CN110327346A - 巴瑞克替尼在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用 - Google Patents

巴瑞克替尼在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物的新用途，具体是巴瑞克替尼在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用。本发明研究表明，巴瑞克替尼通过抑制JAK通路，通过并选择性地激活其底物‑STAT，使之转位到核，作用于cyclin D1、BCL‑xL、C‑MYC及P21 WAF1/CIP1等下游靶基因，调节细胞增殖、分化及凋亡，从而显著改善患者心瓣膜结缔组织的退行性变，纤维化，增厚及钙化，保护心肌细胞。本发明与现有技术相比，可以降低老年钙化性心脏瓣膜病患者的各项指标，改善病情，提高老年钙化性心脏瓣膜病患者的生活质量。

Description

巴瑞克替尼在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中 的应用
技术领域
本发明涉及巴瑞克替尼的一种新用途，具体是巴瑞克替尼在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用。
背景技术
随着人口预期寿命的延长和急性风湿热的发病率大大降低，老年钙化性心脏瓣膜病的发病率及其在疾病谱中所占比例明显增高，随着超声诊断学等诊断手段的进步，使得该病在生前获得诊断成为可能。
在65岁及以上老年人主动脉狭窄中约有90％以上是主动脉瓣钙化所致，在主动脉瓣关闭不全中约占52％。国内有报道显示老年钙化性心脏瓣膜病的发病率约为3.64％，60岁以上者为8.62％。在老年人的心脏瓣膜病中此病因占首位，65岁以上者的主动脉瓣狭窄中该病因约占90％，主动脉瓣返流中52％是由于主动脉瓣钙化所致。
该病目前尚无有效的药物治疗，对于该病的治疗根据病程、病期的不同而有所不同。(1)对于心功能正常尚无临床症状的病人应随访，一般不必治疗；(2)最近有回顾研究证实了动脉粥样硬化的危险因素，如高脂血症,与主动脉瓣狭窄之间有明确相关性，其他临床并存的疾病如高血压病、冠心病、糖尿病等也认为与该病的发生和进展有关，故现在提倡针对这些可能的危险因素进行干预，如他汀类、ACEI类。
经检索巴瑞克替尼相关专利可知，申请号为CN200980116857.7的专利公开了巴瑞克替尼的多种适应症，包括治疗自身免疫病，所述自身免疫病是皮肤病，多发性硬化，类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，少年关节炎，I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，克罗恩氏病，重症肌无力，免疫球蛋白肾病，心肌炎，或自身免疫甲状腺病；所述自身免疫病病是皮肤病，并且是特应性皮炎，银屑病，皮肤敏化，皮肤刺激，皮疹，接触性皮炎或变应性接触致敏；还可以用来治疗炎症及癌症，所述癌症是实性肿瘤，前列腺癌，肾癌，肝癌，乳腺癌，肺癌，甲状腺癌，卡波济氏肉瘤，巨大淋巴结增生症，胰腺癌，淋巴瘤，白血病，或多发性骨髓瘤。可见现有的专利中并未公开巴瑞克替尼可以老年钙化性心脏瓣膜病进行治疗。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供巴瑞克替尼一种新的医药用途，即作为老年钙化性心脏瓣膜病的治疗药物。
巴瑞克替尼的具体结构式为：
巴瑞克替尼是JAK抑制剂，JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。临床上JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。
Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase Singaltransducers and activators oftranscriprion，JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。
Baricitinib(olumiant)是一种选择性JAK2和JAK1抑制剂，对Janus Kinase，jak3or TYK2效力少。该激酶及其相关的信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)是控制细胞因子与I型和II型细胞因子受体信号传导的幅度和持续时间的主要细胞内途径。
这些受体缺乏能够介导的内在酶活性信号转导；Janus激酶\信号传导及转录激活因子是通过JAK酶磷酸化，导致STAT活化。几种炎症因子参与RA的发病机制，包括IL-6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、(GM-CSF)因子。干扰素信号通过JAK-STAT信号通路。因此，JAK1和JAK2抑制剂可靶向作用多个RA相关的细胞因子通路，从而可以减少炎症细胞关键免疫细胞的活化和增殖。Baricitinib对JAK3没有作用。JAK3可能是与普通γ链受体有关。常见的γ链的细胞因子包括IL-15和IL-21，主要作用调淋巴细胞活化、功能和增殖。
本发明的技术方案为：
巴瑞克替尼在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用：
药物包括巴瑞克替尼和至少一种药用载体。
所述药物与SGLT-2抑制剂类降糖药物联用。
所述SGLT-2抑制剂类药物为卡格列净、达格列净、恩格列净、鲁格列净中的一种或几种。
所述药物与DPP-4抑制剂类降糖药物联用。
所述DPP-4抑制剂类药物为西格列汀、阿格列汀、利格列汀、维格列汀中的一种或几种。
本发明还对巴瑞克替尼在治疗老年钙化性心脏瓣膜病机理方面做了进一步研究：
研究发现，JAK2/STAT3是一条细胞因子对免疫反应、血细胞生成、神经和胚胎发育的调节以及细胞增殖凋亡等多效性的传导通路。其中JAK(Just anothe r kinase)可以以特异的方式与不同的生长因子、细胞因子受体结合，并选择性地激活其底物-STAT，使之转位到核，作用于cyclin D1、BCL-xL、C-MYC及P21WAF1/CIP1等下游靶基因，调节细胞增殖、分化及凋亡。那么JAK2/STAT3(signal transduce rs and activators oftranscription,STAT3)作为重要的细胞内信号传导通路，它可被多种炎症因子、生长因子和环境应激反应等激活，介导细胞增殖、分化、凋亡等信号的传导。
推测巴瑞克替尼通过抑制JAK通路，通过并选择性地激活其底物-STAT，使之转位到核，作用于cyclin D1、BCL-xL、C-MYC及P21WAF1/CIP1等下游靶基因，调节细胞增殖、分化及凋亡，从而显著改善患者心瓣膜结缔组织的退行性变，纤维化，增厚及钙化，保护心肌细胞。
本发明与现有技术相比，可以降低老年钙化性心脏瓣膜病患者的各项指标，改善病情，提高老年钙化性心脏瓣膜病综合征患者的生活质量。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1巴瑞克替尼对大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖与凋亡的影响
1、资料与方法
1.1实验方法
将酪氨酸激酶抑制剂巴瑞克替尼，作用于大鼠VSMCs，运用M TT法检测细胞增殖；流式细胞仪检测VSMCs凋亡。
1.2统计学方法
应用SPSS10.0统计学软件，进行独立样本t检验。
2、结果
2.1巴瑞克替尼对VSMCs增殖水平的影响
不同浓度的巴瑞克替尼加入培养基后的第24、48和72小时，VSMC s增殖水平下降，VSMC s增殖水平随巴瑞克替尼浓度增加而下降，结果详见表1。
表1不同时间和浓度的AG490对大鼠VSMCs增殖率的影响
*P<0.05,**P<0.01
2.2巴瑞克替尼对对VSMCs凋亡的影响
巴瑞克替尼(50μmol/L)处理VSMCs 24、48和72h后，凋亡率分别为22.6％、43.6％和66.2％，呈现时间依赖性。
本研究表明，JAK2/STAT3通路作为VSMC s细胞增殖、凋亡的调控通路，它与大鼠VSMC s增殖、凋亡密切相关，巴瑞克替尼作为选择性JAK2和JAK1抑制剂，能够有效改善患者心瓣膜结缔组织的退行性变，纤维化，增厚及钙化，保护心肌细胞。

Claims (6)

1.巴瑞克替尼在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括巴瑞克替尼和至少一种药用载体。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物与SGLT-2抑制剂类降糖药物联用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述SGLT-2抑制剂类药物为卡格列净、达格列净、恩格列净、鲁格列净中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物与DPP-4抑制剂类降糖药物联用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述DPP-4抑制剂类药物为西格列汀、阿格列汀、利格列汀、维格列汀中的一种或几种。
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