CN1109032C - 类似于酞胺哌啶酮的属于包含哌啶－2,6－二酮类的化合物 - Google Patents

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Abstract

公开类似于酞胺哌啶酮的属于包含哌啶-2，6-二酮类的化合物，制备它们的方法和其作为药物的用途。

Description

类似于酞胺哌啶酮的属于包含哌啶 -2，6-二酮类的化合物
本发明涉及类似于酞胺哌啶酮的属于包含哌啶-2，6-二酮的化合物及其制备方法，并涉及它们在药物中的用途。
促细胞分裂素TNF-α(肿瘤坏死因子α)的过量的生成在移植物对抗宿主综合症(graft-versus-host syndrome)、多发性硬化或移植排斥反应、疱疹性口炎、麻风结节性红斑、Boeck病、风湿性关节炎和一系列与炎症有关的其它疾病的发病机理中起着重要的作用。治疗这些疾病的一个根据包括通过给予免疫抑制或免疫调节活性成分例如像地塞米松、己酮可可碱或酞胺哌啶酮，靶向抑制TNF-α的释放。
然而，必须区分需要一般的免疫抑制的适应症与不得不权衡免疫抑制利弊的适应症。在疱疹性口炎的治疗中，已证明酞胺哌啶酮优于传统的免疫抑制剂。另一些酞胺哌啶酮已显示良好的效力，而不导致一般的免疫抑制的疾病例如包括皮肤红斑狼疮(H+G 69，816-822(1994))、坏疽性脓皮病和伴有Behcet病的orogentital溃疡(TheLancet，20.05.89，1093-1095)。局限于皮肤和粘膜的这些损害的致病因素是对内皮和循环白细胞有影响的内源性传递质。在影响TNF-α和其它促细胞分裂素过程中，与白细胞有关的上皮的粘连性显著增加，它导致发展成脉管炎。就全身性的病原体而言，酞胺哌啶酮本身的作用局限于皮肤和粘膜，它们需要(补充的)免疫抑制。其实例包括系统性红斑狼疮，它除了皮肤现象外也引起内部器官，尤其肾的危及生命的变化；II期牛皮癣样反应(包括眼和/或关节)以及Behcet病(包括眼和/或关节)。
像酞胺哌啶酮这类抑制内皮的这种改变，但是在同时，完全或部分阻滞特定细胞的免疫防御反应的物质在治疗所述全身性病原体方面可以继续起重要作用。细胞免疫反应的一个重要信使物质是白细胞介素-2，抗原特异性淋巴细胞的增殖依赖于它。
因而，当开发新药时，一个目的是将酞胺哌啶酮与免疫抑制活性成分结合使用，以达到其本身单独临床使用所不具有的抗炎效果。
本发明根本的目的是开发类似于酞胺哌啶酮的，包含哌啶-2，6-二酮类的化合物，它们抑制炎症诱发的TNF-α的释放以及抗原引起的白细胞介质-2的合成。
已发现根据本发明的化合物达到上述要求。
因而，本发明涉及具通式(I)的哌啶-2，6-二酮，其3位和5位被取代：
Figure C9810408000051
其中，Z代表下列基团之一：或
Figure C9810408000053
其中，带有取代基R1的碳原子连接到羰基上，及其中R1代表苯邻二甲酰亚胺基(当Z为-C(R1R2)-CH2-时)或带有羟基、甲氧基或氨基单或双取代的苯邻二甲酰亚胺基，(当Z代表-C(R1)＝CH-时)；R2为氢或C1-C6烷基(直链或支链)；R3代表氢、C1-C6烷基(直链或支链)或芳族或杂芳族环系及R4代表C1-C6烷基(直链或支链)或芳族或杂芳族环系。
在Z代表-C(R1R2)-CH2-，R1代表苯邻二甲酰亚胺基及R2和R3代表氢的式(I)哌啶-2，6-二酮类化合物中，特别优选其中R4为苯基的化合物。
在Z代表-C(R1)＝CH-，R3代表乙基及R4代表苯基的式(I)哌啶-2，6-二酮类化合物中，特别优选其中R1为3，4-二甲氧基苯邻二甲酰亚胺基的化合物。
本发明还涉及制备具有通式(I)的类似于酞胺哌啶酮的，包含哌啶-2，6-二酮类的化合物的方法。
通过邻苯二甲酸酐与取代的谷氨酸(例如像4-苯基谷氨酸或4-甲基谷氨酸)在有机溶剂(优选吡啶)中缩合，使其产物在醋酐中环合并接着转化为酰亚胺，可以制备其中Z为-C(R1R2)-CH2-的通式(I)的化合物。由所述酸酐转化为酰亚胺在此通过与尿素熔融(fusion)完成。
通过邻苯二甲酸酐与5-取代的3-氨基戊二酰亚胺反应(优选在乙酸中加热)也可以获得这些式(I)的目标化合物。
通过取代的邻苯二甲酸酐(例如像3，4-二甲氧基邻苯二甲酸酐)与5-取代3-氨基-3，4-二氢哌啶-2，6-二酮(例如像3-氨基-5-乙基-5-苯基-戊烯二酰亚胺)在有机溶剂(例如乙酸)中缩合可以制备其中Z为-C(R1)＝CH-的通式(I)化合物。
实施例1
2-(5-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，3-二酮(1)
在回流状态下，加热在15ml干燥吡啶中的2.00g(11mmol)的4-甲基谷氨酸和1.95g(13mmol)邻苯二甲酸酐达6小时。蒸馏除去溶剂后，将残留物在10ml醋酐中加热沸腾1小时。减压滤出冷却过程中析出的沉淀固体并将滤液浓缩。用醚处理该滤液后，减压滤出所形成的沉淀，经无水甲苯重结晶纯化的沉淀物。将2.00g(7mmol)的所述结晶物和0.23g(3.8mmol)尿素充分混合，并在油浴上，于约200℃熔融30分钟。连续加入4ml醋酐和6ml乙醇，将固体的熔化物迅速加热至沸。减压过滤析出的固体并经DMF/水重结晶。得到1.35g(理论值的67％)的2-(5-甲基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，3-二酮(1)，熔点270-272℃。实施例2
2-(5-苯基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，3-二酮(2)
在回流状态下，将40ml干燥吡啶中的3.00g(12mmol)的4-苯基谷氨酸和2.12g(14mmol)邻苯二甲酸酐加热6小时。蒸馏除去溶剂后，将残留物吸收在50ml 5％HCl中，并用乙酸乙酯提取。用水洗有机相，用活性炭脱色并经硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，在回流状态下，将在40ml醋酐中的残留物加热1小时。然后浓缩该溶液并用醚处理。减压过滤所形成的沉淀物并经干燥甲苯重结晶。将2.00g(6mmol)的所述结晶物和0.19g(3mmol)尿素在油浴上，于约200℃熔融30分钟。连续加入4ml醋醋和8ml乙醇，迅速将固化的熔化物加热至沸。使析出的固体经DMF/水重结晶。得到0.80g(理论值的40％)的2-(5-苯基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，3-二酮(2)，熔点228-231℃。实施例3
2-(5-乙基-5-苯基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，3-二酮(3)
将1.00g(4mmol)3-氨基-5-乙基-5-苯基-戊烯二酰亚胺溶解在40ml的无水乙醇中，用0.1g的披钯木炭(10％Pd/C)处理该溶液并在氢气压下搅拌8.5小时。然后自所述催化剂中滤出溶液，并将滤液蒸发至干。在回流状态下，将其残留物与0.70g(5mmol)邻苯二甲酸酐在40ml冰乙酸中加热4小时。蒸馏除去溶剂后，其残留物经乙醇重结晶。得到0.99g(理论值的63％)的2-(5-乙基-5-苯基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，3-二酮(3)，熔点174-177℃。实施例4
2-(5-乙基-5-苯基-2，6-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-4，5-二甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，3-二酮(4)
在回流状态下，将在15ml冰乙酸中的0.45g(2mmol)3-氨基-5-乙基-5-苯基-戊烯二酰亚胺和0.45g(2mmol)的4，5-二甲氧基邻苯二甲酸酐加热5小时。然后将该溶液蒸发至干，其残留物经乙醇重结晶。得到0.55g(理论值的67％)的2-(5-乙基-5-苯基-2，6-二氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-4，5-二甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，3-二酮(4)，熔点为203-205℃。
根据本发明的化合物在毒理学上是无害的，因此适合用作药用活性成分。因此，本发明也涉及具通式(I)的类似于酞胺哌啶酮的属于包含哌啶-2，6-二酮类的化合物作为药物中活性成分，优选作为炎症诱发的TNF-α和抗原引起的白细胞介素-2合成的抑制剂的用途。
除了至少一种具有通式(I)的化合物外，根据本发明的药物包含载体物质、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。这些添加剂物质和其用量的选择取决于所述药物是口服给药还是静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、向颊或局部给药。以片剂、锭剂、糖锭剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、糖汁或糖浆适用作口服，溶液剂、悬浮液、易复制的干燥制剂和喷雾剂适合非肠道和局部给药及吸入给药。根据本发明以可溶解的沉淀形式，以载体膜或贴剂形式，可选加入促进皮肤渗透的试剂的化合物为适合透皮形式使用的实例。根据本发明的化合物可以经可口服或透皮使用的制剂形式，以延迟方式释放。
给予患者的活性成分的用量取决于患者体重、给药方式、适应症、疾病的严重性程度。通常给予1-150mg/kg的至少一种类似于式(I)酞胺哌啶酮的化合物。药理学研究
在体外可以进行关于用脂多糖(LPS)刺激后，人外周血液中单核细胞(T细胞、B细胞和单核细胞)的TNF-α释放的研究。LPS是细菌细胞壁的成分并刺激单核细胞和巨噬细胞。
除了用LPS刺激外，由单克隆抗体的T细胞〔它们与激活抗原发生特异性反应(抗CD2-抗CD28)〕或由细菌性抗原中毒性休克综合症毒素-1 TSST-1刺激人外周血液中的单核细胞也可引起TNF-α的释放。除了释放TNF-α外，这些刺激物导致在白细胞介质-2(Il-2)形成中的所有其它作用。LPS刺激单核细胞：对TNF-α的影响
在体外可以进行关于脂多糖(LPS)刺激后，人外周血液中的单核细胞即T细胞、B细胞和单核细胞的TNF-α释放研究。LPS是细菌细胞壁的成分并刺激单核细胞和巨噬细胞。
由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液中获得单核细胞。为此目的，将每一例的20ml血液使用已知方法经Ficoll-Paque梯度分离，采集所述细胞并用细胞培养基洗涤3次。该细胞培养基由RPMI1640培养基组成，补充2mM谷氨酸胺(Life Technologies，Eggenstein)、10％胎儿腓肠血清(Life Technologies)、50μg/l链霉素(Sigma，Deisenhofen)、50IU/ml青霉素(Sigma)和100μMβ-巯基乙醇(Merk，Darmstdt)。将所述单核细胞最终吸收在15ml细胞培养基中并在无菌的24穴孵育板(Sigma)中将其分成每1ml一份(Patch)。将1μl二甲亚砜(DMSO，Merck)或1μl的试验物溶液(在DMSO中，最终试验浓度为：0.5、5、12.5和50μg/ml)加入上述每份1ml的各试液中，并将其在CO2孵育箱(5％CO2，90％湿度)中孵育1小时。然后加入2.5μgLPS(来自E.coli 0127:B8，Sigma)到每一份中，对照物除外。将所述培养基继续孵育20小时。在所述试验后，使用商品ELISA试剂(Boehringer Mannheim)测定所述细胞培养上清液中TNF-α的浓度。由未用活性成分处理的对照各份的测定值和用所述试验物孵育各份的测定值计算TNF-α抑制率的大小。通过线性回归分析，计算产生TNF-α释放50％抑制的浓度(IC50值)。
表1显示根据本发明的化合物对LPS引起的TNF-α释放的抑制作用：
                        表1
    实例序号     在所述试验中以最终浓度为50μg/ml对TNF-α释放的抑制(in％)     IC50[μg/ml]
    1     48％     未测定
    2     69％     8.7
    3     80％     11.0
    4     90％     2.0
刺激T细胞：抑制Il-2
通过体外刺激人外周血液单核细胞(除了T细胞外它也含有B细胞和单核细胞)可以进行白细胞介素-2释放的研究。通过经恒定表位的I细胞受体或经称为附属传递信号表面分子的物质多克隆刺激，获得比较小的T细胞群的抗原刺激更明确的可测量的范围。使用这两种附属信号的组合，即经过表面分子CD2和CD8传递的信号的组合。
由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液中获得单核细胞。为此目的，将每一例的20ml血液使用已知方法经Ficoll-Paque梯度分离，采集所述细胞并用细胞培养基洗涤3次。该细胞培养基由RPMI1640培养基组成，补充2mM谷氨酰胺(Life Technologies，Eggenstein)、10％胎儿腓肠血清(Life Technologies)、50μg/l链霉素(Sigma，Deisenhofen)、50IU/ml青霉素(Sigma)和100μMβ-巯基乙醇(Merk，Darmstdt)。将所述单核细胞最终吸收在15ml细胞培养基中并在无菌的24穴孵育板(Sigma)中将其分成每1ml一份。将1μl二甲亚砜(DMSO，Merck)或1μl的试验物溶液(在DMSO中，最终试验浓度为：0.5、5、12.5和50μg/ml)加入上述每份1ml的各试液中，并将其在CO2孵育箱(5％CO2，90％湿度)中孵育1小时。然后将0.1μg/ml的单克隆抗体(克隆号AICD2.M1，自Dr.Meuer教授；抗体-CD28自CLB，Amsterdam)加入每一份中，对照物除外。将所述培养基继续孵育20小时。在所述试验后，使用商品ELISA试剂(BoehringerMannheim)测定所述细胞培养上清液中Il-2的浓度。由未用活性成分处理的对照各份的测定值和用所述试验物孵育各份的测定值计算Il-2抑制率的大小。在所述条件下，在浓度为50μg/ml下，实例4物质抑制CD2/CD28-刺激的Il-2合成达86±6％。当使用葡萄球菌超抗原(自E.coli 0127:B8，Sigma，Deisenhofen)TSST-1(0.1μg/ml)作为T细胞刺激，对Il-2合成抑制达77±20％。
以上研究显示具有式(I)的类似于酞胺哌啶酮的属于包含哌啶-2，6-二酮类的化合物既抑制炎症诱发的TNF-α释放又抑制抗原引起的白细胞介素-2的合成。

Claims (7)

1.具有式(I)的取代哌啶-2，6-二酮：
Figure C9810408000021
其中，Z代表-C(R1R2)-CH2-或-C(R1)＝CH-；
当Z为-C(R1R2)-CH2-时，R1代表苯邻二甲酰亚胺基，当Z为-C(R1)＝CH-时，R1代表被羟基、甲氧基或氨基单或双取代的苯邻二甲酰亚胺基；
R2代表氢；
R3为氢或C1-C6烷基；及
R4代表C1-C6烷基或苯基。
2.根据权利要求1的具有式(I)的取代哌啶-2，6-二酮，其特征在于：
Z代表-C(R1R2)-CH2-；
R1代表苯邻二甲酰亚胺基；
R2代表氢；
R3代表氢或乙基；及
R4代表甲基或苯基。
3.根据权利要求1的式(I)取代哌啶-2，6-二酮，其特征在于：
Z代表-C(R1)＝CH-；
R1代表3，4-二甲氧基苯邻二甲酰亚胺基；
R3代表乙基；及
R4代表苯基。
4.制备根据权利要求1或2的式(I)取代哌啶-2，6-二酮的方法，其特征在于邻苯二甲酸酐与取代的谷氨酸缩合，其产物环合形成酸酐，后者转化为酰亚胺。
5.制备根据权利要求1-3的式(I)取代哌啶-2，6-二酮的方法，其特征在于邻苯二甲酸酐与取代的3-氨基戊烯二酰亚胺或5-取代3-氨基戊二酰亚胺缩合。
6.根据权利要求1-3的式(I)取代哌啶-2，6-二酮在制备用作炎症诱发的TNF-α释放的抑制剂和抗原引起的白细胞介素-2合成的抑制剂的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其特征在于所述药物为免疫调节剂。
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