CN104447352A - 一种盐酸美金刚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸美金刚的制备方法,特别是以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料合成盐酸美金刚的方法。本发明的特征在于:反应过程从起始原料到最终产物缩短为一步反应,以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料,与醋酸铵直接胺化,调酸得到盐酸美金刚。与现有工艺相比:该方法生成的盐酸美金刚质量稳定,纯度高,总杂质小于0.3%,单个杂质小于0.05%,收率达88~90%,反应步骤少,操作简单,反应条件温和,便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸美金刚的制备方法,以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料一步法合成盐酸美金刚。属于药物合成技术领域。
背景技术
老年痴呆症(AD)是一种神经退行性疾病,发病机制尚不明确,对老年人的记忆和判断产生影响,是老年人的常见病。发病后l0~20年死亡,随着人口老龄化速度的加快,在世界主要疾病死亡率都在下降的今天,阿尔茨海默病的死亡率却在逐年上升,严重影响了老年人的生活质量。德国Merz公司开发的盐酸美金刚因对 N-甲基-D-天冬氨酸受体具有非竞争性的拮抗作用,是第一个临床用于治疗中重度阿尔茨海默氏症(AD)的药物。因此,高收率的制备盐酸美金刚具有广泛的经济效益和社会效应。
盐酸美金刚常见的合成路线由卤化、Ritter 反应、水解(醇解)和成盐四步反应组成。合成方法有尿素法(CN1594277A)、催化还原法(CN101412078A)、乙酰胺法(CN102531919A)、乙腈法(CN102432473A)等。任会学(Scheme 1),周杏琴(Scheme 2)等以3,5-二甲基金刚烷做原料,制备溴化物或氯化物,胺化后在醇溶液中碱解合成金刚胺。反应路线相对较长,能耗大,对环境污染大,收率低。目前国内外现有的合成方法都不同程度的存在上述问题。
Scheme 1
Scheme 2
发明内容
本发明目的是提供一种新的合成路线,高收率、低能耗的一步制备盐酸美金刚的新方法。
本发明的技术方案为:
盐酸美金刚的合成,其特征在于:1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料,与醋酸铵直接胺化,盐酸酸化一步得到盐酸美金刚。
其合成路线为:
本专利提供式(II)化合物的制备方法,包括以下步骤:
(II)
(a)将1-溴-3,5-二甲基金刚烷与醋酸铵加入到反应罐中;
(b)加热至140~170℃反应4~8h;
(c)反应结束后降温至0~10℃,加入盐酸水溶液,产生大量白色固体;
(d)过滤,纯化水洗涤滤饼,真空干燥得到盐酸美金刚。
本发明提供式(II)化合物的制备方法,步骤(a)中1-溴-3,5-二甲基金刚烷与醋酸铵的摩尔比为1:1~3,优选1:2。
本发明提供式(II)化合物的制备方法,步骤(a)中反应溶剂为四氢呋喃、或N,N-二甲基甲酰胺、或丙酮、或乙腈、或二甲亚砜、或吡啶,优选N,N-二甲基甲酰胺。
本发明提供式(II)化合物的制备方法,步骤(b)中反应温度为140~170℃,优选150℃。
本发明还进一步提供式(II)化合物的制备方法,步骤(b)中反应时间为4~8h,优选5.5h。
本发明还进一步提供式(II)化合物的制备方法,步骤(c)中反应完成降温至0~10℃,优选5℃。
本发明还进一步提供式(II)化合物的制备方法,步骤(c)中的盐酸为2mol/L,加入量为10倍体积的反应溶剂。
本发明还进一步提供式(II)化合物的制备方法,步骤(d)中用纯化水洗涤滤饼至洗出液pH>5。
本发明还进一步提供式(II)化合物的制备方法,步骤(d)中所得产品在70℃真空干燥2h。
本发明的优点和效果:
1、本发明提供了一种合成盐酸美金刚的新方法,一步合成盐酸美金刚,缩短了反应步骤,降低了反应时间(5.5h),产品质量稳定,纯度高,总杂质小于0.3%,单个杂质小于0.05%,收率达88~90%。
2、 本发明中用的原料毒性小,价格低廉,反应过程操作简单,便于工业化生产。
具体实施方式:
以下的实施例在于详细说明本发明,而非限制本发明。
实施例1:盐酸美金刚的合成
称取100g 1-溴-3,5-二甲基金刚烷与63.34g醋酸铵加入至含500ml N,N-二甲基甲酰胺的反应容器中,搅拌,升温至150℃,反应,保温5.5h,停止反应。降温至5℃,加入5L 2mol/L的盐酸,搅拌30min,大量白色固体析出,过滤,滤饼用纯化水洗涤至pH>5,70℃真空干燥2h,得到白色固体79.85g,收率90%,纯度99.9%(GC)。MS m/z::215.14, 1H-NMR(CDCl3) δ:8.33 (s, 3H) ;2.19 (s, 1H) ;1.88(s, 2H);1.69(m, 4H); 1.34(m, 4H); 1.17(m, 2H); 0.86(s, 6H) ,元素分析C12H22ClN 计算值:C, 66.80; H, 10.28.。实验值:C66.83,H10.22。
Claims (10)
1.一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于:以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料,与醋酸铵直接胺化,调酸得到盐酸美金刚,其合成路线如下:
具体步骤:
(a)将式(I)化合物与醋酸铵加入到反应容器中;
(b)加热至140~170℃反应4~8h;
(c)反应结束后,降温至0~10℃,加入盐酸水溶液,产生大量白色固体;
(d)过滤,纯化水洗涤滤饼,真空干燥得到盐酸美金刚。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(a)中1-溴-3,5-二甲基金刚烷与醋酸铵的摩尔比为1:1~3,优选1:2。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(a)中反应溶剂为四氢呋喃、或N,N-二甲基甲酰胺、或丙酮、或乙腈、或二甲亚砜、或吡啶,优选N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(b)中反应温度为140~170℃,优选150℃。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(b)中反应时间为4~8h,优选5.5h。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(c)中降温至0~10℃,优选5℃。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(c)中加入盐酸的浓度为1~12mol/L,优选2 mol/L。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(c)中加入盐酸的量为5~10倍体积的反应溶剂,优选10倍量。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(d)中水洗滤饼至pH>5。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于步骤(d)中真空干燥的温度为50~100℃,优选70℃。
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