CN104447352B - 一种盐酸美金刚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸美金刚的制备方法，特别是以1‑溴‑3，5‑二甲基金刚烷为起始原料合成盐酸美金刚的方法。本发明的特征在于：反应过程从起始原料到最终产物缩短为一步反应，以1‑溴‑3，5‑二甲基金刚烷为起始原料，与醋酸铵直接胺化，调酸得到盐酸美金刚。与现有工艺相比：该方法生成的盐酸美金刚质量稳定，纯度高，总杂质小于0.3%，单个杂质小于0.05%，收率达88～90%，反应步骤少，操作简单，反应条件温和，便于工业化生产。

Description

一种盐酸美金刚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸美金刚的制备方法，以1-溴-3，5-二甲基金刚烷为起始原料一步法合成盐酸美金刚。属于药物合成技术领域。
背景技术
老年痴呆症（AD）是一种神经退行性疾病，发病机制尚不明确，对老年人的记忆和判断产生影响，是老年人的常见病。发病后l0～20年死亡，随着人口老龄化速度的加快，在世界主要疾病死亡率都在下降的今天，阿尔茨海默病的死亡率却在逐年上升，严重影响了老年人的生活质量。德国Merz公司开发的盐酸美金刚因对 N-甲基-D-天冬氨酸受体具有非竞争性的拮抗作用，是第一个临床用于治疗中重度阿尔茨海默氏症（AD）的药物。因此，高收率的制备盐酸美金刚具有广泛的经济效益和社会效应。
盐酸美金刚常见的合成路线由卤化、Ritter 反应、水解（醇解）和成盐四步反应组成。合成方法有尿素法（CN1594277A）、催化还原法（CN101412078A）、乙酰胺法（CN102531919A）、乙腈法（CN102432473A）等。任会学（Scheme 1），周杏琴（Scheme 2）等以3,5-二甲基金刚烷做原料，制备溴化物或氯化物，胺化后在醇溶液中碱解合成金刚胺。反应路线相对较长，能耗大，对环境污染大，收率低。目前国内外现有的合成方法都不同程度的存在上述问题。
Scheme 1
Scheme 2
发明内容
本发明目的是提供一种新的合成路线，高收率、低能耗的一步制备盐酸美金刚的新方法。
本发明的技术方案为：
盐酸美金刚的合成，其特征在于：1-溴-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，与醋酸铵直接胺化，盐酸酸化一步得到盐酸美金刚。
其合成路线为：
本专利提供式（II）化合物的制备方法，包括以下步骤：
（II）
（a）将1-溴-3，5-二甲基金刚烷与醋酸铵加入到反应罐中；
（b）加热至140～170℃反应4～8h；
（c）反应结束后降温至0～10℃，加入盐酸水溶液，产生大量白色固体；
（d）过滤，纯化水洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸美金刚。
本发明提供式（II）化合物的制备方法，步骤（a）中1-溴-3，5-二甲基金刚烷与醋酸铵的摩尔比为1:1～3，优选1:2。
本发明提供式（II）化合物的制备方法，步骤（a）中反应溶剂为四氢呋喃、或N,N-二甲基甲酰胺、或丙酮、或乙腈、或二甲亚砜、或吡啶，优选N,N-二甲基甲酰胺。
本发明提供式（II）化合物的制备方法，步骤（b）中反应温度为140～170℃，优选150℃。
本发明还进一步提供式（II）化合物的制备方法，步骤（b）中反应时间为4～8h，优选5.5h。
本发明还进一步提供式（II）化合物的制备方法，步骤（c）中反应完成降温至0～10℃，优选5℃。
本发明还进一步提供式（II）化合物的制备方法，步骤（c）中的盐酸为2mol/L，加入量为10倍体积的反应溶剂。
本发明还进一步提供式（II）化合物的制备方法，步骤（d）中用纯化水洗涤滤饼至洗出液pH>5。
本发明还进一步提供式（II）化合物的制备方法，步骤（d）中所得产品在70℃真空干燥2h。
本发明的优点和效果：
1、本发明提供了一种合成盐酸美金刚的新方法，一步合成盐酸美金刚，缩短了反应步骤，降低了反应时间（5.5h），产品质量稳定，纯度高，总杂质小于0.3%，单个杂质小于0.05%，收率达88～90%。
2、 本发明中用的原料毒性小，价格低廉，反应过程操作简单，便于工业化生产。
具体实施方式：
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1：盐酸美金刚的合成
称取100g 1-溴-3,5-二甲基金刚烷与63.34g醋酸铵加入至含500ml N，N-二甲基甲酰胺的反应容器中，搅拌，升温至150℃，反应，保温5.5h，停止反应。降温至5℃，加入5L2mol/L的盐酸，搅拌30min，大量白色固体析出，过滤，滤饼用纯化水洗涤至pH>5，70℃真空干燥2h，得到白色固体79.85g，收率90%，纯度99.9%（GC）。MS m/z:：215.14， 1H-NMR(CDCl3)δ：8.33 (s, 3H) ;2.19 (s, 1H) ;1.88（s, 2H）;1.69(m, 4H); 1.34(m, 4H); 1.17(m,2H); 0.86(s, 6H) ，元素分析C12H22ClN 计算值：C, 66.80; H, 10.28.。实验值：C66.83，H10.22。

Claims (3)

1.一种盐酸美金刚的制备方法，其特征在于：以1-溴-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，与醋酸铵直接胺化，调酸得到盐酸美金刚，其合成路线如下 ：
具体步骤：
（a）将式（I）化合物1-溴-3，5-二甲基金刚烷与醋酸铵加入到反应容器中，1-溴-3，5-二甲基金刚烷与醋酸铵的摩尔比为1：2，反应溶剂为四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲亚砜、吡啶中的一种；
（b）加热至150℃反应 5.5h ；
（c）反应结束后，降温至 5℃，加入盐酸水溶液，产生大量白色固体，加入盐酸的浓度为2 mol/L，加入盐酸的体积量为反应溶剂的10倍；
（d）过滤，纯化水洗涤滤饼至pH＞5， 50-100℃下真空干燥得到盐酸美金刚。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法，其特征在于：步骤（a）中反应溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法，其特征在于：真空干燥温度为70℃。
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