还原剂进行还原反应。

本发明所改进的方法，合成阿巴卡韦，省去了原专利方法中的诸多繁琐工艺步骤，仅以取代还原、缩合三步即完成原专利中的六步反应，工艺上节省了一半步骤，反应时间也大大减短，从而降低了能耗成本，使成药成本大大降低，符合各类患者的需求，最终产物的含量指标及有效成份与US5034394所述相当。

以4，6-二氯-5-硝基-2-氨基-嘧啶为起始原料，与[(4-氨基)-环戊-2-烯-1-基]甲醇反应即可直接缩合制造{(1R，4S)-4-[2-氨基-5-硝基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇之后，可通过用铁粉或锌粉还原硝基合成阿巴卡韦的重要中间体：{(1R，4S)-4-[2，5-二氨基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇。再按US5034394专利方法制成产品阿巴卡韦。

以下，通过实例说明本发明的实际工艺。需说明的是：如下所述实例只是其中一部分实验，并不包含本发明全部实验。

实例1：在一只500mL配有冷凝管、搅拌器、滴加漏斗、温度计装置的四口瓶中，放入200克异丙醇和25克4，6-二氯-5-硝基-2-氨基-嘧啶和1克铜粉，在氮气保护下搅拌加温至35-40℃，加入8克碳酸钾饱和溶液、再滴加11.3克[(4-氨基)-环戊-2-烯基-1-基]甲醇，滴加时间约半个小时，加完后，逐渐升温至微回流，反应6小时，液相色谱跟踪至[(4-氨基)-环戊-2-烯基-1-基]甲醇小于0.3％，若大于0.3％，则继续反应，至[(4-氨基)-环戊-2-烯基-1-基]甲醇小于0.3％。之后，冷却至室温，过滤除去沉淀物，滤液真空脱溶剂后，残余物经液相柱色谱处理，即得18.56克黄色低熔点固体。核磁共振分析：HNMRδ值：

N--H(3个)4.0， --CH＝CH--(2个)5.6，

--CH₂--(2个)2.1，1.9，

--O--H(1个)2.0。

经气相色谱分析：{(1R，4S)-4-[2-氨基-5-硝基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇的含量为98.5％，收率：64.9％。

实例2：如同上述装置，加入200mL95％乙醇，新鲜铁粉10克及醋酸1ml，加热活化10min，再分批加入18克上述产物，保持微微的回流，加完后继续回流1-2h。液相色谱跟踪至{(1R，4S)-4-[2-氨基-5-硝基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇完全消失，经冷却，滤去沉淀物，真空脱溶剂，残余物经液相色谱柱提纯，得12.62克{(1R，4S)-4-[2，5-二氨基-6-氯嘧啶基-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇，经液相色谱分析含量为99.29％，收率：76.1％，呈桔黄色油状物。

实例3：在一只250mL的三口瓶中，放入9.7克实例2所制化合物，加40克原甲酸三乙酯及0.5克对甲苯磺酸回流反应8h之后，50℃下高真空脱溶，再用氯仿∶甲醇之比为3∶1的混合溶液对上述产物萃取数次，合并有机相，用硫酸镁干燥，再用硅藻土过滤，滤液经蒸发后，其残留物用色谱在一支硅胶柱上提纯，再用2％的甲醇～二氯甲烷所组成的洗液进行洗涤后即得到3.7克(+)-顺-[4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯-1基]-甲醇，呈黄色粉状物，熔程：137～139℃，收率：46％

实例4：在80mL乙醇中溶解1克实例3产物，加1.3ml的环丙胺，并在氮气保护下，将此组反应物回流6小时，之后再添加1.3ml环丙胺，继续回流反应6小时，再真空脱溶，加25ml氯仿和50ml饱和的碳酸氢钠溶液，再用氯仿将上述水层萃取数次，即得粗品，合并有机相，在硅胶柱上用3％的甲醇、乙酸乙酯提纯，脱溶剂后得0.85克{(1R，4S)-4-[2-氨基-6-(环丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯-1-基}甲醇，用乙腈重结晶得0.66克呈白色粉状物，熔程：93-96℃。

Claims

1、一种阿卡巴韦的制造方法，其特征在于该方法是：以4，6-二氯-5-硝基-2-氨基-嘧啶为起始原料，与[(4-氨基)-环戊-2-烯-1-基]甲醇反应即可直接缩合制造{(1R，4S)-4-[2-氨基-5-硝基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇，之后，可通过用铁粉还原硝基制造成阿巴卡韦的中间体：{(1R，4S)-4-[2，5-二氨基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇，再按公知方法制成产品阿巴卡韦：

反应式：

4，6-二氯-5-硝基-2-氨基-嘧啶 [(4-氨基)-环戊-2-烯-1-基]甲醇

{(1R，4S)-4-[2-氨基-5-硝基-6-氯嘧啶-4-基]氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇

{(1R，4S)-4-[2，5-二氨基-6-氯嘧啶-4-基]

氨基环戊-2-烯-1-基}甲醇

2、根据权利要求1所述的一种阿卡巴韦的制造方法，其特征在于起始原料4，6-二氯-5-硝基-2-氨基嘧啶与[(4-氨基)-环成-2-烯-1-基]甲醇的比例为1.3∶1摩尔比。

3、根据权利要求1所述的一种阿卡巴韦的制造方法，其特征在于其中所述的反应溶剂为醚类：四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环；醇类：甲醇、乙醇或异丙醇；溶剂的用量为反应原料重量的7-15倍。

4、根据权利要求1所述的一种阿卡巴韦的制造方法，其特征在于其中所述的缩合反应温度为溶剂的回流温度，反应时间为3-20小时。

5、根据权利要求1所述的一种阿卡巴韦的制造方法，其特征在于其中所述还原剂以铁粉或锌粉为还原剂。