TWI616447B - 巴瑞克替尼（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）磷酸鹽晶型Ｄ及其藥物組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸鹽晶型D，其特徵在於使用X射線粉末繞射時，其XRPD圖譜在2θ值包含3.68°±0.20°、7.40°±0.20°、14.79°±0.20°、18.28°±0.20處具有特徵性波峰。本發明之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，其可作為用於治療自體免疫疾病之藥物組合物中的藥物活性成分，特別係治療類風濕性關節炎。
Description
本發明係關於醫藥化學領域，特別係關於巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸鹽晶型D及其藥物組合物。
巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸鹽為一種JAK抑制劑(Janus kinases inhibitor)可抑制體內細胞中JAK-STAT信號傳送途徑。由於JAK-STAT信號傳送途徑與人體內的免疫反應及免疫調控有所關聯，免疫細胞會藉此傳送途徑形成發炎反應。因此當JAK-STAT信號傳送途徑受到抑制時，便可抑制與免疫相關的疾病，舉凡白血病細胞中的JAK-STAT信號傳送途徑一直處於激活狀態，而當利用JAK抑制劑抑制信號傳送時便可控制白血病。JAK共有四種種類JAK1、JAK2、JAK3及JAK4，而巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸鹽則為JAK1及JAK2抑制劑。
巴瑞克替尼磷酸鹽化學名稱為[1-(乙基磺醯基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基]乙腈磷酸鹽(CAS Number 1187597-09-7)，其可用於治療炎症性疾病和自身免疫性疾病，例如類風濕性關節炎、銀屑病、糖尿病、腎病、皮炎及紅斑性狼瘡等，且特別可治療類風溼性關節炎。
目前，原廠之巴瑞克替尼的磷酸鹽為英賽德(Incyte)藥廠所製，其製備方法已揭露於PCT專利公開號WO 2009114512A1。而PCT專利公開號WO 2016141892A1已揭露三種巴瑞克替尼磷酸鹽晶型，分別為晶型A、晶型B及晶型C；中國專利公開號CN 105601635A已揭露四種巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸鹽晶型，分別為晶型A、晶型H、晶型I及晶型X，其中晶型X即為英賽德藥廠所製的原廠巴瑞克替尼磷酸鹽晶型。
巴瑞克替尼磷酸鹽可作為藥物活性成分雖已為通用技術，但不同晶型巴瑞克替尼磷酸鹽具有不同特性。而基於不同晶型之巴瑞克替尼磷酸鹽具有不同特性，即可能會影響其安定性、溶解度及流動性，進而影響作為藥物活性成分時的生物可利用率。因此，本發明欲提供一種巴瑞克替尼磷酸鹽之新晶型D，其與上述所揭露巴瑞克替尼磷酸鹽之晶型不相同，未揭露於任何先前技術中，且其製備方式較為簡便，利於工業上量產。
是以，本發明提供一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，其特徵在於使用X射線粉末繞射時，其XRPD圖譜在2θ值於3.68°±0.20°、7.40°±0.20°、14.79°±0.20°、18.28°±0.20°處具有特徵性波峰。
於較佳實施例中，該巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D於使用X射線粉末繞射時，其XRPD圖譜在2θ值於17.20°±0.20°、20.67°±0.20°、22.35°±0.20°、25.47°±0.20°、29.37°±0.20°處的任一處、任兩處或多處具有特徵性波峰。
於較佳實施例中，該巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D於使用X射線
於較佳實施例中，該巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D的XRPD圖譜基本上與圖1相同。
於較佳實施例中，該巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D係將巴瑞克替尼與磷酸加入混合析晶溶劑中所得，其中該混合析晶溶劑為乙腈及乙醇之混合體系，且該乙腈及乙醇之體積比以2：1~4：1混合。
於一更佳實施例中，該乙腈及乙醇之體積比以2：1混合。
本發明另提供一種藥物組合物，其包含上述之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
於較佳實施例中，該巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D係作為治療自體免疫疾病之藥物活性成分。
於較佳實施例中，該巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D係作為治療類風濕性關節炎之藥物活性成分。
圖1為本發明之實施例1巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D(I)的XRD圖譜。
圖2為本發明之實施例1巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D(I)的1H NMR圖譜。
本發明之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D的化學式，如下式I所示，其特徵為在使用X射線粉末繞射時，XRPD圖譜在2θ值為3.68°±0.20°、7.40°±0.20°、14.79°±0.20°、18.28°±0.20°處具有特徵性波峰；較佳地，其XRPD圖譜進一步在2θ值為17.20°±0.20°、20.67°±0.20°、22.35°±0.20°、
25.47°±0.20°、29.37°±0.20°處的任一處、任兩處或多處具有特徵性波峰；；更佳地，XRPD圖譜在2θ值為17.20°±0.20°、20.67°±0.20°、22.35°±0.20°、25.47°±0.20°、29.37°±0.20°處具有特徵性波峰。一般地，最高及次高的特徵性波峰會出現在2θ值為14.79°±0.20°、18.28°±0.20°處，不限於14.66°±0.20°處會出現最高而18.27°±0.20°處會出現次高，最高可出現在其中一者，而另一者則為次高。
本發明之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D的製備方法，其包含將巴瑞克替尼及磷酸加入混合析晶溶劑中，並攪拌所得。其中，該巴瑞克替尼會加入混合析晶溶劑中，且必須在完全溶解後，才可滴入磷酸；並於高溫60至100℃間進行攪拌，攪拌為60至120分鐘，隨後將溫度降於室溫，持續攪拌至白色固體大量析出，一般情況下，需攪拌至隔夜完成；而該攪拌後之析出的白色固體可經有機溶劑清洗，真空乾燥後即為巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D。
上述巴瑞克替尼必須先完全溶解於混合析晶溶劑中，因此，
為使其盡速溶解，可於溫度70-80℃(較佳為70℃)下攪拌，而攪拌時間較佳為60-120分鐘，直至巴瑞克替尼完全溶解；或者，可將析晶溶劑加大體積而不需加熱，使巴瑞克替尼完全溶解。
上述之混合析晶溶劑可為至少一種選自腈類、醇類、酯類、醚類、芳香烴、鹵化烴、環醚類或脂肪烴類等溶劑或其等之混合物，例如乙腈、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醇、異丙醚或甲基叔丁基醚等，該等溶劑必須為工業等級。其中，以乙腈及乙醇之混合體係為較佳。
上述之磷酸在加入該混合析晶溶劑前，係可預先將磷酸溶解於該混合析晶溶劑之其中一種溶劑混合後，再倒入該混合析晶溶劑中。
上述之混合析晶溶劑為乙腈及乙醇之混合體系時，該乙腈及乙醇之體積比以2：1~4：1混合為較佳，且以2：1為更佳。
本發明另提供一種藥物組合物，其包含上述之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
上述之藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑為藥學領域通常知識者所熟知之藥物用的載體、稀釋劑或賦形劑，並依希望用以投藥形式而定，投藥形式包含口服液體(溶液、糖漿或懸浮劑)或固體(片劑、錠劑、粉劑、膠囊劑、顆粒劑或散劑)，其包含醣類、澱粉類、纖維素類、膠類或硬脂酸類等，例如乳糖、蔗糖、山梨醇糖、甘露糖醇、海藻糖、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、微晶纖維素、糊精、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂，但不限於此等。
上述之藥物組合物亦可添加藥學領域通常知識者所熟知之崩解劑、助流劑、抗黏著劑、著色劑、成膜劑、黏度調節劑、防腐劑或抗氧化劑等，例如崩解劑包括澱粉、羥基乙酸澱粉鈉或預膠化澱粉等；助流劑包括膠體二氧化矽等。
上述之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D係作為治療自體免疫疾病之藥物活性成分，該治療自體免疫疾病為醫學領域所孰知的與免疫相關的疾病，其包括類風溼性關節炎、多發性硬化、少年關節炎、牛皮癬關節炎、紅斑性狼瘡、重症肌無力、第一型糖尿病、銀屑病或免疫球蛋白腎病等，但不限於此等，且特別適於治療類風濕性關節炎。
[具體實施例]
以下將藉由具體實施例來說明本發明，但並不用於限制本發明之保護範圍。本領域技術人員可在申請專利範圍內對製備方法和使用儀器做出改進，這些改進應視為本發明之本發明之保護範圍。因此，本發明之保護範圍應以所附申請專利範圍為準。
實施例1-巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D(I)
將2.2g巴瑞克替尼懸浮於54ml乙腈和20ml乙醇(工業級)之混合溶劑中，將該懸浮液加熱至70℃後懸浮物全溶，將0.9g磷酸(85%,1.3eq)溶於7ml乙醇後緩慢滴加入該溶液中，於70℃下攪拌2小時，緩慢降至室溫(經150分鐘)，並於室溫下攪拌至隔天，過濾，以10ml乙腈清洗固體，於30℃下真空乾燥5天，得到白色固體，經檢測後該白色固體為巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，其熔點為180.1至181.5℃。
本實施例所得到之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D之X射線粉末繞
射數據如表，其XRD圖如圖1所示，本實施例所得到之磷酸鹽晶型D之X射線粉末繞射數據如表1，其1H NMR如圖2，1H NMR數據如表2。
實施例2-巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D(II)
將1.1g巴瑞克替尼溶解於70ml乙腈和24.7ml乙醇(絕對酒精)
之混合溶劑中，將0.39g磷酸(85%,1.1eq)溶於4ml之乙醇後緩慢滴加入該懸浮液中，攪拌並於60分鐘內升溫至70℃，緩慢降至室溫，並於室溫下攪拌至隔天，過濾，以5ml之乙腈清洗固體，將該固體於25℃下乾燥6小時，將乾燥後之固體懸浮於16.55ml之乙醇中，將0.19g磷酸(85%,0.5eq)溶於2ml之乙醇後緩慢滴加入該懸浮液中，加熱至78℃，並於78℃下攪拌1小時，緩慢降至室溫，並於室溫下攪拌1個週末，過濾，並以4.7ml之乙醇與5.2ml之正丁烷/乙醇(V/V 2/1)清洗固體，於25℃下乾燥整夜後，得到白色固體，經檢測後該白色固體為巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D。
本實施例所得到之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D之X射線粉末繞射數據如表3。
實施例3-巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D(III)
將2.2g巴瑞克替尼溶解於130ml乙腈和60ml乙醇(工業級)之混合溶劑中，將0.94g磷酸(85%,1.35eq)溶於5ml乙醇後緩慢滴加入該溶液中，攪拌並於50分鐘內升溫至70℃，於70℃下攪拌2小時，緩慢降至室溫(降溫時間約2.5小時)，並於室溫下攪拌至隔天，白色固體大量析出，過濾，以10ml之乙腈清洗固體，將固體於30℃真空乾燥5天，得到白色固體，經檢測後該白色固體為巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D。
本實施例所得到之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D之X射線粉末繞射數據如表4。
Claims (8)
- 一種巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸鹽晶型D，其特徵在於使用X射線粉末繞射時，其XRPD圖譜在2θ值於3.68°±0.20°、7.40°±0.20°、14.79°±0.20°、18.28°±0.20°處具有特徵性波峰。
- 如請求項1所述之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，其中於使用X射線粉末繞射時，其XRPD圖譜在2θ值於17.20°±0.20°、20.67°±0.20°、22.35°±0.20°、25.47°±0.20°、29.37°±0.20°處的任一處、任兩處或多處具有特徵性波峰。
- 如請求項2所述之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，其中於使用X射線粉末繞射時，其XRPD圖譜在2θ值於17.20°±0.20°、20.67°±0.20°、22.35°±0.20°、25.47°±0.20°、29.37°±0.20°處具有特徵性波峰。
- 如請求項1所述之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，其中該XRPD圖譜基本上與圖1相同。
- 一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D之製造方法，其包含：將巴瑞克替尼與磷酸加入混合析晶溶劑中，添加含有磷酸鹽的乙醇溶液，於70~80℃下混合攪拌60~120分鐘所得，其中該混合析晶溶劑為乙腈及乙醇之混合體系，且該乙腈及乙醇之體積比以2：1~4：1混合。
- 如請求項5所述之製造方法，其中該混合析晶溶劑為乙腈及乙醇之混合體系，該乙腈及乙醇之體積比以2：1混合。
- 一種藥物組合物，其包含請求項1所述之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D，及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1所述之巴瑞克替尼磷酸鹽晶型D之用途，其係用於製備治療類風濕性關節炎之醫藥組成物的藥物活性成分。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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