UA45408C2 - Заміщені піперидин-2,6,-діони (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб моделювання імунного відгуку ссавця, спосіб інгібування антиген-спровокованого синтезу інтерлейкіну-2 у ссавців - Google Patents
Заміщені піперидин-2,6,-діони (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб моделювання імунного відгуку ссавця, спосіб інгібування антиген-спровокованого синтезу інтерлейкіну-2 у ссавців Download PDFInfo
- Publication number
- UA45408C2 UA45408C2 UA98010495A UA98010495A UA45408C2 UA 45408 C2 UA45408 C2 UA 45408C2 UA 98010495 A UA98010495 A UA 98010495A UA 98010495 A UA98010495 A UA 98010495A UA 45408 C2 UA45408 C2 UA 45408C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl group
- hydrogen
- phthalimide
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 title claims abstract description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 4
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 title description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000005459 piperidine-2,6-diones Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- CQXJYTYXSDPYCB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1OC CQXJYTYXSDPYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YZJUCSJIJAZADS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3h-pyridine-2,6-dione Chemical class NC1=CC(=O)NC(=O)C1 YZJUCSJIJAZADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVHQEXASXNGICA-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidine-2,6-dione Chemical class NC1CC(=O)NC(=O)C1 ZVHQEXASXNGICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- YFUKGSPPGJKWNX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethyl-2,6-dioxo-5-phenylpyridin-3-yl)-4,5-dimethoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(N2C(C3=C(OC)C(OC)=CC=C3C2=O)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 YFUKGSPPGJKWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BGXFWODZPIPOKE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)CC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O BGXFWODZPIPOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KRKRAOXTGDJWNI-UHFFFAOYSA-N 4-Methylglutamic acid Chemical class OC(=O)C(C)CC(N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- -1 phthalimide radical Chemical class 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 3
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNLJMMLBJYVTPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxo-5-phenylpiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(NC1=O)=O)CC1C1=CC=CC=C1 CNLJMMLBJYVTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- KPYSVDPUAXYRHZ-GKAPJAKFSA-N (2s)-2-amino-4-phenylpentanedioic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KPYSVDPUAXYRHZ-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- QLVGVPZCPMHJDP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-anilinopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 QLVGVPZCPMHJDP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PXEMWOBLTOCKAW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethyl-2,6-dioxo-5-phenylpiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 PXEMWOBLTOCKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYMWUSMIRXSEA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical class COC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1OC FPYMWUSMIRXSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)OC2=O IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical class NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполук аналогічних талидоміду з класу, що містить піперидин-2,6-діони, а також способу їх одержання та використання в лікарських препаратах. Описано також спосіб моделювання імунного відгуку ссавця та спосіб інгібування антиген-спровокованого синтезу інтерлейкіну-2 у ссавців.
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до з'єднань, аналогічних талидоміду з класу, що містить піперидин-2,6б-діони, до 2 способу їх отримання і до їх використання в лікарських препаратах.
Надмірне створення цитокининового ЧПН- у (чинник пухлинного некрозу а) грає центральну роль в патогенезі синдрому "трансплантат проти господаря" або множинного склерозу, або відторгнення трансплантату, афтозного стоматиту, бугоркової лепрозної еритеми, хвороби Бека, ревматоїдного артриту і ряду інших захворювань, пов'язаної із запальними симптомами. Один з способів лікування цих захворювань 70 заснований на направленому придушенні вивільнення ЧПН- ж, шляхом застосування імунодепресантів або імуномодулюючих активних інгредієнтів, такого як, наприклад, дексаметазон, пентоксифілін або талидомід.)
Однак, потрібно розрізнювати симптоми, що вимагають загальну імунодепресію і такі симптоми, для яких переваги і нестачі імунодепресії повинні бути ретельно зважені. При лікуванні афтозного стоматиту талидомід показав себе більш дійовим в порівнянні з класичними імунодепресантами. Інші приклади захворювань, в яких т талидомід показав високу ефективність, не приводячи до загальної імунодепресії, включають шкіряний червоний вовчак (Но 69, с.с.816 - 822 (1994)), гангренозну піодермію і виразки геніталій з хворобою Вейсеї (Те
І апсеї, 20.05.89, 89, с.с. 1093 - 1095). Збудники захворювань цих органів, які обмежуються шкірою і слизовими оболонками, є ендогенними посередниками, які впливають на ендотелій і на циркулюючі лейкоцити. Під впливом
ЧПН-о, і інших цитокининів відбувається помітне збільшення клейкості ендотелію по відношенню до лейкоцитів, 720 що значною мірою сприяє розвитку васкулоту. При наявності системних патогенних чинників дія самого талидоміду обмежується шкірою і слизовими оболонками, що вимагає (додаткової) імунодепресії. Приклади таких захворювань включають системний червоний вовчак, який, на відміну від шкіряного, викликає також ті, що являють загрозу для життя та змін внутрішніх судин, зокрема, бруньок; лепрареакцію п типу, що уражає очі сч 25 і/або суглоби., а також хворобу Вепсеї, яка уражає очі і/або суглоби.
Речовини, які, подібно талидоміду, придушують цю видозміну ендотелію, але які в той же час повністю або (о) частково блокують реакцію специфічного клітинного імунного захисту, можуть стати основою значного прогресу в лікуванні згаданих системних захворювань. Одним з ключових передвісників клітинного імунного відгуку є інтерлейкин-2, від якого залежить розмноження антигенів-специфічних лімфоцитів. со зо Внаслідок цього, при розробці нових лікарських препаратів однієї з переслідуємих цілей є приведення в дію протизапальних властивостей талидоміду спільно з імунодепресивними активними компонентами, якими о талидомід при клінічному застосуванні самостійно не володіє. «т
Основною задачею даного винаходу була розробка з'єднань, аналогічних талидоміду з класу, що містить піперидин-2,б-діони, які інгібують вивільнення ЧПН- о, ініційоване запаленням, а також антиген-спровокований ів)
Зв СсИНТеЗ інтерлейкина-2. «г
Було виявлено, що з'єднання по винаходу відповідають вказаним вимогам.
Тому цей винахід відноситься до піперидин-2,6-діонам, які містять заступники в позиціях З і 5, загальної формули (1) « 3 40 В, 4 - - иИВвК ;» А. 0 М о;
Є т Н ве де 7 являє собою одну з груп о 50 щі в2
ІЧ е) х / в! в С СНнт або --с 25 -сСН- - (Ф) де атом вуглеводу із заступником В пов'язаний з карбонільною групою, і в яких Б! означає фталимідний ка радикал (коли 7 являє собою -С(В 182)-СН»-), або фталимідний радикал, який містить один або два заступники у вигляді гідрокси метокси- або аміногруп (коли 7 являє собою -С(В 7) - СН-), 60 В? являє собою водень або Сі Св-алкил (прямий або розгалужений ланцюг),
ВЗ являє собою водень, С 4 Св-алкильну групу (прямий або розгалужений ланцюг), або ж ароматичну або гетероароматичну кільцеву систему, а КЕ? означає Сі Св- алкильную групу (прямий або розгалужений ланцюг), або ж ароматичну або гетероароматичну кільцеву систему.
З піперидин-2,б-діонов формули (1), в яких 7 означає -С(В 82)-СНо-, В! означає фталімід, а В? і ВЗ бо означають водень, особливо переважними є з'єднання, в яких Ку. являє собою феніл.
З піперидин-2,б-діонов формули (1), в яких 7 являє собою -С(В 7)-СН-, ВЗ означає етил, а В" означає феніл, особливо переважними є з'єднання, в яких В являє собою З,4-диметоксифталімід.
Даний винахід, крім того, відноситься до способу отримання з'єднань, аналогічних талидоміду з класу, що містить піперидин-2,6-діони, загальної формули (1).
З'єднання загальної формули (1), де 7 - -С(К82)-СН»-, можуть бути отримані шляхом конденсації фталевого ангідрида із заміщеною глутаміновою кислотою, такою як, наприклад, 4-фенілглутамінова кислота або 4-метилглутамінова кислота, в органічному розчиннику, переважно піридині, циклізації продукту в оцтовому ангідриді і подальшого перетворення в імід. Перетворення ангідриду в імід здійснюється тут шляхом синтезу з 70 сечовини.
Ці цільові з'єднання формули (І) можуть також бути отримані шляхом реакції фталевого ангідриду із 5-заміщеним 3-аміноглутарімідом, переважно при нагріві в оцтовій кислоті.
З'єднання загальної формули (1), де 7 --С(ВЕ 7) - СН- можуть бути отримані шляхом конденсації заміщеного фталевого ангідриду, такого як, наприклад, 3,4-диметоксифталевий ангідрид, із 5-заміщеними 72 З-аміно-3,4-дегідропіперидин-2,6-діонами, такими як, наприклад, З-аміно-5-етил-5-феніл-глутаконімід, В органічному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті.
Приклад 1 2-(5-метил-2,6-диоксо-піперидин-3-іл)-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-1,3-діон (1) 2,00г (11ммоль) 4-метилглутамінової кислоти і 1,95г (1Зммоль) фталевого ангідриду нагрівали протягом 6 годин при зрошуванні в 15мл сухого піридину. Після видалення розчинника шляхом дистиляції, залишок нагрівали до кипіння протягом 1 години в 1їОмл оцтового ангідриду. Тверду речовину, яка викристалізувалася після охолодження, відфільтровували при отсосі, а фільтрат піддали концентрації. Після обробки фільтрату ефіром осадок, що утворився, відфільтровували при отсосі, а обчищені опади перекристалізували з чистого толуену. 2,00г (7ммоль) кристалічної речовини і 0,23г (3,Яммоль) сечовини ретельно перемісили і піддали СМ синтезу на масляній бані при температурі біля 2002С протягом 30 хвилин. Затверджений розплав швидко нагріли г) до кипіння, з 4мл оцтового ангідриду і бмл етанолу, введених підряд. Осаджену тверду речовину відфільтровували при отсосі і перекристалізували з суміші ДМФ/вода. Отримали 1,35г (6795 теоретично) 2-(5-метил-2,6-диоксо-піперидин-3-іл)-1,3- дигідро-2Н-ізоіндол-1,3-діона (1) з температурою плавлення від 270 до 2722С. со
Приклад 2 о 2-(5-феніл-2,6-диоксо-піперидин-3-іл)-1,3- дигідро-2 Н-ізоіндол-1,3-діон (2) 3,00г (12ммоль) 4-фенілглутаміновой кислоти і 2,12г (14ммоль) фталевого ангідриду нагрівали протягом б « годин при зрошуванні в 40мл сухого піридину. Після видалення розчинника шляхом дистиляції залишок вмістили ю в БОмл 590-й НСІ і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили водою, знебарвили активованим
Зо вугіллям і висушили над сульфатом натрію. Після видалення розчинника шляхом дистиляції залишок нагрівали « при зрошуванні протягом 1 години в 40мл оцтового ангідриду. Потім розчин піддали концентрації і обробили ефіром. Осадок, що утворився, відфільтровувати при отсосі і перекристалізували з безводного толуену. 2,00г (бммоль) кристалічної речовини і 0,19г (Зммоль) сечовини піддали синтезу на масляній бані при температурі « біля 2007С протягом 30 хвилин. Утверджений розплав швидко нагріли до кипіння, з 4мл оцтового ангідриду і вмл етанолу, введених підряд. Осаджену тверду речовину відфільтровувати при отсосі і перекристалізували з суміші З с ДМФ/вода. Отримали О,вог (4096 теоретично) 2-(5-феніл-2,6-диоксо-піперидин-3-іл)-1,3- "» дигідро-2Н-ізоіндол-1,3-діона (2) з температурою плавлення від 228 до 231 76. " Приклад З 2-(5-етил-5-феніл-2,б6-диоксо-піперидин-3-іл)-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-1,3-діон (3) 1,00г. (4ммоль) 3-аміно-5-етил-5-феніл-глутаконіміда розчинили в 40 мл безводного етанолу, обробили те розчин 0О,1г палладізованого деревного вугілля (1095 Ра/С) і перемішували протягом 8,5 годин в атмосфері с водню. Потім розчин відфільтровувати від каталізатора, а фільтрат випарили до сухого стану. Залишок нагрівали протягом 4 годин при зрошуванні з 0,70г (бммоль) фталевого ангідриду в 4О0мл крижаної оцтової о кислоти. Після видалення розчинника шляхом дистиляції залишок перекристалізували з етанолом. Отримали о 20 0,99г (6395 теоретично) 2-(5-тил-5-феніл-2,б6-диоксо-піперидин-3-іл)-1,3- дигідро-2Н-ізоіїндол-1,3-діона (3) з температурою плавлення 174 - 17776. со Приклад 4 2-(5- етил-5-феніл-2,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагідропиридин-3-іл)-4,5-диметокси-1,3 -дигідро-2Н-ізоіндол-1,3 -діон (4) 59 0,45г (2ммоль) З-аміно-5-етил-5-феніл-глутаконіміда і 04 г (2ммоль) 4,5-диметоксифталевого ангідриду
ГФ) нагрівали протягом 5 годин при зрошуванні в 15мл крижаної оцтової кислоти. Потім розчин випарили до сухого стану, і осади перекристалізували Кк) етанолу. Отримали 0,55г (6790 теоретично) о 2-(5-етил-5-феніл-2,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагідропиридин-3-іл)-4,5-диметокси-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-1,3-діона (4) з температурою плавлення 203 - 20576. 6о З'єднання по винаходу нетоксичні і тому застосовні в якості фармацевтичне активних інгредієнтів.
Відповідно до цього, цей винахід також відноситься до використання з'єднань, аналогічних талидоміду з класу, що містить піперидин-2,6-діони, загальної формули (І), як активні інгредієнти лікарські препарати, переважно як речовини, переважні вивільнення ЧПН- со, ініційоване запаленням, а також антиген-спровокований синтез інтерлейкину-2. бо Крім як мінімум одного з'єднання формули (І), лікарські препарати по винаходу містять речовини-носії,
наповнювачі, розчинники, розжижувачі, барвники і/або зв'язуючи. Вибір цих допоміжних речовин і їх кількостей залежить від того, чи будуть ліки застосовуватися шляхом орального внутрішньовенного, внутрічеревного, внутрішкіряного, внутрішньом'язового, внутріназалного, трансбукального або місцевого введення. Препарати в формі таблеток, пілюль, драже, капсул, гранул, капель, соків або сиропів зручні для орального вживання, а розчини, суспензії, що швидко приготовляються, сухі препарати і аерозолі зручні для парентерального і місцевого застосування, а також для застосування шляхом інгаляцій. З'єднання по винаходу у вигляді осадів в розрідженій формі, що вживається за допомогою плівки-носія або пластикових наклейок, можливо, з добавками агентів, сприяючих вбиранню в шкіру, є прикладами зручних форм введення препарату через шкіру. З'єднання 7/0 по винаходу можуть із заповільненням вивільнятися з тих форм препаратів, які можна вживатись орально або через шкіру.
Кількість активного інгредієнта, що призначається пацієнту, залежить від ваги пацієнта, типу вживання, симптомів і міри важкості захворювання. Звичайно призначається від 1 до 15 мг/кг як мінімум одного з'єднання, аналогічного талидоміду формули (1).
Фармакологічні дослідження
Вивільнення ЧПН-о може бути досліджене іп міго на людських одноядерних клітках периферичної крові (Т-клітки, В-клітки і моноцити), після стимуляції липополісахаридом (ЛПС). ЛПС є складовою частиною стінки бактерійної клітки і стимулює моноцити і макрофаги.
Крім стимуляції ЛПС, вивільнення ЧІПН- 54 може бути також спровоковане шляхом стимуляції людських одноядерних кліток периферичної крові Т-клітками моноклональних антитіл, які реагують виборче з активаційний антигенами (апіїСО2 - апіСО28) або шляхом синдрому токсичного шоку бактерійним антигеном охіп-1 ТЗ5Т1-1.
Крім вивільнення ЧПН-с, ці стимулюючі агенти приводять, серед інших впливів, до стваркння інтерлейкина-2
П-2).
ЛПО-стимуляція одноядерних кліток: вплив на ЧПН-о, Ге
Вивільнення ЧПН-о, може бути досліджене іп мйго на людських одноядерних клітках периферичної крові, а (5) саме, Т-клітки, В-клітки і моноцити, після стимуляції липополісахаридом (ЛПС). ЛПС є складовою частиною стінки бактерійної клітки і стимулює моноцити і макрофаги.
Одноядерні клітки отримували з обробленої гепарином крові як мінімум трьох добровільних донорів. З цією метою в кожному випадку відділяли відомими способами через градієнт РісоІ-Радце 2Омл крові, а потім клітки с збирали і промивали три рази субстрат клітинної культури. Цей субстрат клітинної культури складався з о поживної середи КРМІ 1640 з доданням 2мМ глутамину (Те Тесппоіодіеєз, Еддепвіеїп), 1090 зародкової телячої сироватки (І е Тесппоіодіев)., ХОмг/л стрептоміцину (Зідта, Оеівеппоїеп), 50 міжнародних одиниць пеніциліну, Ж (Зідта) і 100мкМ Др-еркаптоєтанолу (Мегск, ЮОагтвіадО). Одноядерні клітки остаточно вмістили в 15мл субстрат ю клітинної культури і розділили на 1-мл порції в стерильних 24-ячейкових інкубаційних чашках (Зідта). Тмкл
Зо диметилсульфоксиду (ОМ5О, Мегск) або 1мкл розчину випробуваної речовини (в ОМ5О; кінцева концентрація в « тестах: 0,5; 5; 12,5 і 5Омкг/мл) було додано до кожної з 1-мл порції і порції піддали інкубації протягом 17 години в СО» інкубаційній коморі (595 СО», атмосферна вогкість 9095). Потім до кожної порції, крім контрольної, додали 2,5мкг ЛПС (з Е. Соїї 0127: В8, 5ідта). Інкубацію культур продовжували протягом 20 годин. «
Після випробувань концентрацію ЧПН- с в рідинах клітинних культур визначали з використанням тестів, що серійно випускаються ЕГІЗА (Воепгіпдег Мапппеіт). Величину інгібування ЧПН- о розраховували виходячи з З с виміряних значень для контрольних порцій, які не оброблялися активним інгредієнтом, і для порцій, які
Із» витримувалися в інкубаторі з випробуваними з'єднаннями. Концентрації, які дають 5095-е інгібування вивільняючи ЧПН-о, (величини ІС5БО) розраховували по методу аналізу лінійної регресії. 15 Таблиця показує інгібуючий вплив з'єднань по винаходу на ЛПС-спровоковане вивільнення ЧПН-о: 2 сл в 00 юнвнтряці втім
Ф со
Стимуляція Т-кліток: інгібування 1І-2
Вивільнення інтерлейкина-2 може бути досліджене шляхом стимуляції іп міго людських одноядерних кліток
ГФ) периферичної крові, які, крім Т-кліток, містять також В-клітки і моноцити. Шляхом поліклональної стимуляції т через постійні епітопи рецепторів Т-кліток або через так звані допоміжні сигнал-передаючі поверхневі молекули, отримують вимірний діапазон, який більш виразно виражений, ніж при стимуляції антигенів менших популяцій Т-кліток. Було використано поєднання двох таких допоміжних сигналів, а саме, сигналів, що 60 передаються через поверхневі молекули СО2 і СО 8.
Одноядерні клітки отримували з обробленої гепарином крові як мінімум трьох добровільних донорів. З цією метою в кожному випадку відділяли відомими способами через градієнт РісоІ-Радце 2Омл крові, а потім клітки збирали і промивали три рази субстрат клітинної культури. Цей субстрат клітинної культури складався з поживної середи КРМІ 1640 з доданням 2мМ глутаміну (Ге Тесппоіодіеєз, Еддепвіеїп), 10 90 зародкової телячої бо сироватки (І Ше Тесппоіодіев), 50 мг/л стрептоміцину (Зідта, Оеізеппоїеп), 50 міжнародних одиниць пеніциліну,
(бідта) і 100мкМ Др-еркаптоетанолу (Мегск, ОаптзіадІ. Одноядерні клітки остаточно вмістили в 15мл субстрат клітинної культури і розділили на 1-мл порції в стерильних 24-ячейкових інкубаційних чашках (Зідта). До кожної з 1-мл порцій додали їмкл диметилсульфоксиду (ОМ5О, Мегск) або мкл розчини випробуваної речовини (в ОМ50О); ( кінцева концентрація в тестах: 0,5; 5; 12,5 і 50м г/мл) і порції піддали інкубації протягом 1 години в СО» інкубаційній камо (5 95 СО», атмосферна вогкість 90905). Потім до кожної порції, крім контрольної, додали 0,1мкг/мл моноклональних антитіл (клон номер АІСО2.МІ від Ргої. Ог. Мепцег; апі-СО28 від СІВ,
Атвзвіегаат). Інкубацію культур продовжували протягом 20 годин. Після випробувань концентрацію 11 -2 в рідинах клітинних культур визначали з використанням тестів, що серійно випускаються ЕЇ15А (Воепгіпдег 7/0 Маппнеїт). Величину інгібування И-2 розраховували виходячи з виміряних значень для контрольних порцій, які не оброблялися активним інгредієнтом, і для порцій, які витримувалися в інкубаторі з випробуваними з'єднаннями.
У цих умовах, при концентрації 5Омкг/мл, речовина з прикладу 4 інгібувало СО2-СО28-стимульований синтез 11-2 на 86 ж 695. При використанні стафілококового суперантигену (з Е. Соїї 0127: В8, Зідта, Оеїізеппогеп) 75. ТЗ51-1 (0,1мкг/мл) як стимул Т-кліток синтез 1І-2 інгібується на 77 ж 2090.
Вищеописані дослідження показують, що з'єднання, аналогічні талидоміду з класу, що містить піперидин-2,6-діони формули (І), інгібують як вивільнення ЧПН- со, ініційоване запаленням, так і антиген-спровокований синтез інтерлейкину-2.
Claims (13)
1. Заміщені піперидин-2,6-діони формули (І) 3 сч (8) 7 Ви Ф о , (ав) о; М о . « ю Н « де 7 означає -С(К'К2)-СН»о- або -С(КЕ7)-СН.-, В" являє собою фталімід, коли 7 означає -С(К82)-СН»-, « або фталімідну групу, яка одно- або двократно заміщена гідрокси-, метокси- або аміногрупами, коли 7 означає -С(В7)-СН-, - с В2 означає водень або С.-Св-алкільну групу, "» ВЗ являє собою водень, С.-Св-алкільну групу або ж ароматичну, або гетеро ароматичну кільцеву систему, і " В" являє собою С.-Св-алкільну групу або ж ароматичне, або гетероароматичне кільце.
2. Заміщені піперидин-2,6-діони по п. 1, які відрізняються тим, що 7 являє собою -с(Е'82)-СН», їх 15 В являє собою фталімід, В? являє собою водень, о ВЗ означає водень або етил, і с» В" являє собою метил або феніл. о 50
3. Заміщені піперидин-2,6-діони по п. 1, які відрізняються тим, що 7 являє собою -(87)-СН.-, В! означає З,4-диметоксифталімід, со ВЗ являє собою етил, і В" являє собою феніл.
4. Спосіб отримання заміщених піперидин-2,6б-діонів формули (І) Ф) іме) 60 б5 в Ж ! 9 ю о ї о /5 де 7 являє собою -С(КК2)-СН», В! являє собою фталімід, В? являє собою водень, ВЗ означає водень або етил, і В" являє собою метил або феніл, в якому фталевий ангідрид конденсують із заміщеною глутаміновою кислотою, до отримання конденсату, отриманий конденсуванням продукт циклізують з утворенням ангідриду, а ангідрид перетворюють в імід.
5. Спосіб отримання заміщених піперидин-2,6-діонів формули (І), 3 с о ті Ж То, в о М о о « Н Іс) де 7 являє собою -С(В1)-СН.-, т В! означає З,4-диметоксифталімід, ВЗ являє собою етил, і « В" являє собою феніл, в якому фталевий ангідрид конденсують із заміщеними 3-аміноглутаконімідами або 5-заміщеними З-аміноглутаримідами. -
с 6. Фармацевтична композиція, що містить заміщений піперидин-2,6-діон формули (І) . І» З ї» ви в ; 0 ою 0) М ІЧ е) де 7 являє собою -С(К82)-СН»- або -С(К7)-СН-, о В" являє собою фталімід, коли 7 означає -С(В 182)-СН»-, або фталімідну групу, яка одно- або двократно заміщена гідрокси-, метокси- або аміногрупами, коли 7 означає -С(В )-СНУ-, де В2 означає водень або С.-Св-алкільну групу, ВЗ являє собою водень, С.-Св-алкільну групу або ж ароматичну, або гетеро ароматичну кільцеву систему, і 60 В являє собою С.-Св-алкільну групу або ж ароматичне, або гетероароматичне кільце, і що найменше один фармацевтичний носій або допоміжну речовину.
7. Фармацевтична композиція по п. б, яка відрізняється тим, що містить заміщений піперидин-2,6-діон формули (І), де 7 являє собою - СІЕ'В2)-СН», 65 В являє собою фталімід, В? являє собою водень,
ВЗ означає водень або етил, і В" являє собою метил або феніл.
8. Фармацевтична композиція по п. б, яка відрізняється тим, що містить заміщений піперидин-2,6-діон формули (І), де 7 являє собою -С(В.)-СН-, В! означає З,4-диметоксифталімід, ВЗ являє собою етил, і В являє собою феніл. 70
9. Спосіб моделювання імунного відгуку ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості імуномоделюючого заміщеного піперидин-2,6-діону формули (І) ВЗ в ; 0) о, Ї де 7 означає -С(В82)-СН» або -С(К7)-СН.-, с В являє собою фталімід, коли 7 означає-С(В 182)-СНо, або фталімідну групу, яка одно- або двократно о заміщена гідрокси-, метокси- або аміногрупами, коли 7 означає -С(К )-СН-, 22 означає водень або Сі-Св-алкільну групу, ВЗ являє собою водень, С.-Св-алкільну групу або ж ароматичну, або гетеро ароматичну кільцеву систему, і ее) В" являє собою С.-Св-алкільну групу або ж ароматичне, або гетероароматичне кільце. о
10. Спосіб по п. 9, який відрізняється тим, що вводять ссавцю ефективну кількість імуномоделюючого заміщеного піперидин-2,6-діону формули (І), де 7 являє собою -С(К22)-СН», « В являє собою фталімід, ю В? являє собою водень, « ВЗ означає водень або етил, і В" являє собою метил або феніл.
11. Спосіб по п. 9, який відрізняється тим, що вводять ссавцю ефективну кількість імуномоделюючого заміщеного піперидин-2,6-діону формули (І), де 7 являє собою -С(В)-СНУ-, « В означає З,4-диметоксифталімід, 8 с ВЗ являє собою етил, і з» В являє собою феніл. "
12. Спосіб інгібування антиген-спровокованого синтезу інтерлейкіну-2 у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості імуномоделюючого заміщеного піперидин-2,6-діону формули (І) З щ» й 4 2» ї Кк о 50 й яв, Ге! Н Ге де 7 означає -С(В82)-СН» або -С(В 7)- СНУ, В являє собою фталімід, коли 7 означає-С(В 182)-СНо, або фталімідну групу, яка одно- або двократно 6о заміщена гідрокси-, метокси- або аміногрупами, коли 7 означає-С(В )-СНУ-, В2 означає водень або С.-Св-алкільну групу, ВЗ являє собою водень, С.4-Св-алкільну групу або ж ароматичну або гетероароматичну кільцеву систему, і В" являє собою С.-Св-алкільну групу або ж ароматичне або гетероароматичне кільце.
13. Заміщені піперидин-2,6-діони формули (І) б5
І" ж ? (І)
ю о М 0)
де 7 являє собою -С(К )-СН-,
К означає фталімідну групу, яка одно- або двократно заміщена аміногрупами, ВЗ означає С.-Срв-алкільну групу, і В" означає С.-Св-алкільну групу.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о с о
« ІС) « ші с ;»
щ» 1 щ» о 50 ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19703763A DE19703763C1 (de) | 1997-02-01 | 1997-02-01 | Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45408C2 true UA45408C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=7819009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98010495A UA45408C2 (uk) | 1997-02-01 | 1998-01-29 | Заміщені піперидин-2,6,-діони (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб моделювання імунного відгуку ссавця, спосіб інгібування антиген-спровокованого синтезу інтерлейкіну-2 у ссавців |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6110941A (uk) |
| EP (1) | EP0856513B1 (uk) |
| JP (1) | JPH10316675A (uk) |
| KR (1) | KR19980070959A (uk) |
| CN (1) | CN1109032C (uk) |
| AR (1) | AR010107A1 (uk) |
| AT (1) | ATE311381T1 (uk) |
| AU (1) | AU729733B2 (uk) |
| BR (1) | BR9800253A (uk) |
| CA (1) | CA2228385A1 (uk) |
| CO (1) | CO4940441A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ27598A3 (uk) |
| DE (2) | DE19703763C1 (uk) |
| DK (1) | DK0856513T3 (uk) |
| ES (1) | ES2253790T3 (uk) |
| HK (1) | HK1015363A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9800146A3 (uk) |
| IL (1) | IL122372A (uk) |
| NO (1) | NO313007B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ329325A (uk) |
| PE (1) | PE57499A1 (uk) |
| PL (1) | PL188700B1 (uk) |
| RU (1) | RU2184733C2 (uk) |
| SI (1) | SI0856513T1 (uk) |
| SK (1) | SK12498A3 (uk) |
| UA (1) | UA45408C2 (uk) |
| UY (1) | UY24870A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA98749B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10013499A1 (de) * | 1998-09-24 | 2001-09-27 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Benzamide |
| DE10002509A1 (de) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Glutarimide |
| WO2002068414A2 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| CN100398534C (zh) * | 2003-09-15 | 2008-07-02 | 天津和美生物技术有限公司 | 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法 |
| CA2808646C (en) * | 2003-09-17 | 2016-08-23 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| AU2007238785B2 (en) * | 2006-04-13 | 2013-02-07 | Agnieszka Ambrozak | Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis |
| RU2013115747A (ru) | 2010-09-09 | 2014-10-20 | ТРИФОЙЛИУМ АпС | Введение антиангиогенных агентов в дыхательные пути |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356906A (en) * | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| ES2098505T3 (es) * | 1991-04-17 | 1997-05-01 | Gruenenthal Chemie | Nuevos derivados de la talidomida, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US5356406A (en) * | 1993-01-08 | 1994-10-18 | Steven Schraga | Adaptor to facilitate interconnection of medicine bottle and syringe |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| DE69717831T3 (de) * | 1996-07-24 | 2018-08-30 | Celgene Corp. | Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels |
-
1997
- 1997-02-01 DE DE19703763A patent/DE19703763C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 IL IL12237297A patent/IL122372A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 NZ NZ329325A patent/NZ329325A/en unknown
-
1998
- 1998-01-09 SI SI9830810T patent/SI0856513T1/sl unknown
- 1998-01-09 DE DE59813233T patent/DE59813233D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 AT AT98100259T patent/ATE311381T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 ES ES98100259T patent/ES2253790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 DK DK98100259T patent/DK0856513T3/da active
- 1998-01-09 EP EP98100259A patent/EP0856513B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-16 BR BR9800253A patent/BR9800253A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-19 PE PE1998000038A patent/PE57499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-23 AR ARP980100306A patent/AR010107A1/es unknown
- 1998-01-28 HU HU9800146A patent/HUP9800146A3/hu unknown
- 1998-01-29 CO CO98004231A patent/CO4940441A1/es unknown
- 1998-01-29 US US09/015,624 patent/US6110941A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 CZ CZ98275A patent/CZ27598A3/cs unknown
- 1998-01-29 ZA ZA98749A patent/ZA98749B/xx unknown
- 1998-01-29 SK SK124-98A patent/SK12498A3/sk unknown
- 1998-01-29 UA UA98010495A patent/UA45408C2/uk unknown
- 1998-01-30 JP JP10019744A patent/JPH10316675A/ja not_active Withdrawn
- 1998-01-30 RU RU98103164/04A patent/RU2184733C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-30 UY UY24870A patent/UY24870A1/es unknown
- 1998-01-30 AU AU52840/98A patent/AU729733B2/en not_active Ceased
- 1998-01-30 CA CA002228385A patent/CA2228385A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-30 PL PL98324588A patent/PL188700B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-30 NO NO19980416A patent/NO313007B1/no unknown
- 1998-01-31 KR KR1019980002615A patent/KR19980070959A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-04 CN CN98104080A patent/CN1109032C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-20 HK HK99100272A patent/HK1015363A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2277095C2 (ru) | Замещенные бета-карболины | |
| RU2163603C2 (ru) | Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения в качестве фармацевтических действующих веществ | |
| JPH02172975A (ja) | 新規な抗ウイルス化合物 | |
| CA3104757A1 (en) | Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| UA45408C2 (uk) | Заміщені піперидин-2,6,-діони (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб моделювання імунного відгуку ссавця, спосіб інгібування антиген-спровокованого синтезу інтерлейкіну-2 у ссавців | |
| US20090221571A1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
| KR100208315B1 (ko) | 9-치환-8-비치환-9-데아자구아닌 | |
| AU596864B2 (en) | The use of 2',3'-dideoxycytidin-2'-ene(2',3'-dideoxy-2',3'- didehydrocytidine) in treating patients infected with retroviruses | |
| UA56169C2 (uk) | Похідні індолілпіроліденметилпіролу та фармацевтична композиція | |
| NL8204225A (nl) | Ergoline-derivaten. | |
| CZ289047B6 (cs) | Adenosinové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny | |
| Teubert et al. | 5′‐Substituted thalidomide analogs as modulators of TNF‐α | |
| WO2021111351A1 (en) | Novel substituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives | |
| US5817672A (en) | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants | |
| US5817660A (en) | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants | |
| EP0545413B1 (en) | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants | |
| EP0340778A2 (en) | Prodrugs of 2',3'- Didehydro-2',3'-Dideoxynucleosides | |
| KR0169124B1 (ko) | 면역 억제제로서의 5'-아민 치환 아데노신 동족체 | |
| MXPA98000014A (en) | Analogue compounds of thalidomide from the class of piperidin-2,6-dio | |
| KR100552925B1 (ko) | 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도 | |
| SE463716B (sv) | 2-halonicergolinderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk beredning | |
| JPH03218359A (ja) | ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| JPS63146857A (ja) | ピログルタミド誘導体及び製法 | |
| JPH01149784A (ja) | ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 | |
| MXPA98007998A (en) | Acrylic prodrogas of n-hydroxymethyl talidomide with immunomodula activity |