EA019303B1 - Способ получения мемантина и его гидрохлорида - Google Patents

Способ получения мемантина и его гидрохлорида Download PDF

Info

Publication number
EA019303B1
EA019303B1 EA200900474A EA200900474A EA019303B1 EA 019303 B1 EA019303 B1 EA 019303B1 EA 200900474 A EA200900474 A EA 200900474A EA 200900474 A EA200900474 A EA 200900474A EA 019303 B1 EA019303 B1 EA 019303B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
memantine
dimethyladamantane
hydrochloride
organic solvent
diaminosinton
Prior art date
Application number
EA200900474A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900474A1 (ru
Inventor
Ярослав Тихи
Мария Мелех
Франц Врецер
Рок Зупет
Йоже Пуцель
Митя Пелко
Original Assignee
Крка, Д.Д. Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крка, Д.Д. Ново Место filed Critical Крка, Д.Д. Ново Место
Publication of EA200900474A1 publication Critical patent/EA200900474A1/ru
Publication of EA019303B1 publication Critical patent/EA019303B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/06—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к синтезу 1-амино-3,5-диметиладамантана ("мемантина") и его гидрохлорида. В частности, описано новое промежуточное соединение (N-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан) для синтеза мемантина, а также новый способ получения мемантина и его гидрохлорида с использованием указанного промежуточного соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения мемантина и его гидрохлорида, основанному на новом промежуточном соединении (Ы-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантане).
Предшествующий уровень техники
Мемантина гидрохлорид представляет собой производное амантадина, обеспечивающее хорошую и постоянную активацию рецепторов Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ) центральной нервной системы и, таким образом, может применяться при лечении болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Согласно химической терминологии мемантин определяют как 1-амино-3,5-диметиладамантан, как 1,3-диметил-5адамантамин, как 1,3-диметил-5-аминоадамантан или как 3,5-диметил-1-адамантиламин.
Имеется все больше указаний на то, что потеря памяти и слабоумие при болезни Альцгеймера связаны со сбоями сигналов, которые передают сообщения между нервными клетками в мозге. В частности, чрезмерная активность химического вещества, называемого глутаматом, вносит свой вклад в симптомы болезни Альцгеймера, а также в прогрессирование этого заболевания. Г лутамат действует на рецепторы ΝΜΌΑ, которые находятся в нервных клетках мозга. Эти рецепторы и нервные клетки участвуют в передаче сообщений нервной системы в мозге, что является важным для обучения и памяти. По имеющимся данным, глутамат повреждает нервные клетки путем чрезмерного стимулирования рецепторов ΝΜΌΑ. Мемантин действует путем блокирования рецепторов ΝΜΌΑ в мозге, препятствуя чрезмерной активности глутамата, но допуская нормальную активацию рецепторов ΝΜΌΑ, что происходит, когда мозг формирует память.
Следовательно, мемантин может улучшать работу мозга при болезни Альцгеймера и может также блокировать глутаматную активность, которая может вызывать дальнейшее повреждение клеток мозга.
В публикации И8 3391142 (Е11 ЬШу) описана методика получения лекарств, среди прочего мемантина гидрохлорида, представленного формулой I
где 1,3-диметиладамантан формулы IV
бромируют с получением 1-бром-3,5-диметиладамантана формулы III, где X представляет собой Вг
и далее проводят реакцию с получением мемантина гидрохлорида путем щелочного гидролиза 1ацетамидо-3,5-диметиладамантана формулы II
В публикации АО 2006/076562 (Теуа) описан подобный процесс, включающий взаимодействие 1галоген-3,5-диметиладамантана и нитрила в присутствии фосфорной кислоты.
В публикации И8 4122193 (Μοτζ) описан способ получения лекарственных препаратов, среди прочего мемантина гидрохлорида, в котором 1-галоген-3,5-диалкиладамантан взаимодействует с мочевиной через образование адамантильного производного мочевины. Аналогичный подход через адамантильное
- 1 019303 производное мочевины применяют в китайской заявке ί,'Ν 1400205 (Сиапдхйои). Электрофильное замещение металлированного 3,5-диметиладамантана хлорамином описано в публикации И8 5599998 (Кгаиз).
В публикации АО 2005/062724 (8ии) описан способ получения мемантина через производное гидроксиладамантана формулы III, где X представляет собой ОН группу, путем бромирования 1,3диметиладамантана, гидролиза и выделения 1-гидрокси-3,5-диметиладамантана, который затем превращают в 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантан и далее в мемантин.
Различные кристаллические формы мемантина гидрохлорида описаны в публикациях АО 2005/069742 (8ии) и АО 2006/076560 (Теуа).
Забота о пациентах, страдающих, к примеру, болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона, а также лечение/предотвращение указанных и других родственных заболеваний приводят к значительным экономическим затратам. Так как мемантин может применяться при лечении болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, актуальной целью является поиск новых, экономичных способов получения мемантина.
Сущность изобретения
Вышеупомянутая проблема решена путем представления нового способа получения мемантина и его гидрохлорида, основанного на новом промежуточном соединении (№хлорацетиламино-3,5диметиладамантане), который позволяет осуществлять быстрое и экономичное получение целевого соединения.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактометрия №хлорацетиламино-3,5диметиладамантана.
На фиг. 2 показан вид частиц мемантина гидрохлорида под микроскопом.
В первом аспекте настоящего изобретения представлено соединение №хлорацетиламино-3,5диметиладамантан. Неожиданно было обнаружено, что применение №хлорацетиламино-3,5диметиладамантана позволяет получать мемантин и/или его гидрохлорид при более низких температурах реакции, требует меньшего времени реакции и позволяет проводить синтез в растворителях, которые легко регенерируются.
Целевое соединение №хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан можно синтезировать из 1гидрокси-3,5-диметиладамантана, 1-хлор- и/или 1-бром-3,5-диметиладамантана, где последнее соединение можно получить согласно способам, хорошо известным в технике, такой способ описан, например, в публикациях 8И 1221866, АО 2005/062724, Визз. 1. Огд. Сйеш.; 29; 3.1; 1993; 454-456 ог. Ζη. Огд. КЫш; 29; 3; 1993; 542-545 для 1-гидрокси-3,5-диметиладамантана; 1-хлор-3,5-диметиладамантан можно получить согласно способам, хорошо известным в технике, например, согласно способу, описанному в публикации СΖ 284637; а 1-бром-3,5-диметиладамантан можно получить согласно способам, хорошо известным в технике, например согласно способу, описанному в публикациях 1. Меб. Сйеш, 6, 760, (1963) и ЕР 392059. 1-Гидрокси-3,5-диметиладамантан вступает в реакцию в хлорацетонитриле в присутствии кислоты. Такая кислота может быть выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, бромноватой кислоты, фосфористой кислоты и/или серной кислоты; или органических кислот, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты и/или уксусной кислоты. В предпочтительном варианте воплощения изобретения реакцию получения №хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана проводят в присутствии хлорацетонитрила и серной кислоты. В наиболее предпочтительном варианте воплощения изобретения реакцию получения №хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана проводят в присутствии хлорацетонитрила, серной кислоты и уксусной кислоты.
№Хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан по настоящему изобретению характеризуется порошковой рентгенограммой, проявляющей характеристичные углы дифракции, как показано на фиг. 1.
Во втором аспекте изобретения представлен улучшенный способ получения мемантина и/или его гидрохлорида, с использованием соединения, детально описанного выше. Способ по настоящему изобретению включает стадии взаимодействия №хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана с 1,1-диаминосинтоном и/или 1,2-диаминосинтоном в присутствии органического растворителя и, необязательно, извлечения мемантина и/или его гидрохлорида.
Участвующие в реакции 1,1-диаминосинтон и/или 1,2-диаминосинтон могут быть выбраны из группы, включающей мочевину, тиомочевину, гуанидин, 1,2-диаминоэтан, о-фенилендиамин. Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения они выбраны из мочевины и/или тиомочевины.
Органический растворитель может быть выбран из органических растворителей, например полярных и смешивающихся с водой растворителей. Предпочтительно растворители могут быть выбраны из группы, состоящей из спирта, который предпочтительно выбирают из спирта С1-С5 и/или их смесей. Согласно более предпочтительному варианту воплощения изобретения спирт выбирают из метанола, этанола и/или изопропанола.
Реакцию проводят в течение некоторого периода времени и при температуре, которые достаточны для завершения реакции, то есть для получения целевого соединения. Предпочтительно реакцию проводят в течение приблизительно 10-50 ч, более предпочтительно приблизительно от 20 до 40, еще более предпочтительно приблизительно от 24 до 30 ч при повышенной температуре приблизительно от 30 до
- 2 019303
100°С, более предпочтительно от 40 до 80°С, еще более предпочтительно от 50 до 80°С, наиболее предпочтительно при температуре флегмы выбранного растворителя. Если необходимо, система может находиться под давлением для увеличения температуры флегмы выбранного растворителя.
После проведения реакции в течение указанного периода времени при конкретной температуре полученный продукт можно выделить в виде мемантина и/или его гидрохлорида. В предпочтительном варианте воплощения изобретения его выделяют в виде мемантина гидрохлорида.
В принципе, можно применять любой известный способ выделения органического соединения из реакционной смеси. Обнаружено, что хорошие результаты можно получить при осуществлении следующих стадий (а) - (е).
На первой стадии (а) реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, что может быть достигнуто добавлением воды при температуре ниже, чем температура реакционной смеси, и последующим интенсивным охлаждением реакционного сосуда или выдерживанием реакционного сосуда без нагрева в течение времени, достаточного для достижения температуры окружающей среды.
На следующей стадии (б) может быть добавлено основание с получением органической фазы, содержащей мемантин. Основанием может являться любое подходящее основание, например неорганическое основание, например ΝαΟΗ или КОН, или органические основания, например амины.
На стадии (в) добавляют органический растворитель к реакционной смеси как таковой или к фильтрату, полученному на произвольной стадии (а), описанной выше, перемешивают и обрабатывают таким образом, чтобы перенести мемантин в новую органическую фазу. Органический растворитель выбирают таким образом, чтобы его полярность была ниже по сравнению с растворителем, применяемым для реакции. Неограничивающими примерами таких органических растворителей являются ацетаты, эфиры, высшие спирты, кетоны, толуол и метиленхлорид. Ацетат может быть выбран из группы, содержащей этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат; эфир может быть выбран из группы, содержащей диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или диизопропиловый эфир; высший спирт может быть выбран из группы, содержащей линейные или разветвленные спирты С4-С8, например бутанол или изоамиловый спирт; кетон представляет собой, например, ацетон, диэтилкетон или метилэтилкетон и т.д., и их смеси.
На следующей стадии (г) фазу органического растворителя, содержащую мемантин, отделяют, что может быть просто осуществлено отсасыванием или декантацией.
Необязательно, стадии (в) и (г) можно повторять, чтобы гарантировать, что практически весь желаемый продукт перенесен в новый органический растворитель, который объединяют и далее обрабатывают.
Для осаждения желаемого соединения мемантина гидрохлорида полученную таким образом органическую фазу можно подвергнуть обработке (стадия (д)), на которой мемантин можно превратить в мемантина гидрохлорид путем добавления соляной кислоты в виде раствора или газа. Этого можно дополнительно достичь путем охлаждения органической фазы, например, до температуры в диапазоне приблизительно от -10 до 30°С или путем концентрирования органической фазы, например, путем испарения растворителя, например путем нагрева и последующего охлаждения и/или применения пониженного давления.
Осадок отделяют (стадия (е)) от растворителя согласно известным способам, например, с помощью фильтрования, и полученный мемантин и/или мемантина гидрохлорид можно высушить, что можно осуществить при температуре приблизительно от 10 до 60°С, более предпочтительно от 35 до 45°С. Сушку можно осуществить, например, путем применения нагрева, предпочтительно можно осуществить при давлении окружающей среды или при пониженном давлении, или же путем контактирования мемантина и/или мемантина гидрохлорида с влажным воздухом в сушилке с псевдоожиженным слоем, где атмосфера в сушилке с псевдоожиженным слоем имеет влажность по меньшей мере 15%. Предпочтительно применяют вакуумную сушку в коммерчески доступной вакуумной сушилке.
Могут применяться различные способы определения содержания воды, известные специалисту в данной области, например метод по Карлу Фишеру, который описан среди прочих в Европейской Фармакопее, 5-ое издание, 2006 г.; Метод 2.5.12, этот документ включен в настоящее описание посредством ссылки.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения полученный высушенный мемантина гидрохлорид может быть дополнительно перекристаллизован путем растворения мемантина гидрохлорида, полученного в органическом растворителе, например спиртах С1-С5, таких как метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол, изопропилацетате, ацетоне, уксусной кислоте, воде и их смесях, и добавления антирастворителя, то есть растворителя с более низкой полярностью, который может быть выбран из группы, подробно описанной выше для стадии (б).
В настоящем изобретении мемантина гидрохлорид имеет такой размер частиц, что средний размер частиц находится в диапазоне от 3 до 150 мкм, предпочтительно от 5 до 50 мкм, более предпочтительно от 10 до 30 мкм.
Для определения размера частиц частицы, размер которых следует определить, сначала суспендируют в изопарафиновом масле (Норат®) и затем определяют размер в аппарате Макет Мак1сг51/сг 2000 М8. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-8 мл масла. Согласно информации изготовителя ап
- 3 019303 парат Макет МаЧегбхеге позволяет определить распределение частиц по размерам в диапазоне от 20 до 2000 мкм, с точностью выше 0,5%. Размеры частиц определяют, измеряя угловое распределение луча лазера, рассеянного гомогенной суспензией частиц. Распределение по размерам определяют из данных рассеивания света, применяя теорию рассеивания света, разработанную Густавом Ми.
Для определения содержания и чистоты М-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана, 1-ацетамидо3,5-диметиладамантана и мемантина гидрохлорида применяют метод газовой хроматографии. Анализы проводят в капиллярной колонке НР-5 (30 м х 0,32 мм, пленка толщиной 0,25 мкм). Хроматограф снабжен ионизационно-пламенным детектором, установленным на 250°С; температура инжектора 210°С; и гелием в качестве газа-носителя.
Мемантин и/или мемантина гидрохлорид, полученные способом по настоящему изобретению, могут применяться среди прочего для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения болезни Альцгеймера, паркинсонизма, мозговых и/или периферических спазмов, невропатической боли, СПИД-обусловленной деменции и органического мозгового синдрома.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Примеры
Порошковую рентгенограмму получали на дифрактометре РЫШрк Р^3040/60 Х'Рей РРО с использованием СиКа излучения.
ИК-спектры с Фурье-преобразованием регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре 8реейит 100 и приборе 8уйет СХ Регкт Е1тег при разрешении 4 см-1.
Пример 1 (посредством Х-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана).
Получение Х-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана.
1-Гидрокси-3,5-диметиладамантан в количестве 12 г помещали в круглодонную колбу вместе с 20 мл хлорацетонитрила и 5 мл уксусной кислоты и нагревали до 50°С. 18 мл концентрированной серной кислоты добавляли по каплям в течение приблизительно 1,5 ч, поддерживая температуру приблизительно 50°С. После добавления серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при той же температуре.
Затем реакционную смесь медленно добавляли к 200 мл холодной воды с температурой от 0 до 5°С при интенсивном перемешивании и полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч при температуре 10°С, затем полученный продукт отфильтровывали и промывали деминерализованной водой.
Образующийся продукт суспендировали в 100 мл деминерализованной воды при температуре окружающей среды, перемешивали в течение еще 45 мин, отфильтровывали и промывали деминерализованной водой.
В заключение, продукт сушили в воздушной сушилке в течение приблизительно 6 ч при 50°С до достижения постоянной массы. Получали Х-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан в количестве 15,51 г, что соответствует выходу 91%.
Получение мемантина гидрохлорида
Х-Хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан в количестве 5 г, 1,55 г тиомочевины и 25 мл изопропанола нагревали при температуре флегмы (ниже 85°С) в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Деминерализованную воду в количестве 65 мл добавляли к полученной суспензии и перемешивали в течение приблизительно 0,5 ч. Осадок отфильтровывали для удаления побочных продуктов, например 2-имино-4-тиазолидинона (псевдотиогидантоина), и промывали 10 мл деминерализованной воды.
К фильтрату добавляли 20 мл изопропилацетата, затем при перемешивании добавляли 4,5 мл 5М ΝαΟΗ.
Фазу, содержащую изопропилацетат, отделяли и остальную часть реакционной смеси повторно подвергали экстракции другой порцией изопропилацетата в количестве 50 мл. Первую и вторую фазы, содержащие изопропилацетат, смешивали, промывали 10 мл деминерализованной воды и концентрировали в вакууме до объема 25 мл. Раствор охлаждали до температуры от 0 до -10°С и при перемешивании добавляли по каплям 1,8 мл концентрированной НС1. Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч, отфильтровывали, промывали изопропилацетатом и в заключение сушили в вакуумной сушилке в течение 4 ч при 40°С. Получали мемантина гидрохлорид в количестве 3,2 г, что соответствует выходу 76%.
Получение кристаллического мемантина гидрохлорида
Мемантина гидрохлорид в количестве 3 г, полученный, как описано в примере 1, растворяли в 7,2 мл метанола при 50°С. После полного растворения мемантина гидрохлорида в течение 1 ч добавляли по каплям 40 мл ацетона и затем смесь медленно охлаждали до температуры -10°С, перемешивали в течение приблизительно 1 ч, отфильтровывали, промывали 5 мл охлажденного ацетона и в конце сушили в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получали кристаллическую форму I мемантина гидрохлорида, как определено в публикации \УО 2006/076562, в количестве 2,4 г, что соответствует выходу 80%.
Чистота продукта составляла 99,94%, при этом примесь 1-ацетамидо-3,5-диметиладамантана в ко
- 4 019303 личестве менее 0,02% не обнаруживалась.
Общий выход способа составлял 55%.
Пример 2. Получение кристаллического мемантина гидрохлорида.
Вместо получения кристаллического мемантина гидрохлорида в метаноле/ацетоне можно использовать следующие способы:
1. Уксусная кислота/Ацетон.
Мемантина гидрохлорид в количестве 2 г, полученный как описано в примере 1, растворяли в 10 мл уксусной кислоты при 80°С. После полного растворения мемантина гидрохлорида раствор охлаждали до 50°С и добавляли по каплям 20 мл ацетона в течение одного часа. Через 1 ч смесь медленно охлаждали до температуры 0°С, перемешивали в течение приблизительно одного часа, полученный продукт отфильтровывали и промывали охлажденным ацетоном. Продукт сушили в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С.
ΐΐ. Этанол/Ацетон.
г мемантина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 1, растворяли в 20 мл этанола при 50°С. После полного растворения мемантина гидрохлорида добавляли по каплям 60 мл ацетона в течение 1 ч, охлаждали до -10°С, перемешивали в течение приблизительно одного часа, полученный продукт отфильтровывали, промывали охлажденным ацетоном и в заключение сушили в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С.
ϊϊΐ. Этанол/Изопропилацетат.
г мемантина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 1, растворяли в 20 мл этанола при 50°С. После полного растворения мемантина гидрохлорида добавляли по каплям 70 мл изопропилацетата в течение 1 ч, охлаждали до -10°С, перемешивали в течение приблизительно 1 ч, полученный продукт отфильтровывали, промывали охлажденным изопропилацетатом и в заключение сушили в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С.
Выход при кристаллизации составляет более 90%; общий выход более 80% соответственно.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Ы-хлорацетиламино-3,5-диметиладамантан согласно формуле 11(б)
    Формула 11(б)
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические дифракционные углы в положениях
    № Положение, 2°© межплоскостное расстояние 4, А Отн. интенсивность,% 1 6,3 14,08 100 2 12,6 7,04 10 3 13,0 6,79 27 4 15,3 5,79 31 5 16,0 5,53 12 6 17,0 5,21 15 7 18,7 4,74 8 8 18,9 4,70 15 9 19,4 4,57 7 10 20,2 4,39 11 11 20,6 4,31 17 12 23,9 3,72 5 13 24,8 3,59 7 14 26,0 3,43 3 15 28,5 3,13 1 16 29,5 3,03 5 17 30,6 2,92 2
    ±0,2°©.
  3. 3. Способ получения мемантина и/или его гидрохлорида, включающий стадии: а) проведения реакции соединения формулы III
    - 5 019303 где X представляет собой Вг, С1 или ОН группу, с получением соединения формулы 11(6), т.е. Νхлорацетиламино-3,5 -диметиладамантана,
    б) проведения реакции №хлорацетиламино-3,5-диметиладамантана по п.1 или 2 с 1,1диаминосинтоном и/или 1,2-диаминосинтоном в присутствии органического растворителя и, необязательно, извлечения мемантина и/или его гидрохлорида из реакционной смеси; причем 1,1диаминосинтон и/или 1,2-диаминосинтон выбирают из мочевины, тиомочевины, гуанидина, 1,2диаминоэтана, о-фенилендиамина.
  4. 4. Способ по п.3, где 1,1-диаминосинтон выбран из мочевины и/или тиомочевины.
  5. 5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из спиртов С1-С5 и их смесей.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из метанола, этанола и/или изопропанола и их смесей.
  7. 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что процедура извлечения включает стадии:
    (а) необязательного охлаждения реакционной смеси для осаждения побочных продуктов;
    (б) добавления органического растворителя, имеющего полярность ниже, чем растворитель, применяемый для проведения реакции и при смешивании;
    (в) необязательного добавления основания;
    (г) отделения органической фазы, содержащей мемантин, и необязательного добавления соляной кислоты с образованием мемантина гидрохлорида;
    (д) осаждения мемантина или его гидрохлорида из органической фазы и (е) сушки получающегося продукта.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетатов, предпочтительно из этилацетата, изопропилацетата, бутилацетата; эфиров, предпочтительно из диэтилового эфира, трет-бутилметилового эфира или диизопропилового эфира; спиртов, предпочтительно линейных или разветвленных спиртов С1-С8, кетонов, толуола и метиленхлорида и их смесей.
  9. 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что органический растворитель на стадии (б) представляет собой изопропилацетат.
  10. 10. Способ по любому из пп.3-9, дополнительно включающий стадию перекристаллизации высушенного мемантина гидрохлорида.
EA200900474A 2006-10-05 2007-10-05 Способ получения мемантина и его гидрохлорида EA019303B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06020944A EP1908748A1 (en) 2006-10-05 2006-10-05 Process for the preparation of memantine and its hydrochloric acid salt form
PCT/EP2007/008684 WO2008040560A1 (en) 2006-10-05 2007-10-05 Process for the preparation of memantine and its hydrochloric acid salt form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900474A1 EA200900474A1 (ru) 2009-08-28
EA019303B1 true EA019303B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=37735099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900474A EA019303B1 (ru) 2006-10-05 2007-10-05 Способ получения мемантина и его гидрохлорида

Country Status (5)

Country Link
EP (2) EP1908748A1 (ru)
EA (1) EA019303B1 (ru)
SI (1) SI2097372T1 (ru)
UA (1) UA100367C2 (ru)
WO (1) WO2008040560A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2101738A2 (en) * 2006-12-21 2009-09-23 Mallinckrodt Inc. Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets
WO2008079343A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Mallinckrodt Inc. Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets containing a high dose of pharmaceutically active ingredients
WO2009084017A2 (en) * 2007-10-10 2009-07-09 Rubicon Research Private Limited Taste-masked orally disintegrating tablets of memantine hydrochloride
WO2010083996A1 (en) * 2009-01-21 2010-07-29 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa A process for preparing memantine
WO2011125062A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Hetero Research Foundation Process for the preparation of memantine hydrochloride
EP2882291B1 (en) * 2012-08-07 2017-09-27 ZCL Chemicals Ltd. An improved process for the preparation of memantine hydrochloride
JP6094837B2 (ja) 2013-01-23 2017-03-15 三菱瓦斯化学株式会社 メマンチンの製造プロセス
CN104447352B (zh) * 2013-09-20 2017-01-25 山东方明药业集团股份有限公司 一种盐酸美金刚的制备方法
CN103539690B (zh) * 2013-10-12 2015-12-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种合成金刚烷胺类药物的中间体及其制备方法和应用
CN103483205B (zh) * 2013-10-12 2015-02-04 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度盐酸美金刚的制备方法
CN103524353B (zh) * 2013-10-12 2015-03-25 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度盐酸美金刚的制备方法
JP2016169166A (ja) * 2015-03-11 2016-09-23 株式会社トクヤマ １‐アミノ‐３，５‐ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法
ES2763321T3 (es) * 2015-12-23 2020-05-28 Laboratorios Bago S A Premezcla y composición farmacéutica para la administración oral de memantina como una suspensión permanente o de preparación previa a la administración al paciente, optativamente por sonda de alimentación enteral y procedimientos correspondientes
CN106966909B (zh) * 2016-09-06 2019-04-12 南京优科制药有限公司 一种盐酸美金刚的纯化方法
JP7250305B2 (ja) * 2018-10-02 2023-04-03 共和薬品工業株式会社 メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む医薬組成物及びその製造方法
CN114681423B (zh) * 2022-05-19 2024-02-27 海南林恒制药股份有限公司 一种盐酸美金刚片及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391142A (en) * 1966-02-09 1968-07-02 Lilly Co Eli Adamantyl secondary amines
US4122193A (en) * 1972-04-20 1978-10-24 Merz & Co. Drugs or medicines for influencing the central nervous system
US5599998A (en) * 1994-10-24 1997-02-04 Iowa State University Research Foundation, Inc. Method for the synthesis of adamantane amines
CN1400205A (zh) * 2002-08-30 2003-03-05 中国科学院广州化学研究所 美金刚胺盐酸盐的制备方法
WO2004112768A1 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Allergan, Inc. Memantine oral dosage forms
CN1709229A (zh) * 2005-06-10 2005-12-21 北京阜康仁生物制药科技有限公司 盐酸美金刚口腔崩解片及其制备方法
EP1674446A1 (en) * 2003-09-10 2006-06-28 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry A method of preparing memantine hydrochloride

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391342A (en) * 1965-11-22 1968-07-02 Janus Control Corp Digital counter
PT1820792E (pt) 2006-02-21 2012-04-10 Hexal Ag Processo para a preparação de adamantanaminas

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391142A (en) * 1966-02-09 1968-07-02 Lilly Co Eli Adamantyl secondary amines
US4122193A (en) * 1972-04-20 1978-10-24 Merz & Co. Drugs or medicines for influencing the central nervous system
US5599998A (en) * 1994-10-24 1997-02-04 Iowa State University Research Foundation, Inc. Method for the synthesis of adamantane amines
CN1400205A (zh) * 2002-08-30 2003-03-05 中国科学院广州化学研究所 美金刚胺盐酸盐的制备方法
WO2004112768A1 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Allergan, Inc. Memantine oral dosage forms
EP1674446A1 (en) * 2003-09-10 2006-06-28 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry A method of preparing memantine hydrochloride
CN1709229A (zh) * 2005-06-10 2005-12-21 北京阜康仁生物制药科技有限公司 盐酸美金刚口腔崩解片及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; YAN, YIDONG ET AL.: "Orally disintegrating tablet of memantine hydrochloride, and its preparation method and use", XP002463066, retrieved from STN Database accession no. 2006:1073087, abstract -& CN 1709229 A (BEIJING FUKANGREN BIOPHARM TECHNOLOGY CO., LTD., PEOP. REP. CHINA), January 2005 (2005-01) *
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ZOU, YONG ET AL.: "Process for preparation of memantine hydrochloride", XP002421248 retrieved from STN Database accession no. 2003:626610, cited in the application abstract -& CN 1400205 A (GUANGZHOU INST. OF CHEMISTRY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES, PEOP. REP.), 5 March 2003 (2003-03-05) *
SASAKI, TADASHI ET AL.: "Synthesis of adamantane derivatives. 37. A convenient and efficient synthesis of 1-azidoadamantane and related bridgehead azides, and some of their reactions", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 42(23), 3741 -3 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 1977, XP002421235, page 3741, scheme 1, page 3743, column 1, line 9-18 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2097372A1 (en) 2009-09-09
EP1908748A1 (en) 2008-04-09
EP2097372B1 (en) 2017-05-31
EA200900474A1 (ru) 2009-08-28
WO2008040560A1 (en) 2008-04-10
SI2097372T1 (sl) 2017-10-30
UA100367C2 (uk) 2012-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019303B1 (ru) Способ получения мемантина и его гидрохлорида
US7462743B2 (en) Polymorphs of memantine hydrochloride
US20070027328A1 (en) Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hem-calcium essentially free of organic solvent
JP2011524907A (ja) 固体ラサギリン塩基を調製および乾燥する方法
JP2009539824A (ja) シナカルセット塩酸塩およびその多形形態を調製するためのプロセス
KR100395204B1 (ko) 특정 결정 형태의 질파테롤 히드로클로라이드, 그의제조방법및이에사용되는중간생성물
CA2818984C (en) Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
KR102522895B1 (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
JPH03176495A (ja) ドーパミン及びドーパミン誘導体の４―０―リン酸エステルの製造方法
WO2007126886A1 (en) Process for preparing memantine hydrochloride substantially free of impurities
CN114478512A (zh) 一种酸的晶型及其制备方法
CN104817472A (zh) 一种新型棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用
MX2008012393A (es) Material cristalino mejorado.
CN108779122A (zh) 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的晶型及其制备方法
US20090202647A1 (en) Solid form of racemic rotigotine
AU2019347545A1 (en) Novel method for preparing (-)-cibenzoline succinate
JP5406194B2 (ja) Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法
WO2013013834A1 (en) New crystalline forms of tulathromycin
TW201228999A (en) Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid
ES2398802T3 (es) Procedimiento mejorado para la preparación de fluvastatina y sales de la misma
JP2021513970A (ja) ビス−コリンテトラチオモリブデートの製造方法
WO2019130354A1 (en) Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1- (isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6544977B1 (en) Crystalline forms of 1s-[1-alpha(2s*,3r*), 9alpha]6, 10-dioxo-n-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-isoquinolyl)carbonyl]amino]octahydro-6h-pyridazino [1,2-a] [1,2] diazepin-1-carboxamide
JPH115764A (ja) １５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体
WO2007038677A2 (en) Methods for preparation of ladostigil tartrate crystalline form a1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU