JPH10507739A - 炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、ｎ−置換−（ジヒドロキシボリル）アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体 - Google Patents
炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、ｎ−置換−（ジヒドロキシボリル）アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体Info
- Publication number
- JPH10507739A JPH10507739A JP8502597A JP50259796A JPH10507739A JP H10507739 A JPH10507739 A JP H10507739A JP 8502597 A JP8502597 A JP 8502597A JP 50259796 A JP50259796 A JP 50259796A JP H10507739 A JPH10507739 A JP H10507739A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- residue
- base
- derived
- purine
- mammal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 125000001626 borono group Chemical group [H]OB([*])O[H] 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 33
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 10
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- -1 alkyl purine Chemical compound 0.000 abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 25
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 7
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 5
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHXXVBVQOLWRRN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butylboronic acid Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CN(CCCCB(O)O)C2=N1 LHXXVBVQOLWRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYJXKSGBEKVCJK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylboronic acid Chemical compound OB(O)CCCCBr VYJXKSGBEKVCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNEQAQWBRXQKNU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7h-purine Chemical compound CCCCC1=NC=C2NC=NC2=N1 YNEQAQWBRXQKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUBCKBQNIDMMK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)butylboronic acid Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCCCB(O)O)C=N2 WQUBCKBQNIDMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEFNJCMSJYKPN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-oxo-3h-purin-9-yl)butylboronic acid Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1N(CCCCB(O)O)C=N2 DDEFNJCMSJYKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJPBQLHDHQUPR-UHFFFAOYSA-N 4-indol-1-ylbutylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCB(O)O)C=CC2=C1 POJPBQLHDHQUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 244000210004 Eucalyptus gomphocephala Species 0.000 description 1
- 235000000018 Eucalyptus gomphocephala Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710159910 Movement protein Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102100024147 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 14A Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC2=C1 SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 201000008140 inflammatory bowel disease 24 Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 230000010262 intracellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229930186179 lupulin Natural products 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000028550 monocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007121 neuropathological change Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
新規なN-置換−（ジヒドロキシボリル）アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体は、炎症性サイトカインの阻害剤として有用であることが分かっている。これら誘導体は、特に敗血症性ショック、カヘキシー、リウマトイド関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症およびAIDSの治療に使用できる。これら化合物は、典型的にはブロモアルキルボロン酸とプリン、インドールおよびピリミジン塩基との反応によって調製される。
Description
【発明の詳細な説明】
炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、N-置換-(ジヒドロキシボリル)アル
キルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体
発明の背景
カケクチンとしても知られる、腫瘍壊死因子α(TNF−α)は、好中球、活性化
リンパ球、マクロファージ、NK細胞、LAK 細胞、星状細胞、内皮細胞、平滑筋細
胞および幾つかの形質転換細胞によって生産される17 kDaのタンパク質である。
TNF-αが、主としてマクロファージによって生産され、これがインビトロ並びに
インビボで生産できることを、多数の研究が明らかにしている。このサイトカイ
ンは、腫瘍細胞に対する細胞毒性作用、好中球の活性化、正常細胞の成長促進、
および免疫炎症性、免疫調節、および抗−ウイルス性応答等を包含する広範囲に
渡る生物学的活性を媒介する。TNF-αは、またインターロイキン-1(IL-1)の分泌
を誘発し、しかも炎症および内毒素−誘発性ショックの一次媒介体である。26 k
Daの膜型のTNF-αが、単球および活性化Ｔ細胞の表面上に表示されている。この
分子は細胞内の連絡並びに細胞毒性活性に関与している可能性があり、またリン
パ球活性化に関する表面マーカーである。種々の技術によって、TNF は水性溶液
中で三量体として存在することが示されており、ヒトTNF 分子のほんの僅かな部
分のみが、生理的イオンpHにおいてモノマーとして存在するに過ぎない。
２つの別々のTNF-α受容体、即ち75 kDaの受容体および55 kDaの受容体（それ
ぞれTNFR−αおよびTNFR−β）が同定されている。これら２つのTNF 受容体型の
細胞内ドメインは見掛け上無関係であり、このことはこれらが異なるシグナル変
換経路を利用することを示唆している。両受容体はTNF を結合し、かつ転写因子
NFkBを活性化するが、各受容体の発現は独立かつ特異的に調節されているものと
考えられる。ヒトTNF-αは、ヒト細胞上で、等しいアフィニティーでこれら両型
の受容体と結合するであろう。
TNF は、様々な多数の侵入性の諸疾患、感染症、および炎症状態の病態生理学
的作用の重要な媒介体であることが分かっている。組織内でのその生産（または
過剰生産）および細胞環境における他のサイトカインの存在の結果として、TNF
は、最終的に宿主に利益供与するか、あるいはこれを害する可能性がある。例え
ば、これが急激に生産され、かつ重度の細菌感染の際に、その循環系に大量に放
出された場合、TNF は極めて高い死亡率(30〜90%)を伴う、ショック状態および
組織傷害（敗血症性ショック症候群）の状態を引き起こす。３つの主な証拠は、
TNF が敗血症性ショックの発症において中心的な役割を演じていることを示して
いる。該３つの証拠とは、(1)哺乳動物への該サイトカインの投与が、殆ど敗血
症性のショックと識別不可能なショックおよび組織傷害状態を誘発すること、(2
)敗血症性ショックにおけるTNF の阻害が、これらショックおよび組織傷害両者
の発症を防止し、かつ有意な生存性を与えること、および(3)TNF が、実験的お
よび臨床的敗血症性ショック症候群の発症中に、動物およびヒト体内で生産され
ることである。
慢性的疾患状態にある際に生産される場合、TNF はカヘキシー、食欲不振によ
って特徴付けられる症候群、促進された異化作用、体重減少、貧血、および体組
織の喪失を媒介する。体重減少は、しばしば慢性疾患中に生じ、体重増加がみら
れなければ、該疾患が根絶される前に、該宿主は死亡する恐れがある。例えば、
AIDS癌に苦しめられた患者にとっては、体重の50％を喪失することおよび栄養不
良の合併症に冒されることは、異常なことではない。タンパク質−保存性適合応
答が最大の効力を発揮する飢餓とは対照的に、カヘキシー性宿主は、抑制された
取り込みにも拘らず、身体エネルギーの蓄えを異化作用し、かくしてその死を早
める傾向がある。
敗血症性ショックおよびカヘキシーに加えて、TNF は、リウマトイド関節炎(R
A)、炎症性腸疾患(IBD)、多発性硬化症(MS)およびAIDSの病態生理学に関連性が
あり、かつ恐らくアルツハイマー病(AD)および／またはAD患者に関連する体重減
少の発生において重要な役割を演じているものと示唆されている。
例えば、リウマトイド関節炎においては、血清における多量の２種のモノカイ
ン、即ちTNF-αおよびIL-1の表示を伴う、マクロファージの活性化の証拠がある
が、滑液中ではより顕著である。TNF-α、即ちIL-1の誘発物質は、リウマトイド
関節炎において有意に増大するが、反応性関節炎においては増大しない。更に、
RA中のTNF-α濃度は、該滑液中の白血球数およびESR(赤血球沈降速度)と相関関
係をもつ。TNF は、免疫性および炎症の重要な媒介体であり、また生物学的活性
（好中球の活性化、滑膜細胞からのアラキドン酸代謝産物の遊離、軟骨再吸収の
誘発および軟骨におけるプロテオグリカン遊離の阻害の故に、マクロファージ走
化性活性化タンパク質([MCAP])は、慢性関節炎における可能な媒介体の１種であ
る。種々の研究は、TNF に対するモノクローナル抗体が、ハツカネズミのコラー
ゲン−誘発性関節炎における関節疾患を改善できることを示した。これらの研究
においては、疾患の発症前に投与された抗-TNFが、脚の腫れおよび組織学的な関
節炎の重度を減じた。但し、関節炎の発生率または循環抗−タイプIIコラーゲン
IgG 濃度を減じることはなかった。ヒト疾患に対してより関連性の高いのは、臨
床的な関節炎の発症後に注入した場合においてさえ、臨床的評点、脚の腫れ、お
よび疾患の組織学的な重度を減じる、該抗体の能力であった。
極最近、活動性のリウマトイド関節炎に罹った20名の患者を、８週間に渡るオ
ープンフェイズI/IIトライアル(open phase I/II trial)において、20 mg/kgの
キメラヒト／マウスモノクローナル抗−TNF-αで処置した。この処置は十分に許
容され、かつ有意な改善が、リッチーアーティキュラーインデックス(Ritchie A
rticular Index)、腫れをもつ関節数、および他の主な臨床的評価において見ら
れた。有意な減少が、血清アミロイドＡ、IL-6およびc-反応性タンパク質に見ら
れた。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)の慢性で炎症性の脱髄疾患である。該
脱髄部位における浸潤細胞の大部分は、マクロファージおよびT-細胞である。CS
F 中のIL-1およびTNF は、不活性MSまたは他の神経学的疾患に罹った患者におけ
るよりも、激しい多発性硬化症に罹った患者中において高濃度でかつより高頻度
で検出される。MS患者の研究において、ベック(Beck)とその共同研究者等は、疾
患の再燃の２週間前における、抹消血単核細胞によるTNF およびインターフェロ
ン産生の増加を見出した。実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)が、動物における
該CNS の最も良く特徴付けされた脱髄性疾患である。EAE およびMSは多くの特徴
を共有している。ルドゥル(Ruddle)およびその共同研究者等は、マウス内のEAE
を治療するために、TNF を中和するモノクローナル抗体を使用した。これについ
ては、ルドゥル(Ruddle)等，J．Exp．Med.，1990，172:1193-1200 を参照。この
抗体で治療したマウス内のEAE の発病率およびその重度は画期的に減じられ、か
つ該疾患の発症は遅延された。その上、該著者は、予防的治療は長期間維持され
て、観測した５カ月間に及んだことを報告した。
TNF-α濃度を、73名のHIV-1 血清反応陽性患者由来の血清サンプルおよび２つ
のコントロール群由来のサンプルについて測定した。HIV-1-感染患者の全臨床群
は、併発疾患とは無関係に、両型の可溶性TNF 受容体(sTNFRs)および免疫反応性
TNF-αの、有意に高い濃度を有していた。最高の濃度はAIDS患者中に見られた。
これらのTNF パラメータは減少したCD4+リンパ球数と有意な相関関係を有してい
た。免疫反応性のTNF およびsTNFRsの高い濃度は、HIV-1 感染中の、該TNF-α系
の活性化を強く示唆している。濃度は疾患の進行および免疫不全の度合いに応じ
て増大する。TNF-α合成の選択的阻害剤であるサリドマイドは、単球様(U1)細胞
系内の潜在的HIV-1 の活性化を抑制することが示されている。HIV-1 の阻害に関
連して、作用物質−誘発TNF-αタンパクおよびmRNA産生における減少があった。
また、サリドマイドの存在は、進行性HIV-1 感染およびAIDSに罹った17名の患者
中16名の抹消血単核細胞中でウイルスの活性化を阻止することが示された。最近
の研究では、ホモジナイズした脳組織について、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖
反応を利用して、TNF-αに対するmRNAの相対的発現と、認識的損傷およびHIV 感
染患者中の神経病理的変化とを相関付けた。前頭の皮質下白質由来のTNF-αに対
するmRNAの濃度は、痴呆を伴わないAIDS患者または血清反応陰性コントロールに
おけるよりも、HIVD(HIV関連痴呆症)に罹った患者において、有意に高かった。H
IVDにおける、TNF-αに対するmRNA濃度が高いことは、異常なサイトカイン発現
がHIVDの病因に寄与していることを示している。TNF-αの遊離を遮断することが
知られている薬物であるペントキシフィリン(PTX)を、HIV-血清反応陽性患者の
フェイズI/IIクリニカルトライアルにおいて、単独でまたはジドブジン(ZDV)と
の組み合わせでテストした。定量的ポリメラーゼ連鎖反応技術によって測定され
るような、平均HIV-1 ウイルス負荷(viral load)は、一方の試薬のみを投与した
患者(p<0.05)における8-〜9-倍もの高い濃度に比して、PTX およびZDV を投与し
た12週間後のベースライン値上1.9-倍の値であった。TNF-α濃度は、組み合わせ
薬物治療が施された患者におけるウイルス負荷(p<0.0001)と相関している。
クローン病および潰瘍性大腸炎は、病因未知の慢性炎症性腸疾患であるが、免
疫機構が該腸の病巣の病因において重要な役割を演じており、またリンパ球様細
胞により生産されるサイトカインが、該疾患の腸管外続発症にとって重要であり
得るという、情況証拠がある。これらクローン病および潰瘍性大腸炎両者におい
ては、マクロファージの活性化が重要な特徴であると考えられ、かつマクロファ
ージに誘導されたサイトカインTNF-α、IL-1およびIL-6の高い生産性が、これら
両疾患において報告されている。最近の研究により、慢性の炎症性腸疾患に罹っ
た24名の患者（15名はクローン病、９名は潰瘍性大腸炎）および11名のコントロ
ール(14)由来の腸の検体中での、TNF-αに対する免疫反応性の細胞の位置および
組織密度が測定された。これら潰瘍性大腸炎およびクローン病両者の固有層にお
いて、TNF-α免疫反応性細胞の有意に高い密度が見られ、このことはこの程度の
TNF-α生産性が、上皮および内皮膜の保全性を損ない、炎症性細胞のリクルート
メントの増大、および血管内皮に及ぼすプロトロンビン作用によって、これら潰
瘍性大腸炎およびクローン病両者の病因に対して有意に寄与するものと考えられ
る。
発明の概要
本発明は、IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-αあるいは組織因子等の炎症性サイトカ
インの阻害剤として有用な、N-置換-(ジヒドロキシボリル)アルキルプリン、イ
ンドールおよびピリミジン誘導体に関するものである。更に詳しく言えば、本発
明は、新規な炎症性サイトカインの阻害剤、即ち以下の一般式Ｉで示される化合
物および製薬上許容されるその塩に関する：
P - (CH2) n- B(OR1)(OR2) (I)
ここで、R1およびR2両者は水素原子を表すか、あるいは一緒に該２個の酸素原子
を架橋するプロピレン鎖を表し、ｎは２〜６であり、またＰはプリン塩基の場合
にはN9を、インドールまたはピリミジン塩基の場合にはN1を介して結合したプリ
ン、インドールまたはピリミジン塩基の残基を表す。
従って、本発明の目的の一つは、N-置換-(ジヒドロキシボリル)アルキルプリ
ン、インドールおよびピリミジン誘導体を提供することにあり、該誘導体はその
炎症性サイトカイン阻害能のために、侵襲性諸疾患、感染および炎症状態、特に
敗血症性ショック、カヘキシー、リウマトイド関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬
化症、AIDSおよびアルツハイマー病の治療のための治療薬として有用である。
本発明の更なる目的は、これらの新規なN-置換-(ジヒドロキシボリル)アルキ
ルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体の調製のための合成手順を提供す
ることにある。
更に別の本発明の目的は、敗血症性ショック、カヘキシー、リウマトイド関節
炎、炎症性腸疾患および多発性硬化症に罹った哺乳動物を治療するための方法を
提供することにあり、該方法は炎症性サイトカインの阻害剤、即ちN-置換-(ジヒ
ドロキシボリル)アルキルプリン、N-置換-(ジヒドロキシボリル)アルキルインド
ールまたはN-置換-(ジヒドロキシボリル)アルキルピリミジンを投与する工程を
含む。
従って、本発明の更なる目的は、AIDS療法を提供することにあり、該方法では
炎症性サイトカイン阻害作用をもつ、N-置換-(ジヒドロキシボリル)アルキルプ
リン、インドールまたはピリミジンを投与することにより、カヘキシーを減ずる
と共に、ウイルス負荷をも低下させる。
本発明の更に他の目的は、治療薬、即ちカヘキシーの媒介体であるTNF および
他の炎症性サイトカインを阻害することによって、該疾患の発症を阻止する、N-
置換-(ジヒドロキシボリル)アルキルプリン、インドールまたはピリミジンを提
供することにある。
本発明のもう一つの局面においては、上記式Ｉの化合物と、１種以上の製薬上
許容された担体、賦形剤または希釈剤とを含む製剤を提供する。
発明の詳細な説明
ピリミジン塩基構造において、その置換基の公知の番号付けは以下の通りであ
る。
上記式Ｉの化合物のピリミジン塩基部分は、その1-位(N1)において、窒素原子
を介して該構造の残りの部分に結合している。
プリン塩基構造における置換基の公知の番号付けは、以下の通りである。
上記式Ｉの化合物のプリン塩基部分は、その9-位(N9)において、窒素原子を介
して該構造の残りの部分に結合している。
同様に、インドール塩基構造において、その置換基の公知の番号付けは以下の
通りである。
上記式Ｉの化合物のインドール塩基部分は、（その1-位において）窒素原子を
介して該構造の残りの部分に結合している。
上記式Ｉの化合物におけるピリミジン、プリンまたはインドール塩基残基は、
天然産のピリミジン塩基、即ちウラシル、チミンまたはシトシン、天然産のプリ
ン塩基、即ちアデニンおよびグアニン、または市販品として入手可能なインドー
ル塩基から誘導できる。ここで、「プリン、インドールまたはピリミジン塩基」
なる用語はこれら塩基並びにプリンおよびピリミジン、並びにその類似体、例え
ばアルキル、アラルキル、ハロゲン、アセチル、ヒドロキシメチル、アミド、お
よび／またはカルバメート置換基を含む誘導体等を意味するものとする。従って
、本発明のジヒドロキシボリル塩基は天然産の塩基、例えばアデニン、チミン、
シ
トシン、グアニン、ウラシル、キサンチン、またはハイポキサンチン（後者の２
つは天然の分解生成物である）、インドールまたは当分野で公知の化学的に合成
された種々のその類似体から誘導することができる。
6-置換および2,6-ジ置換プリン誘導体の幾つかの例は、米国特許第4,199,574
号に記載された最終生成物のための出発物質として記載されているものであり、
該特許の開示事項を本発明の参考とする。これらプリンは以下の式で表される：
ここで、Ｒ*は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、チ
オ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ**は水素原子、ハロゲン原子、アルキルチオ、アシルアミノ、アミノまたはア
ジド基である。この式において、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ
素を包含し、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含み、またアシル基は２〜７個
の炭素原子を含む。
他の有用なプリンおよびピリミジン塩基は、「核酸化学(Nucleic Acid Chemist
ry)」,レロイB.タウンゼント(Leroy B．Townsend)& R.スチュアートギブソン(R.S
tuart Gibson)編，ウイリーインターサイエンス社(Wiley Interscience)の第Ｉ
〜III 巻に記載されているものである。
本発明の実施に際して、好ましいプリンおよびピリミジン塩基は、シトシン、
チミン、ウラシル、6-クロロプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、アデニン、グ
アニン、キサンチンおよびハイポキサンチンからなる群から選ばれる。勿論、2-
アミノ-6- クロロプリンが、本発明の化合物の調製に際して使用するのに極めて
好ましいプリン塩基である。
上記式Ｉにおいて、基-(CH2)n-(ここで、ｎは２〜６の整数である)は２〜６個
の炭素原子をもつアルキレン基である。このような基の代表例は、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびその対応する分枝鎖をもつ異性体
である。
従って、好ましい式Ｉの化合物は、ピリミジン塩基部分がシトシン、チミン、
ウラシルを由来とし、プリン塩基部分が6-クロロプリン、2-アミノ-6- クロロプ
リン、アデニン、グアニン、キサンチンまたはハイポキサンチンを由来とし、あ
るいはインドール塩基部分がインドールを由来とする、ジヒドロキシボリループ
リン、インドールまたはピリミジン誘導体である。
式Ｉの化合物と等価なものは、該化合物の生体適合性かつ製薬上許容される塩
である。
該式Ｉの新規な化合物は以下の化学反応式ＩおよびIIに示された合成経路によ
って製造できる。
反応式Ｉにおける合成工程は、R1およびR2が両者共に水素原子である、式Ｉの
化合物の調製のために与えられる。
反応式IIにおける合成工程は、R1およびR2が一緒に２個の酸素原子を架橋する
プロピレン鎖であるような、式Ｉの化合物の調製のために与えられる。
反応式Ｉ：
P - H (II) + (HO)2-B-(CH2)n- Br (III)---〉
P -(CH2)n- B(OR1)(OR2) (I)
ここで、R1およびR2は両者共に水素原子であり、かつＰおよびｎは上記定義通り
である。
この反応式Ｉにおいて、式IIのプリン、インドールまたはピリミジン塩基は、
式III のジヒドロキシボリルアルキルブロミドと反応して、塩基および酸受容体
の存在下で、R1およびR2が両者共に水素原子であるような、上記式Ｉの化合物を
与える。典型的には、該塩基は無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナト
リウムであり、該酸受容体は炭酸カリウムである。反応時間は12〜48時間の範囲
内で変えることができ、また通常反応温度は室温である。
反応式II：
この反応式IIにおいては、R1およびR2が両者共に水素原子であり、かつＰおよ
びｎが上記定義通りであるような式Ｉの化合物を、極性の無水溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン中でプロパンジオールと反応させ、R1およびR2が一緒に２個の酸
素原子を架橋するプロピレン鎖であるような、式Ｉの所定の化合物を得る。典型
的には、この反応は約４〜16時間、室温にて実施する。
該出発物質、即ち式III のジヒドロキシボリルアルキルブロミドは、有利には
γ−ブロモ-1- アルケンとカテコールボランとの反応によって調製される。典型
的には、この反応は約２〜６時間の期間に渡り、約80〜100 ℃の温度にて、窒素
雰囲気下で行われ、この反応に次いで、水性媒体中で加水分解することにより所
定の生成物を得る。必要ならば、この出発物質ジヒドロキシボリルアルキルブロ
ミドは、クロロホルムから再結晶することができる。
該式Ｉの化合物の有用性は、以下に説明する、標準化されたアッセイにおける
活性によって立証することができる。
特に述べない限り、使用したヒト細胞培養アッセイ用の培地は以下に規定する
ものである：即ち、RPMI-1640 であり、これには100U/ml のペニシリン、100 μ
g/mlのストレプトマイシン、２mMのL-グルタミン、１mMのNaピルベート、1%MEM
非−必須アミノ酸および25mMのHEPES(これらは全てMD州ガイザースバーグのギブ
コ(GIBCO)社から入手したものである)が補充されている。完全培地とは、5%のプ
ールし、加熱−不活性化した（56℃、30分）ヒトAB血清（WI州、ブラウンディア
ーのペル−フリーズ(Pel-freeze)社）を補充した培地として定義される。
全血中でのLPS-刺激によるサイトカイン産生の阻害
クエン酸処理した(citrated)静脈血液を瀉血した正常なドナーから入手し、１
mlづつ、1.5 mlのエッペンドルフ(Eppendorf)微量遠心管（NY州、ウエストバリ
ーのブリンクマンインストルメンツ(Brinkman Instruments)社製）中にアリコー
トとして分配した。テスト化合物は、100%DMSOに溶解した100 mMの原液を作成す
ることにより調製し、全ての以下の1/10希釈物も100%DMSOで調製した。次いで、
テスト化合物(1.0μl)またはDMSOのみを１mlの全血に添加して、最終的なDMSOの
含有率を0.1%とした。次いで、該サンプルを37℃にて１時間遠心処理し、それか
らLPS(S.ティフォザ(typhosa),MO州、セントルイスのシグマ(SIGMA)社)を、最終
濃度10 ng/mlとなるように、適当なサンプルに添加した。全てのサンプルを、37
℃にて更に14時間遠心処理し、それから微量遠心装置内で２〜３分間高速で旋回
させて、血漿を収穫した。次いで、サンプルをPBS 中に1/25、1/100 および1/25
0 に希釈し、それぞれTNF-α、IL-1βおよびIL-6について、ELISA(MN州、ミネア
ポリスのR & D システムズ(Systems)社)によってアッセイした。内毒素テスト
媒体および試薬の全てのバッチをテストして、これらを使用する前に、これら
が内毒素を含まないことを確かめる。この実験では、内毒素の測定のために、速
度論的色素法（カイネティック(Kinetic)QCL;ウイッタカーバイオプローダクツ(
Whittaker Bioproducts)社）を使用し、モレキュラーデバイスズ(Molecular Dev
ices)社から入手したサーモマックスプレートリーダー(Thermomax Plate reader
)を利用して実施した。このプレートリーダーには、あらゆるデータのコンピュ
ータ解析用の専用のソフトウエアが組み込まれている。サンプルを、該製造業者
等の指示に従って、３つの異なる濃度にて、３回づつテストする。10,000内毒素
ユニット/ml の濃度にて入手した、リファレンススタンダードエンドトキシン(R
eference Standard Endotoxin)（ユナイテッドステーツファルマコペイア(Unite
d States Pharmacopeia)）を使用して、標準曲線を作成し、サンプル中の内毒素
の実際の濃度を測定する（感度=/>0.005内毒素ユニット/ml）。ヒト抹消血単核細胞(PBMC)の単離
静脈血を健康なボランティアから入手し、等体積の無菌等張塩水／10mM HEPES
と混合し、30mlのアリコートとして、50mlの円錐型ポリプロピレン管に入れる。
希釈した血液の各アリコートの下には、20-25 mlの無菌リンホサイトセパレーシ
ョンメディウム(Lymphocyte Separation Medium)(LSM，NC州、ダラムのオルガノ
ン−テクニカ(Organon-Technika)社)を敷く。これら管を、室温にて400gで40分
間遠心処理する。界面におけるこの単核細胞を、取り出し、無菌等張塩水／10mM
HEPESで２回洗浄し、意図した用途に応じて、ハンクスバランストソルトソリュ
ーション(Hank's Balanced Salt Solution(HBSS))または血清を含まないRPMIで
洗浄する。各ドナーについての細胞濃度は、血液学的分析器（セロノ−ベーカー
(Serono-Baker)社）内で計数することにより測定する。マイトジェンに対するPBMC増殖(PHA)
PBMCを、完全培地内で、４×106/mlに調節する。96ウエルをもつ平底組織培養
プレート(ファルコン(Falcon)3072)の各ウエルに、50μｌの細胞懸濁液を添加す
る。テスト物質（所定の最終濃度の２倍まで、完全培地中に希釈）を、各ウエル
に100 μｌの体積で添加する。全てのサンプルを、４種の濃度（3 logs10に渡る
）にて、４回テストする。コントロールウエルには、完全培地のみを入れる。バ
ックグラウンド応答用のウエルには、付随的な50μｌの完全培地を入れ、一方で
その他の全てのウエルには、50μｌのマイトジェン（所定の最終濃度の４倍まで
、完全培地中に希釈）を入れる。最終濃度10nMのデキサメタゾン(50 μｌ)を、
阻害の内部標準として、各アッセイ中に含める。使用した該マイトジェンおよび
その最終濃度は、OKT3(抗-CD3抗体; 100ng/ml; オルト(Ortho))およびPHA(フィ
トヘムアグルチニンA; 1.0μg/ml; シグマ(Sigma))である。次いで、これらプレ
ートを、加湿した5%CO2中にて、37℃で３日間インキュベートし、最後の６時間
を3H−チミジン(6.7 Ci/mM; IL州、アーリントンハイツのアマーシャム(Amersha
m)社)の0.5 μCi／ウエルによって、50μｌの完全培地内でパルス処理する。こ
れらウエルの内容物を、多重自動化サンプル収穫装置（トムテック(Tomtec)社製
）を使用して、ガラス繊維フィルタ上に収穫し、その組み込まれた3H-チミジ
ンを、液体シンチレーション分光光度法によって測定し、ウエル当たり組み込ま
れたcpm(カウント／分)で表す。２−方向(Two-Way)混合リンパ球反応(MLR)
PBMCは上記マイトジェンアッセイについて説明したように調製したが、完全培
地中に２×106細胞/ml にて再懸濁する。次いで、２種の異なる個体由来の細胞
懸濁液50μｌを、96−ウエルの平底組織培養プレートの各ウエルに添加する。次
に、追加の100 μｌの完全培地、デキサメタゾンまたはテスト化合物を各ウエル
に添加し、該プレートを37℃にて６日間インキュベートし、次いで3H-チミジン
でパルス処理し、前に説明した如く収穫する。サイトカインおよび成長因子の単球の遊離
NC州、ダラム(Durham)のデュークホスピタル(Duke Hospital)にあるフォレシ
ス(Phoresis)研究所において、正常なボランティア（ロイコパック(leukopaks)
）の白血球伝動(leukophoresis)により得た、抹消血単核細胞からの遠心向流式
エルトリエーシヨン(centrifugal counterflow elutriation)によって調製され
る。我々は現在、24名の健康なドナーのパネルを蓄積しており、該ドナーは、予
めスクリーニングされており、かつその抹消血単核細胞(PBMC)は、マイトジェン
刺激に対しておよび特定の抗原（破傷風トキソイド）による刺激に対して正常な
様式で応答することが分かっているものである。その単球も、またインビトロで
リポポリサッカライド(LPS)で活性化した場合に、正常な様式で応答することが
分かっている。
全細胞はエルトリエーション前にロイコパックから採取され、マイトジェンお
よび抗原に対するヒトPBMC応答を測定するインビトロアッセイを実施するために
使用する。（上記のように）LSM 勾配上で分離することにより得たPBMCを、PBS
中に再懸濁し、ベックマン(Beckman)エルトリエータを使用して、リンパ球と単
球とに分離する。90% を越える純度をもつ109個の単球を日常的に得る。
上記のようにして調製し精製した単球を、完全培地中に、４×106細胞/ml な
る密度にて懸濁する。48−ウエルの平底組織培養プレートの各ウエルに、0.125m
l の細胞懸濁液を添加する。テスト物質（所定の最終濃度の２倍にまで、完全培
地で希釈）を、各ウエルに250 μｌづつ添加する。コントロールウエルには、25
0 μｌの完全培地または250 μｌのIL-4(50ng/mlなる所定の最終濃度の２倍にま
で希釈)を入れる。全てのサンプルは、100 ng/ml LPS(125 μｌなる所定の最終
添加濃度の４倍)の存在下または不在下で、４種の濃度にてテストし、加湿した5
% CO2中で、37℃にて16時間インキュベートする。この時点において、培養物上
澄を吸引除去し、かつ未付着細胞および細胞デブリスを、10,000 g.lにて微量遠
心装置内で２分間遠心処理することにより除去する。サイトカインおよび成長因
子の放出を、ELISA キャプチャー(capture)アッセイを利用して、細胞を含まな
い上澄中で測定する。このようにして、IL-1β、TNF-α、IL-1受容体アンタゴニ
スト、IL-6、IL-8、GM-CSFおよびPDGFについてのテストを実施する。単球凝結促進活性（組織因子）
上記の上澄の除去後の、該48−ウエル組織培養プレート上に残留している、付
着した単球を使用して、組織因子(Tissue Factor)産生のレベルを測定する。該
細胞を、PBS 中に分散させた10% トライトン(Triton)-X100 中で４℃にて一夜可
溶化し、PBS で1%トライトン-X100 まで希釈し、次いで組織因子についてELISA
法によりアッセイする。PGE2 、LTB4およびPAF の単球の遊離
上記のように単離した単球を洗浄し、5mg/mlのHSA を含有するRPM1中に、２×
106細胞/ml なる密度にて再懸濁し、48−ウエルのプレートの各ウエルに添加し
た。これら細胞を２時間付着させ、次いでHBSS-BSA-HEPESバッファー中で洗浄し
た。テスト物質を４種の濃度にて60分間添加(175μl)し、次いで該単球を、300m
g/mlのジモサン(zymosan)Ａ(175μｌ、即ち所定の最終添加濃度の２倍)の添加に
より刺激した。インキュベーションの90分後に、上澄培地をこれらウエルから集
め、かつアッセイまで-20 ℃にて保存した。上澄を、特異的シンチレーション近
接アッセイ(specific scintillation proximity assays(SPA))を利用して、PGE2
、LTB4またはPAF につきアッセイした。単球スーパーオキサイド(Superoxide)アニオン(O2)放出
単球を上記のように調製し、かつ10mMの HEPES、2g/lのグルコース、0.1%のBS
A を含有し、pH 7.2のHBSS中に、５×106細胞/ml なる密度にて再懸濁する。96
−ウエルの平底型組織培養プレートの各ウエルに、100 μｌの細胞懸濁液と、10
0 μｌのバッファーまたはテスト物質とを添加する。サンプルを４回に渡りテス
トする。該プレートを60分間37℃にてインキュベートし、シトクロームＣ(5 mg/
ml; タイプVI，ウマ心臓，シグマ(Sigma)社)を含有するバッファー50μｌを添加
し、次いでジモサンＡ(ZYM; 750 μg/ml; シグマ(Sigma)社)の存在下で、ウシ肝
臓カタラーゼ(1500 U/ml; シグマ(Sigma)社)を添加する。該プレートを、37℃に
て、更に120 分間インキュベートし、その間550 nmにおける吸光度を、速度論的
分析用の専用ソフトウエアを組み込んだ、マイクロプレートリーダー（CA州、メ
ンローパークのモレキュラーデバイスズ(Molecular Devices)社）を使用して監
視する。単球走化性の阻害
単球を上記のように調製し、0.1%のBSA を含有するHBSS(HBSS-BSA)中に、５×
106 細胞/ml なる密度にて再懸濁する。最終濃度２μＭにて、上記細胞にカルセ
イン(calcein)-AMを添加することにより、該細胞の発蛍光団による標識を実施す
る。加湿した5% CO2中37℃での30分間に渡るインキュベーションの後、該標識し
た単球を２度洗浄し、該テスト物質の種々の希釈率範囲内で、湿潤した5% CO2中
で37℃にて60分間インキュベートする。この予備処理した、カルセイン−AM処理
した細胞を、次にニューロプローブ(NeuroProbe;キャビン(Cabin),ジョン(John)
,M.D.)96-ウエル走化性チャンバーの上部区画のウエルに３個宛て添加(2×105細
胞／ウエル)し、10μｍの厚みをもつ結合ポリカーボネート膜(５μm の多孔度、
ニューロプローブ(NeuroProbe)社、キャビン(Cabin),ジョン(John),M.D.)を介し
て、５×10-9Ｍで化学吸引物質(FMLP)を含有する下方の区画のウエルに向けて移
動させる。加湿したチャンバー内で、37℃にて90分間インキュベーションした後
、該上部チャンバーのウエルを吸引して、該単球−関連膜を除去し、移動しなか
っ
た細胞を拭い取り、該フィルタを15分間風乾する。該膜を介して移動した細胞の
数を、蛍光マイクロプレートリーダー(サイトフルオア(CytoFluor)2300，MA州、
ベッドフォードのミリポア社(Millipore Corp.))内で該移動細胞の蛍光強度を測
定することにより定量化する。血管内皮細胞への単球の付着
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をクロネティックス社(Clonetics; CA州サンジ
エゴ)から入手する。上皮細胞の融合層を、96−ウエルのプレートに、２×104細
胞／ウエルにて接種し、加湿した5% CO2中で37℃にて24時間インキュベートする
ことにより調製する。次いで、TNF-α(50μg)を、単球の添加前に各ウエルに添
加(5ng/mlの原液10μl)した。単球を蛍光標識し、上記の如くテスト物質で予備
処理し、完全培地中に最終濃度２×106細胞/ml にて再懸濁し、加湿した5% CO2
中で37℃にて60分間ウエル中で各３個宛て(100μl/ウエル)インキュベートする
。次いで、プレートを封止し、250gにて５分間遠心処理して、付着しなかった単
球を除去し、付着した細胞の数を、蛍光マイクロプレートリーダー上でプレート
を読み取ることにより測定する。
上記の標準化されたアッセイでテストした場合、上記式Ｉの代表的な化合物、
即ち2-アミノ-6-クロロ-9-(4-ジヒドロキシボリルブチル)プリンは、以下の第１
表に与えられた結果を与えることが分かった。
上記式Ｉの化合物の、種々の炎症性サイトカインの作用を阻害する能力は、広
範囲の治療法において該化合物を有用なものとしている。具体的には、TNF-αの
作用を媒介または阻害する能力は、種々の侵襲性の諸疾患、感染症、および炎症
状態の治療において、これら化合物を有用なものとしている。特に重要なのは、
重度の細菌感染中に大量に生産され、ショック状態および組織傷害（敗血症性シ
ョック症候群）を誘発する可能性のあるTNF を阻害することにある。
上記式Ｉの化合物の更に重要な用途の一つは、慢性疾患状態において生産され
るカヘキシーを媒介することが知られているTNF を阻害することである。かくし
て、これらの化合物は、AIDSおよび癌患者の、これら慢性疾患状態中に生産され
るカヘキシーによる結果を低減および／または改善するための付随的な治療にお
いて特に有用である。
本発明の化合物が特に有用な、更に特定の治療法の一つは、多量の炎症性のサ
イトカイン、TNF-αおよびIL-1が存在する、リウマトイド関節炎の治療である。
これらサイトカインの作用を媒介および／または阻害するその能力によって、炎
症および該疾患状態の重度を低減しもしくは排除することができる。
本発明の化合物は、また多発性硬化症(MS)、クローン病およぴ潰瘍性大腸炎の
基となる炎症性サイトカインの活性を阻害することにより、これら諸疾患の治療
においても利用できる。
本発明の化合物は、同様に腫瘍壊死因子のアンタゴニストとして機能するその
能力のために、米国特許第5,306,732 号に記載されている治療法においても有用
である。本発明の方法において使用するための化合物は、薬剤即ち薬理組成物と
して投与することができ、またそうすることが好ましい。
動物およびヒトに投与する本発明の方法において使用する該薬理組成物は、製
薬担体または賦形剤との組み合わせで、上記式Ｉの化合物を含む。
この医薬は、本発明の化合物を含有する錠剤（トローチ剤および顆粒剤を包含
する）、糖剤、カプセル剤、ピル、アンプル剤または坐剤の剤形であり得る。
本発明明細書で使用する「医薬」なる用語は、医療上の投与に適した、物理的
に別々の、凝集性の部分を意味する。本発明明細書で使用する「投与単位形状の
医薬」とは、医療上の投与に適した、物理的に別々の凝集性の部分であって、そ
の各々が、担体との組み合わせでおよび／または包封体内に封入された本発明の
活性化合物の１日の投与量を、あるいは１日当たりの投与量の多数回分（４倍ま
で）またはその分割量（1/40までの量）を含有することを意味する。該医薬が１
日当たりの投与量または例えば１日当たりの投与量の1/2、1/3 または1/4 を含
有するか否かは、該医薬がそれぞれ１日に１回あるいは例えば２回、３回投与さ
れるかどうかに依存するであろう。
有利には、該組成物は投与単位形として処方され、その各単位は、活性成分の
一定の投与量を供給するのに適したものである。錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、
アンプル剤および坐剤が、本発明による好ましい投与剤形の例である。唯一の要
件は、該活性成分が有効量を構成する、即ち適当な有効投薬量が、一回のまたは
多数回の単位投薬形において使用される投薬形状と一致するであろうことである
。正確な個々の投薬量並びに１日の投薬量は、勿論医師または獣医師の指示の下
に標準的な医療原理に従って決定されるであろう。上記式Ｉの化合物は、また水
性または非−水性希釈剤中に本発明の活性化合物を分散させた懸濁剤、溶液およ
びエマルション、シロップ剤、顆粒剤または粉剤として投与することもできる。
本発明の活性化合物を含有し、錠剤、糖剤、カプセル剤およびピルに成形され
る薬理組成物（例えば、顆粒剤）で使用することができる希釈剤は以下の例を包
含する：即ち、(a)フィラーおよび増量剤、例えば澱粉、糖、マンニトールおよ
び珪酸、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース
誘導体、アルギネート、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、(c)保湿剤、例
えばグリセリン、(d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリ
ウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば四級アンモニ
ウム化合物、(g)界面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステ
アレート、(g)吸着性担体、例えばカオリンおよびベントナイト、(i)滑剤、例え
ばタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウムおよび固体ポリエチレン
グリコール等である。
本発明の活性化合物を含有する上記の錠剤、糖剤、カプセル剤およびピルは、
通常の被覆、薬袋および保護マトリックス（これらは不透明化剤を含むことがで
きる）を含むことができる。これらは、該活性成分を、可能ならばある一定の期
間に渡り、腸管の特定の部分のみに、あるいは好ましくは該特定部分に放出する
ように構成することも可能である。該被覆、薬袋および保護マトリックスは、例
えばポリマー物質またはワックスから作ることができる。
上記式Ｉの化合物は、また１種または数種の上記希釈剤と共に、マイクロカプ
セル化形状で作成することも可能である。
坐剤に形成するのに適した薬理組成物で使用する該希釈剤は、例えば通常の水
溶性希釈剤、例えばポリエチレングリコールおよび脂質(例えば、ココア油およ
び高級エステル(例えば、C14-アルコールとC16-脂肪酸とのエステル))またはこ
れら希釈剤の混合物であり得る。
溶液またはエマルション状態にある該薬理組成物は、例えば通常の希釈剤（勿
論、界面活性剤の存在を除き、200 以下の分子量を有する溶媒に関する上記例外
がある）、例えば溶媒、溶解剤および乳化剤を含むことができる。このような希
釈剤の具体的かつ非−限定的な例は、水、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベン
ゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油類（例えば、粉砕ナッツ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルア
ルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビトールの脂肪酸エステルまたは
その混合物である。
非経口投与に対しては、溶液および懸濁液、例えばアンプル中に含まれる水ま
たは落花生油は滅菌し、かつ適当な場合には血液−等張性とすべきである。
懸濁剤としての該薬理組成物は、通常の希釈剤、例えば水、エチルアルコール
、プロピレングリコール等の液状希釈剤、界面活性剤（例えば、エトキシル化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエ
ステル）、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、
寒天およびトラガカンスゴム、またはその混合物を含むことができる。
本発明の薬理組成物は、また着色剤および保存剤並びに香料および矯味・矯臭
剤（例えば、ペパーミント油およびユーカリ油）および甘味料（例えば、サッカ
リンおよびアスパルテーム）を含むこともできる。
本発明の薬理組成物は、一般的に該組成物全重量基準で、0.5 〜90% の範囲の
該活性成分を含むであろう。
上記式Ｉの化合物に加えて、本発明の薬理組成物および医薬は、また他の薬理
活性成分を含むこともできる。
本発明の医薬中の任意の希釈剤は、本発明の薬理組成物に関連して上記したも
のの何れであってもよい。このような医薬は、唯一の希釈剤として200 未満の分
子量をもつ溶媒を含むことができる。
本発明では、上記式Ｉ化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、皮
下、経皮または静脈内）経路で、経直腸であるいは局所的に、好ましくは経口
または非経口、特に舌下または静脈内投与することを意図する。
例えば、体重１kg当たり0.05〜20mgなる投与割合は、治療すべきヒトまたは動
物の性質および体重、一般的治療対象の個々の反応性、該活性成分を投与する処
方の型、該投与を実施する様式（投与形式）および該疾患の進行における位置ま
たは該薬物を投与する間隔の関数である。従って、幾つかの場合においては、最
小の投与割合未満を使用することで十分であるが、他の場合には所定の結果を達
成するために、上限を越えて使用する必要性もあり得る。より大量の該薬物を投
与する場合、該薬物を１日のクールに渡り投与する数個の部分に分割することが
推奨される。
以下の実施例は、本発明の例示的な化合物および組成物を詳細に説明するもの
である。当業者には物質並びに方法両者において、本開示の目的並びに意図を逸
脱することなしに、多くの変更を実施することが可能であると理解されよう。
実施例
全ての融点は、トーマスフーバー(Thomas Hoover)融点測定装置を使用して測
定され、補正されていない値である。赤外吸収(IR)は、パーキン−エルマー(Per
kin-Elmer)1320 分光光度計により記録されたものである。1H NMRスペクトルは
ブルッカー(Bruker)AC-300 NMR 装置を使用して得た。複雑な NMRシグナルの帰
属は、既知の標準スペクトルとの比較により行った。化学シフトは、内部標準物
質としてのテトラメチルシランに相対的なppm 単位で与えた。元素分析は、アト
ランティックマイクロラボ社(Atlantic Microlab Inc.)（ノークロス，GA）によ
り行われ、エレクトロスプレイ(electrospray)マススペクトルは、Dr．デービッ
ドミリングトン(David Millington)，スクールオブメディシン(School of Medic
ine)，デュークユニバーシティー(Duke University),NCダラムによって行われた
。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、13インチの蛍光予備被覆ファットマンシリ
カゲル(Whatman Silica Gel)60Å TLCプレート上で実施した。該 TLCプレートは
UV光、ヨウ素蒸気、あるいは硫酸の噴霧後の炭化によって可視化した。フィッシ
ャーサイエンティフィック(Fisher Scientific)社から入手したシリカゲル(70-2
30 メッシュ)をカラムクロマトグラフィーのために使用した。試薬はアルドリッ
チ(Aldrich)社から購入した。アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)
、塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン(THF)を包含する溶媒は、使用前に分
子篩(4Å)上に２週間置くことにより乾燥させた。
実施例Ａ 4- ブロモブチルボロン酸(boronic acid)
4-ブロモ-1- ブテン(5.4 g; 40mM)をカテコールボラン(5.76 g; 48 mM)に添加
した。この反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、95℃にて４時間加熱した。未反
応の出発物質を室温にて高真空下(1 mmHg)で蒸留した。水(70ml)を、得られた僅
かに黄色の液状残渣に添加し、２時間攪拌した。白色の固体を濾別し、クロロホ
ルムから再結晶化した。結晶(5.6g)が得られ、これを更に精製することなしに次
の工程で使用した。収率 78%；mp 81-83℃；1H NMR(DMSO-D6): 0.58-0.67（t,B CH 2
)，1.40-1.52(m，BCH2 CH 2)，1.61-1.85(m，CH2 CH2Br)，3.48-3.58(t，CH2 CH2
Br)，7.40-7.48(s，(HO)2B)。
実施例１ 1-(4- ジヒドロキシボリルブチル）チミン
炭酸カリウム(0.6 g; 4.4mM)を、ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解したチミ
ン(0.56 g; 4.4 mM)の溶液に添加し、30分間攪拌した。この反応混合物に、ジメ
チルホルムアミド(5 ml)に溶解した4-ブロモブチルボロン酸(0.4 g; 2.2mM)を滴
下し、室温にて２日間攪拌を続けた。該炭酸カリウムを濾別した後、ジメチルホ
ルムアミドを高真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラム上で、ク
ロロホルム／メタノール(95:5，85:15)の不連続勾配で溶出することにより精製
した。適当なTLC-均質画分をプールし、蒸発させて、0.22gの純粋な生成物を得
た：収率 44%；mp 130-132℃；1H NMR(DMSO-D6): 0.55-0.68(t,B CH 2)，1.22-1.
35(m，BCH2 CH 2)，1.42-1.60(m，B CH2CH2 CH 2)，1.72-1.78(s，CH 3C5 チミン),3.
52-3.63(CH2 CH 2N)，7.40-7.43(s,(HO)2B)，7.48-7.51(s， H C6 チミン)，11.12
-11.18（s, HN チミン）。元素分析(C9H15BO4N2); 理論値 C 47.82%,H 6.69%，N
12.40%;実測値 C 47.71%，H 6.72%，N 12.35%。
実施例２ 6- クロロ-9-(4-ジヒドロキシボリルブチル)プリン
水素化ナトリウム(0.22g; 7.2mM)を、ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した
6-クロロプリン(0.93g; 6.0mM)の溶液に添加し、10分間攪拌した。4-ブロモブチ
ルボロン酸(1.1g; 6.0mM)をジメチルホルムアミド(5 ml)に溶解した溶液を、該
反応混合物に添加し、室温にて16時間攪拌した。高真空下でジメチルホルムアミ
ドを除去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノールの不連続勾配(95:5，9:1)により精製して、0.78ｇの純粋な生成物を得
た：収率 51%；mp 135-138℃；1H NMR(DMSO-D6): 0.55-0.68(t,B CH 2)，1.22-1.
35(m，BCH2 CH 2)，1.78-1.91(m，B CH2CH2 CH 2)，4.26-4.32(t，CH2 CH 2N)，7.40-7
.42(s,(HO)2B)，8.68-8.70(s， H C8 プリン)，8.80-8.81（s, HC2プリン）。元 素分析
(C9H12BO2N4Cl); 理論値 C 42.47%,H 4.75%，N 22.02%;実測値 C 42.48%
，H 4.80%，N 22.06%。
実施例３ 2- アミノ-6- クロロ-9-(4-ジヒドロキシボリルブチル)プリン
ジメチルホルムアミド(20ml)中で、2-アミノ-6- クロロプリン(1.36g; 8mM)、
4-ブロモブチルボロン酸(1.45g; 8mM)および炭酸カリウム(1.66g; 12mM)を使用
して、実施例１の化合物と同様な方法で、表記化合物を合成した：収率 56%；Wt
.1.2 g;mp 154-156℃；1H NMR(DMSO-D6): 0.55-0.68(t,B CH 2)，1.20-1.32(m，B
CH2 CH 2)，1.68-1.77(m，B CH2CH2 CH 2)，4.00-4.08(t，CH2 CH 2N)，6.85-6.92(s,H
2N C2 プリン)，7.40-7.42(s,(HO)2B)，8.10-8.12(s， H C8 プリン);エレクト ロスプレイマススペクトル
(MH)+(低解像度);理論値 270.09(C9H13O2N5BCl);実測
値 270.10(37 ppm)。
実施例４ 9-(4- ジヒドロキシボリルブチル)グアニン
実施例３で調製した化合物、即ち2-アミノ-6- クロロ-9-(4-ジヒドロキシボリ
ルブチル)プリン(0.5g; 1.85mM)を、水性HCl(5 ml; 2N)に添加し、この反応混合
物を５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水性NaOH(10%)を添加して、該
反応混合物を中和し、pHを７とした。高真空下で水を蒸発させ、得られた残渣に
メタノールを添加し、未反応の出発物質を除去した。残された固体を水洗(3X20m
l)し、次いで水中にて一夜攪拌した。濾過後、生成物を２日間風乾した：収率81
%；Wt．0.38g;mp 202-205℃；1H NMR(DMSO-D6): 0.55-0.68(t,B CH 2)，1.20-1.3
2(m，BCH2 CH 2)，1.62-1.75(m，B CH2CH2 CH 2)，3.88-3.98(t，CH2 CH 2N)，6.33-6.
50(s,H 2N C2 グアニン)，7.40-7.45(s,(HO)2B)，7.68-7.71(s， H C8 グアニン
)，10.47-10.53(H N3グアニン);エレクトロスプレイマススペクトル(MH)+(低解
像度);理論値 252.12(C9H14O3N5B);実測値 252.10(79 ppm)。
実施例５ 9-(4- ジヒドロキシボリルブチル)ハイポキサンチン
（実施例２で調製したような）6-クロロ-9-(4-ジヒドロキシボリルブチル)プ
リン(88mg; 0.35mM)から、実施例４の手順に従って表記化合物を合成した：収率
82%；Wt．67mg;mp 182-184 ℃；1H NMR(DMSO-D6): 0.55-0.68(t,B CH 2)，1.22-1
.35(m，BCH2 CH 2)，1.70-1.82(m，B CH2CH2 CH 2)，4.05-4.16(t，CH2 CH 2N)，7.38-
7.40(s,(HO)2 B)，8.01-8.03(s， H C8 ハイポキサンチン)，8.04-8.10(s, H C2
ハイポキサンチン)，12.20-12.30(H N3ハイポキサンチン);エレクトロスプレイ マススペクトル
(MH)+(低解像度);理論値 236.11(C9H13O4N4B);実測値 236.10(42
ppm)。
実施例６ 6- クロロ-9-[4-(1,3- プロピルジオキサボリルブチル]プリン
（実施例２で調製したような）6-クロロ-9-(4-ジヒドロキシボリルブチル)プ
リン(70mg; 0.28mM)および1,3-プロパンジオール(22mg; 0.28mM)をテトラヒドロ
フラン(10ml)中に溶解し、室温にて一夜攪拌した。テトラヒドロフランを窒素の
吹き込みによって蒸発させた。ヘキサン−エーテル(95:5)を使用して、該生成物
を溶解させた。固体残渣を捨て、純生成物(60mg)は該溶媒の蒸発後に得られた：
収率 74%；Wt．60mg;mp 85-87 ℃；1H NMR(DMSO-D6): 0.55-0.68(t,B CH 2)，1.2
2-1.35(m，BCH2 CH 2)，1.80-1.90(m，B CH2CH2 CH 2; OCH2 CH 2CH2O)，3.82-3.95(m
，O CH 2CH2 CH 2O)，4.22-4.36(t，CH2 CH 2N)，8.68-8.70(s, H C8 プリン)，8.80-
8.81（s, H C2 プリン）。
実施例７
出発物質としてインドールを使用して、実施例４に詳述した手順を繰り返して
、1-(4- ジヒドロキシボリルブチル)インドールを得る。
実施例８ 錠剤処方
成分 mg ／錠剤
式Ｉの化合物 50
澱粉 50
マンニトール 75
ステアリン酸マグネシウム 2
ステアリン酸 5
式Ｉの化合物、該澱粉の一部および該ラクトースを併合し、スターチペースト
と共に湿式造粒した。この湿った顆粒をトレーに入れ、45℃の温度にて一夜乾燥
させた。この乾燥した顆粒を、粒径約20メッシュとなるまで、微粉砕機内で微粉
砕する。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および該澱粉の残部を加え、
適当な打錠機上で圧縮する前に、全混合物をブレンドする。11/32 インチのパン
チを使用して、４kgの硬度をもつ重量232 mgの錠剤に圧縮する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/69 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/69 ＡＣＪ
ＡＤＹ ＡＤＹ
ＡＥＤ ＡＥＤ
ＡＧＺ ＡＧＺ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ
，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，
ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＭ，Ｕ
Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ベンソン ブラッドリー ジェイ
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27514 チャペル ヒル ウィートフィー
ルド ロード 3306
(72)発明者 チェン シアンノン
アメリカ合衆国 ジョージア州 30603
アシンズ キャビン レーン イクステン
ション 148
(72)発明者 チャンチオロ ジョージ ジェイ
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27514 チャペル ヒル エイムズバリー
ドライヴ 7704
(72)発明者 ディーアース ホセ ルイス
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27713 ダーラム ウェノナー ウェイ
112
(72)発明者 イサーク カーリド エス
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27514 チャペル ヒル ハンター ヒル
プレイス 105
(72)発明者 モーリス ナチェク スーザン エル
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27502 アペックス マザーズ チャペル
ロード 1226
(72)発明者 ユーイング ロナルド ジェイ
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27703 ダーラム タイン ドライヴ
4508
(72)発明者 ウォン ヘンリー
アメリカ合衆国 ノースカロライナ州
27560 モーリスヴィル アイヴィー ハ
ロー コート 106
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．以下の一般式Ｉで示される化合物および製薬上許容されるその塩： P -（CH2）n- B(OR1)(OR2) (I) ここで、R1およびR2両者は水素原子を表すか、あるいは一緒に該２個の酸素原子 を架橋するプロピレン鎖を表し、ｎは２〜６であり、またＰはプリン、インドー ルまたはピリミジン塩基の残基を表し、該塩基がプリン塩基の場合にはN9を、イ ンドールまたはピリミジン塩基の場合にはN1を介して結合している。 ２．R1およびR2が共に水素原子である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．ｎが４である、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．該ピリミジン塩基の残基がチミン由来のものである、請求の範囲第３項に記 載の化合物。 ５．該プリン塩基の残基がグアニン由来のものである、請求の範囲第３項に記載 の化合物。 ６．該プリン塩基の残基がハイポキサンチン由来のものである、請求の範囲第３ 項に記載の化合物。 ７．該プリン塩基の残基が6-クロロプリン由来のものである、請求の範囲第３項 に記載の化合物。 ８．該プリン塩基の残基が2-アミノ-6- クロロプリン由来のものである、請求の 範囲第３項に記載の化合物。 ９．治療上有効な量の、以下の一般式Ｉで示される化合物と、担体とを含むこと を特徴とする薬理組成物： P -（CH2）n- B(OR1)(OR2) (I) ここで、R1およびR2両者は水素原子を表すか、あるいは一緒に該２個の酸素原子 を架橋するプロピレン鎖を表し、ｎは２〜６であり、またＰはプリン、インドー ルまたはピリミジン塩基の残基を表し、該塩基がプリン塩基の場合にはN9を、イ ンドールまたはピリミジン塩基の場合にはN1を介して結合している。 10．R1およびR2が共に水素原子である、請求の範囲第９項に記載の組成物。 11．ｎが４である、請求の範囲第10項に記載の組成物。 12．該ピリミジン塩基の残基がチミン由来のものである、請求の範囲第11項に記 載の組成物。 13．該プリン塩基の残基がグアニン由来のものである、請求の範囲第11項に記載 の組成物。 14．該プリン塩基の残基がハイポキサンチン由来のものである、請求の範囲第11 項に記載の組成物。 15．該プリン塩基の残基が6-クロロプリン由来のものである、請求の範囲第11項 に記載の組成物。 16．該プリン塩基の残基が2-アミノ-6- クロロプリン由来のものである、請求の 範囲第11項に記載の組成物。 17．炎症性サイトカインの阻害による治療を必要とする哺乳動物における、該サ イトカインの阻害方法であって、治療上有効な量の、以下の一般式Ｉで示される 化合物および製薬上許容されるその塩を投与することを含む上記方法： P -（CH2）n- B(OR1)(OR2) (I) ここで、R1およびR2両者は水素原子を表すか、あるいは一緒に該２個の酸素原子 を架橋するプロピレン鎖を表し、ｎは２〜６であり、またＰはプリン、インドー ルまたはピリミジン塩基の残基を表し、該塩基がプリン塩基の場合にはN9を、イ ンドールまたはピリミジン塩基の場合にはN1を介して結合している。 18．R1およびR2が共に水素原子である、請求の範囲第17項に記載の方法。 19．ｎが４である、請求の範囲第18項に記載の方法。 20．該ピリミジン塩基の残基がチミン由来のものである、請求の範囲第19項に記 載の方法。 21．該プリン塩基の残基がグアニン由来のものである、請求の範囲第19項に記載 の方法。 22．該プリン塩基の残基がハイポキサンチン由来のものである、請求の範囲第19 項に記載の方法。 23．該プリン塩基の残基が6-クロロプリン由来のものである、請求の範囲第19項 に記載の方法。 24．該プリン塩基の残基が2-アミノ-6- クロロプリン由来のものである、請求の 範囲第19項に記載の方法。 25．該治療中の哺乳動物が敗血症性ショックに冒されている、請求の範囲第17項 に記載の方法。 26．該治療中の哺乳動物がカヘキシーに冒されている、請求の範囲第17項に記載 の方法。 27．該治療中の哺乳動物がリウマトイド関節炎に冒されている、請求の範囲第17 項に記載の方法。 28．該治療中の哺乳動物が炎症性腸疾患に冒されている、請求の範囲第17項に記 載の方法。 29．該治療中の哺乳動物が多発性硬化症に冒されている、請求の範囲第17項に記 載の方法。 30．該治療中の哺乳動物が、AIDSに冒されている、請求の範囲第17項に記載の方 法。 31．該治療中の哺乳動物がアルツハイマー症に冒されている、請求の範囲第17項 に記載の方法。 32．該阻害すべき炎症性サイトカインが腫瘍壊死因子(TNF)である、請求の範囲 第17項に記載の方法。 33．該治療中の哺乳動物が敗血症性ショックに冒されている、請求の範囲第32項 に記載の方法。 34．該治療中の哺乳動物がカヘキシーに冒されている、請求の範囲第32項に記載 の方法。 35．該治療中の哺乳動物がリウマトイド関節炎に冒されている、請求の範囲第32 項に記載の方法。 36．該治療中の哺乳動物が炎症性腸疾患に冒されている、請求の範囲第32項に記 載の方法。 37．該治療中の哺乳動物が多発性硬化症に冒されている、請求の範囲第32項に記 載の方法。 38．該治療中の哺乳動物が、AIDSに冒されている、請求の範囲第32項に記載の方 法。 39．該治療中の哺乳動物がアルツハイマー症に冒されている、請求の範囲第32項 に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/264,039 US5643893A (en) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | N-substituted-(Dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
| US08/264,039 | 1994-06-22 | ||
| PCT/US1995/007936 WO1995035300A1 (en) | 1994-06-22 | 1995-06-21 | N-substituted-(dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10507739A true JPH10507739A (ja) | 1998-07-28 |
| JP3805789B2 JP3805789B2 (ja) | 2006-08-09 |
Family
ID=23004300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50259796A Expired - Fee Related JP3805789B2 (ja) | 1994-06-22 | 1995-06-21 | 炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、ｎ−置換−（ジヒドロキシボリル）アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5643893A (ja) |
| EP (1) | EP0767793B1 (ja) |
| JP (1) | JP3805789B2 (ja) |
| KR (1) | KR970703975A (ja) |
| AT (1) | ATE224396T1 (ja) |
| AU (1) | AU2907795A (ja) |
| CA (1) | CA2193644A1 (ja) |
| DE (1) | DE69528267T2 (ja) |
| DK (1) | DK0767793T3 (ja) |
| ES (1) | ES2183877T3 (ja) |
| FI (1) | FI965141A0 (ja) |
| HU (1) | HUT76298A (ja) |
| NO (1) | NO965521L (ja) |
| NZ (1) | NZ289286A (ja) |
| PT (1) | PT767793E (ja) |
| WO (1) | WO1995035300A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006517213A (ja) * | 2003-02-11 | 2006-07-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規な抗コリン作用剤とＴＮＦα合成又は作用阻害剤に基づく新規な医薬組成物 |
| JP2008504900A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | マイクロリン エルシー | ガス発生セルを用いた、周囲環境中への流体の制御放出を容易にするための装置 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010021905A (ko) * | 1997-07-15 | 2001-03-15 | 노미야마 아키히콰 | 신규인 푸린유도체 및 그 의약용도 |
| US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| US6919366B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| IL147749A0 (en) | 1999-07-22 | 2002-08-14 | Newbiotics Inc | Methods for treating therapy-resistant tumors |
| US6586429B2 (en) | 2000-11-29 | 2003-07-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Tricyclic fused xanthine compounds and their uses |
| US7138388B2 (en) * | 2001-01-19 | 2006-11-21 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Methods to treat autoimmune and inflammatory conditions |
| JP2004528304A (ja) * | 2001-03-12 | 2004-09-16 | アバニール・ファーマシューティカルズ | ＩｇＥを調節し、細胞増殖を阻害するためのベンゾイミダゾール化合物 |
| US20030022864A1 (en) * | 2001-04-24 | 2003-01-30 | Ishaq Khalid S. | 9-[(5-dihydroxyboryl)-pentyl] purines, useful as an inhibitor of inflammatory cytokines |
| TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
| AU2003270426A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
| TWI276631B (en) * | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| US20050256179A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-11-17 | Sircar Jagadish C | Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases |
| WO2006050236A2 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Nuada, Llc | Compounds and methods of use thereof |
| US20090005344A1 (en) * | 2004-11-01 | 2009-01-01 | Nkuada, Llc | Compounds and Methods of Use Thereof |
| WO2007134169A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Nuada, Llc | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
| WO2006050054A2 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Nuada, Llc | Compounds and methods of use thereof |
| US20090264384A1 (en) * | 2004-11-01 | 2009-10-22 | Nuada, Inc. | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
| JO3598B1 (ar) * | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
| WO2009126691A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| AU2009234373B2 (en) * | 2008-04-09 | 2015-09-24 | Cornell University | Coferons and methods of making and using them |
| CA2757622A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| EP2416660B1 (en) | 2009-04-07 | 2014-07-02 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| WO2010129351A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Schepens Eye Research Institute | Method to identify and treat age-related macular degeneration |
| US9771345B2 (en) | 2009-10-07 | 2017-09-26 | Cornell University | Coferons and methods of making and using them |
| CA2788587C (en) | 2010-02-03 | 2020-03-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid amide hydrolase inhibitors |
| EP2647639A1 (en) * | 2012-04-06 | 2013-10-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | ß-boration of alkene and alkyne intermediates |
| DK3362462T3 (da) | 2015-10-12 | 2021-10-11 | Advanced Cell Diagnostics Inc | In situ-detektion af nukleotidvarianter i prøver med højt støjniveau, og sammensætninger og fremgangsmåder relateret dertil |
| WO2024054934A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Mdx Management Llc | Shp-1 inhibitors for treating cancer |
| WO2024097804A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Mdx Management Llc | Combination of a tyrosine kinase inhibitor and a pro-inflammatory agent for treating cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4537773A (en) * | 1983-12-05 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid derivatives |
| GB8926611D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Xenova Ltd | Compound and its use |
| US5130302A (en) * | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
| US5362732A (en) * | 1989-12-20 | 1994-11-08 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Boronated compounds |
| ES2191013T3 (es) * | 1992-03-04 | 2003-09-01 | Cell Therapeutics Inc | Compuestos de xantina enantiomeros hidroxilados. |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
-
1994
- 1994-06-22 US US08/264,039 patent/US5643893A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-21 DE DE69528267T patent/DE69528267T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 CA CA002193644A patent/CA2193644A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-21 JP JP50259796A patent/JP3805789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 NZ NZ289286A patent/NZ289286A/en unknown
- 1995-06-21 PT PT95924657T patent/PT767793E/pt unknown
- 1995-06-21 WO PCT/US1995/007936 patent/WO1995035300A1/en active Search and Examination
- 1995-06-21 EP EP95924657A patent/EP0767793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 DK DK95924657T patent/DK0767793T3/da active
- 1995-06-21 AU AU29077/95A patent/AU2907795A/en not_active Abandoned
- 1995-06-21 ES ES95924657T patent/ES2183877T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 HU HU9603536A patent/HUT76298A/hu unknown
- 1995-06-21 KR KR1019960707314A patent/KR970703975A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-06-21 AT AT95924657T patent/ATE224396T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-20 FI FI965141A patent/FI965141A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 NO NO965521A patent/NO965521L/no unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006517213A (ja) * | 2003-02-11 | 2006-07-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規な抗コリン作用剤とＴＮＦα合成又は作用阻害剤に基づく新規な医薬組成物 |
| JP2008504900A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | マイクロリン エルシー | ガス発生セルを用いた、周囲環境中への流体の制御放出を容易にするための装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0767793B1 (en) | 2002-09-18 |
| NZ289286A (en) | 1998-09-24 |
| JP3805789B2 (ja) | 2006-08-09 |
| DK0767793T3 (da) | 2002-10-14 |
| AU2907795A (en) | 1996-01-15 |
| WO1995035300A1 (en) | 1995-12-28 |
| DE69528267D1 (de) | 2002-10-24 |
| HU9603536D0 (en) | 1997-02-28 |
| DE69528267T2 (de) | 2003-04-17 |
| KR970703975A (ko) | 1997-08-09 |
| HUT76298A (en) | 1997-07-28 |
| CA2193644A1 (en) | 1995-12-28 |
| PT767793E (pt) | 2003-02-28 |
| NO965521L (no) | 1997-02-21 |
| EP0767793A1 (en) | 1997-04-16 |
| ATE224396T1 (de) | 2002-10-15 |
| FI965141A (fi) | 1996-12-20 |
| NO965521D0 (no) | 1996-12-20 |
| ES2183877T3 (es) | 2003-04-01 |
| US5643893A (en) | 1997-07-01 |
| FI965141A0 (fi) | 1996-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH10507739A (ja) | 炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、ｎ−置換−（ジヒドロキシボリル）アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体 | |
| US5679684A (en) | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines | |
| AU669702B2 (en) | Enantiomeric hydroxylated xanthine compounds | |
| CN1950376B (zh) | 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 | |
| EP0475411B1 (en) | Novel carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants | |
| JPH031309B2 (ja) | ||
| US5514688A (en) | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants | |
| JPH013197A (ja) | 抗ウイルス化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤 | |
| EP0284405A2 (en) | Anti-viral compounds, dosage forms and methods | |
| US6001871A (en) | Hypoestoxides, derivatives and agonists thereof for use as antiviral agents | |
| CN1109032C (zh) | 类似于酞胺哌啶酮的属于包含哌啶－2,6－二酮类的化合物 | |
| HU224958B1 (en) | Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock | |
| KR0175313B1 (ko) | 면역억제제로서 유용한 카르보시클릭 뉴클레오시드 동족체 | |
| JPH0656835A (ja) | 免疫抑制剤として有用な新規なトランスシクロペンタニルプリン類似体 | |
| US5126347A (en) | Isomeric dideoxynuclesides | |
| CA1333771C (en) | Use of imexon as an immune suppressive and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0617046A1 (en) | Nucleoside derivatives and antiherpes composition | |
| WO2024103979A1 (zh) | 一种抑制疱疹病毒的化合物 | |
| JPH0413676A (ja) | 腫瘍壊死因子遊離抑制剤 | |
| EP0624372A2 (en) | Medicament for treating human immunodeficiency virus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050830 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20051130 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060123 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060228 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060418 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060511 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |