PL188700B1 - Nowe związki, podstawione piperydynodiony-2,6, sposób ich wytwarzania oraz lek - Google Patents
Nowe związki, podstawione piperydynodiony-2,6, sposób ich wytwarzania oraz lekInfo
- Publication number
- PL188700B1 PL188700B1 PL98324588A PL32458898A PL188700B1 PL 188700 B1 PL188700 B1 PL 188700B1 PL 98324588 A PL98324588 A PL 98324588A PL 32458898 A PL32458898 A PL 32458898A PL 188700 B1 PL188700 B1 PL 188700B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- substituted
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 150000005458 piperidinediones Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- CQXJYTYXSDPYCB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxyisoindole-1,3-dione Chemical group COC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1OC CQXJYTYXSDPYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZJUCSJIJAZADS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3h-pyridine-2,6-dione Chemical class NC1=CC(=O)NC(=O)C1 YZJUCSJIJAZADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVHQEXASXNGICA-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidine-2,6-dione Chemical class NC1CC(=O)NC(=O)C1 ZVHQEXASXNGICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 15
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KRKRAOXTGDJWNI-UHFFFAOYSA-N 4-Methylglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPYSVDPUAXYRHZ-GKAPJAKFSA-N (2s)-2-amino-4-phenylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KPYSVDPUAXYRHZ-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 101000794214 Staphylococcus aureus Toxic shock syndrome toxin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYMWUSMIRXSEA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1OC FPYMWUSMIRXSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)OC2=O IMSDRBDUANUSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 101001023095 Anemonia sulcata Delta-actitoxin-Avd1a Proteins 0.000 description 1
- 101000641989 Araneus ventricosus Kunitz-type U1-aranetoxin-Av1a Proteins 0.000 description 1
- 101001028691 Carybdea rastonii Toxin CrTX-A Proteins 0.000 description 1
- 101000685083 Centruroides infamatus Beta-toxin Cii1 Proteins 0.000 description 1
- 101000685085 Centruroides noxius Toxin Cn1 Proteins 0.000 description 1
- 101001028688 Chironex fleckeri Toxin CfTX-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000644407 Cyriopagopus schmidti U6-theraphotoxin-Hs1a Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000679608 Phaeosphaeria nodorum (strain SN15 / ATCC MYA-4574 / FGSC 10173) Cysteine rich necrotrophic effector Tox1 Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical class NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, podstawione pipe- rydynodiony-2,6 o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, R1 stanowi ftalimid (gdy Z jest grupa o wzorze 2) albo stanowi rodnik ftalimidowy podstawiony jednokrotnie lub dwukrotnie grupa hydroksy- lowa, metoksylowa lub aminowa (gdy Z jest grupa o wzorze 3), R2 stanowi wodór lub gru- pe C1 -6 -alkilowa, R3 oznacza wodór lub gru- pe C1 -6 -alkilowa, a R4 oznacza grupe C1 -6 -al- kilowa lub rodnik fenylowy. Wzór 1 Wzór 2 W z ó r 3 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, podstawione piperydynodiony-2,6, sposób ich wytwarzania oraz lek, zawierający te związki analogiczne do talidomidu.
Nadmierne tworzenie się cytokininy czynnika-α martwicy nowotworowej (TNF-α) odgrywa dominującą rolę w patogenezie syndromu przeszczepu przeciw gospodarzowi, stwardnienia rozsianego, odrzucenia przeszczepu, pryszczykowego zapalenia jamy ustnej, rumienia guzowatego trądowego, choroby Boecka, reumatoidalnego zapalenia stawów i szeregu dalszych schorzeń, przebiegających z objawami zapalnymi. Pierwsze stadium w terapii tych schorzeń polega na celowym stłumieniu uwalniania czynnika TNF-α przez podawanie immunosupresujących lub immunomodulujących substancji czynnych, takich jak np. deksametazon, pentoksyfilina lub talidomid.
Jednak wśród wskazań należy rozróżnić takie, które wymagają ogólnej immunosupresji, i takie, w których do rozważenia są zalety i wady immunosupresji. Talidomid w leczeniu pryszczykowatego zapalenia jamy ustnej okazał się górujący nad klasycznymi środkami immunosupresyjnymi. Dalszymi przykładami schorzeń, w których talidomid wykazał silne działanie, nie prowadząc do ogólnej immunosupresji, są skórne liszaje rumieniowate (H+G 69, 816-822 (1994)), piodermia zgorzelinowa i wrzody ustno-genitalne w chorobie Behęet'a (The Lancet, 20.05.89, 1093-1095). Za patogenetyczne czynniki tych, do skóry i błon śluzowych ograniczonych uszkodzeń uchodzą endogenne mediatory o działaniach na śródbłonek i na krążące leukocyty. Pod wpływem działania czynnika TNF-α i innych cytokinin ogniskowo
188 700 wzrasta przyczepność śródbłonka wobec leukocytów, a to przyczynia się miarodajnie do zapaleń naczyń. W przypadku obrazów chorób układowych działanie talidomidu jest ograniczone nawet do skóry i błon śluzowych, co wymaga (dodatkowej) immunosupresji. Przykładami na to są układowy liszaj rumieniowaty, który obok objawów skórnych wykazuje też zmiany zagrażające życiu, zwłaszcza zmiany nerek, reakcje trądowe typu II z uczestnictwem oczu i/lub stawów oraz choroba Behęet'a z uczestnictwem oczu i/lub stawów.
Substancje, takie jak talidomid, tłumią tę zmianę śródbłonka, równocześnie jednak całkowicie lub częściowo blokując reakcje charakterystycznej komórkowej ochrony odpornościowej, mogą stanowić znaczący postęp dla terapii wspomnianych obrazów chorób układowych.
W przypadku opracowywania nowych leków przeto celem jest uwydatnienie przeciwzapalnych właściwości talidomidu wspólnie z immunosupresyjnymi składnikami czynnymi, których sam talidomid w swym klinicznym stosowaniu nie ma.
Podstawowy cel wynalazku polega na opracowaniu analogicznych do talidomidu, nowych związków z klasy piperydynodionów-2,6, które hamują zapalnie wywołane uwalnianie czynnika TNF-α oraz antygenowo wyindukowaną syntezę interleukiny 2.
Stwierdzono, że związki według wynalazku spełniają postawione wymagania.
Nowe związki według wynalazku są podstawionymi piperydynodionami-2,6 o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, R1 stanowi ftalimid (gdy Z jest grupą o wzorze 2) albo stanowi rodnik ftalimidowy podstawiony jednokrotnie lub dwukrotnie grupą hydroksylową, metoksylową lub aminową (gdy Z jest grupą o wzorze 3), R2 stanowi wodór lub grupę Chć-alkilową, κ oznacza wodór lub grupę Cj-s-alkilową, a R4 oznacza grupę C^-alkilową lub rodnik fenylowy.
Spośród piperydynodionów-2,6 o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2, R1 stanowi ftalimid, a R2 i R3 oznaczają wodór, nadaje się zwłaszcza związek, w którym R4 oznacza fenyl.
Spośród piperydynodionów-4,6 o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 3, r3 oznacza etyl, a R4 oznacza fenyl, nadaje się zwłaszcza związek, w których Ri stanowi 3,4dwumetoksyftalimid.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania analogicznych do talidomidu związków z klasy piperydynodionów-2,6 o ogólnym wzorze 1.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2, można wytwarzać drogą kondensacji bezwodnika ftalowego z podstawionym kwasem glutaminowym, takim jak kwas 4-fenyloglutaminowy lub 4-metyloglutaminowy, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie pirydyny, drogą cyklizacji tego produktu w bezwodniku octowym i następnego przeprowadzenia w imid. Przekształcenie bezwodnika w imid następuje przy tym drogą stapiania z mocznikiem.
Docelowe związki o wzorze 1 można też otrzymywać na drodze reakcji bezwodnika ftalowego z 5-podstawionym 3-aminoglutarimidem, korzystnie na drodze ogrzewania w kwasie octowym.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 3, można wytwarzać drogą kondensacji podstawionego bezwodnika ftalowego, takiego jak bezwodnik 3,4-dwumetoksyftalowy, z 5-podstawionymi 3,4-dehydropiperydynodion-2,5-ami, takimi jak 3-amino-5-etylo-5-fenyloglutaconimid, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, przykładowo kwasu octowego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest lek zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną, korzystnie jako immunomodulatorową substancję czynną, zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, Ri stanowi ftalimid (gdy Z jest grupą o wzorze 2) albo stanowi rodnik ftalimidowy podstawiony jednokrotnie lub dwukrotnie grupą hydroksylową, metoksylową lub aminową (gdy Z jest grupą o wzorze 3), r2 stanowi wodór lub grupę C16-alkilową, R3 oznacza wodór lub grupę Cj-ó-alkilową, a R4 oznacza grupę C^-alkilową lub rodnik fenylowy.
Przykład I. 2-(5-metylo-2,6-dwuketopiper^<^;y^;^ll^^3)-1,3-dihydr(o-^H-izoindolodion-1,3 (związek nr 1)
188 700
2,00 g (11 mmoli) kwasu 4-metyloglutaminowego i 1,95 g (13 mmoli) bezwodnika ftalowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 6 godzin w 15 ml bezwodnej pirydyny. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość ogrzewa się w stanie wrzenia w 10 ml bezwodnika octowego w ciągu 6 godzin. Substancję stałą, wytrąconą podczas chłodzenia, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Po zadaniu przesączu eterem utworzony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i zanieczyszczone osady przekrystalizowuje się z bezwodnego toluenu. 2,00 g (7 mmoli) krystalizatu i 0,23 g (3,8 mmola) mocznika starannie miesza się i stapia na łaźni olejowej w temperaturze około 200°C w ciągu 30 minut. Zakrzepnięty stop krótko ogrzewa się w stanie wrzenia kolejno z 4 ml bezwodnika octowego i 6 ml etanolu. Wytrąconą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje z układu DMF/woda. Otrzymuje się 1,35 g (67% wydajności teoretycznej) 2-(5-metylo-2,6-dwuketopiperydynylo-3)-1,3-dihydro-2H-iz.oindolodionu-1,3 (związku nr 1) o temperaturze topnienia 270-272°C.
Przykładll. 2-(5-fenylo-2,6-^^wmketopiper^'dj^r^^d(^-^.3)-1,3-dihydro-2H-izoindolodion-1,3 (związek nr 2)
3,00 g (12 mmoli) kwasu 4-fenyloglutaminowego i 2,12 g (14 mmoli) bezwodnika ftalowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 40 ml bezwodnej pirydyny w ciągu 6 godzin. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozprowadza się w 50 ml 5% HCl i ekstrahuje octanem etylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą, odbarwia węglem aktywnym i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 40 ml bezwodnika octowego w ciągu 1 godziny. Następnie roztwór zatęża się i zadaje eterem etylowym. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje z bezwodnego toluenu. 2,00 g (6 mmoli) krystalizatu i 0,19 g (3 mmole) mocznika stapia się na łaźni olejowej w temperaturze około 200°C w ciągu 30 minut. Zakrzepnięty stop krótko ogrzewa się w stanie wrzenia kolejno z 4 ml bezwodnika octowego i 8 ml etanolu. Wytrąconą substancję stalą przekrystalizowuje się z układu DMF/woda. Otrzymuje się 0,80 g (40% wydajności teoretycznej) 2-(5-fenylo-2,6-dwuketopiperydynylo-3)-1,3-dihydro-2H-izomdolodionu-1,3 (związku nr 2) o temperaturze topnienia 228-231 °C.
Przykład III. 2-(5-etylo-5-fenylo-2,6-dwulketopiperydynylo-3)-1,3-dihydro-2H-izoindolodion-1,3 (związek nr 3)
1,00 g (4 mmole) 3-amino-5-etylo-5-fenyloglutakonimidu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego etanolu, roztwór zadaje się za pomocą 0,1 g katalizatora palladowego na nośniku węglowym (10% Pd/C) i w ciągu 8,5 godziny miesza w atmosferze wodoru. Następnie odsącza się katalizator, a przesącz zatęża do sucha. Pozostałość ogrzewa się z 0,70 g (5 mmoli) bezwodnika ftalowego w 40 ml kwasu octowego lodowatego w ciągu 4 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się 0,99 g (63% wydajności teoretycznej) 2.(5-etylo-5-fenylo-2,6-dwuketopipery(^}^y^n^y(^-^-3)-1,3-dihydi^(^-^-^:^ł^i:^^oin(^(^:^odiiom^-1,3 (związku nr 3) o temperaturze topnienia F74-177°C.
Przykład IV. 2-(5-etylo-5-fenylo-2,6-dwuketo-1,2,5,6-tetrahydropirydynylo-3)-4,5-dwumetoksy-1,3-dihydro-2H-izoindolodion-1,3 (związek nr 4)
0,45 g (2 mmole) 3-ammo-5-etylo-5-fenyloglutakonimidu i 0,45 g (2 mmole) bezwodnika 4,5-dwumetoksyftalowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 15 ml kwasu octowego lodowatego w ciągu 5 godzin. Następnie zatęża się do sucha, a pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się 0,55 g (67% wydajności teoretycznej) 2-(5-etylo-5-fenylo-2,6-dwuketo- 1,2,5,6-tetrahydropiryyyynyo-3))4.5-dwumetoksy- 1,3-dihydro-2H-indolodionu-1,3 (związku nr 4) o temperaturze topnienia 203-205°C.
Związki według wynalazku są toksykologicznie nieszkodliwe, przeto nadają jako farmaceutyczne substancje czynne. Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku jest też lek, zawierający jako substancję czynną analogiczne do talidomidu, nowe związki z klasy piperydynodionów-2,6 o wzorze 1, korzystnie środek supresyjny dla zapalnie wywołanego uwalniania czynnika TNF-a oraz dla antygenowo wymdukowanej syntezy interleukiny 2.
188 700
Leki według wynalazku obok co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze 1 zawierają materiały nośnikowe, napełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub spoiwa. Wybór substancji pomocniczych oraz stosowanych ilości zależy od tego, czy lek ma być aplikowany doustnie, dożylnie, śródotizewnowo, śródskómie, domięśniowo, donosowo, policzkowo lub miejscowo. Dla doustnego aplikowania nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków lub syropów, dla aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo odtwarzalne preparaty suche oraz aerozole. Związki według wynalazku w złożu w rozpuszczonej postaci, w folii nośnikowej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków sprzyjających penetracji skóry, są przykładami odpowiednich aplikacyjnych postaci poprzezskórnych. Z doustnie lub poprzeskómie stosowalnych postaci preparatów można uwalniać ze zwłoką związki według wynalazku.
Podawane pacjentom ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od ciężaru pacjenta, od sposobu aplikowania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się 1-150 mg/kg, co najmniej jednego, do talidomidu analogicznego związku o wzorze 1.
Badania farmakologiczne
Uwalnianie czynnika TNF-α można badać in vitro na ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (komórki-T, komórki-B i monocyty) po stymulacji za pomocą lipopolisacharydu (LPS). LPS jest składnikiem bakteryjnej ściany komórkowej i stymuluje monocyty i makrofagi.
Obok stymulacji za pomocą LPS można uwalnianie czynnika TNR- prowokować też na drodze stymulacji ludzkich jednojądrowych komórek krwi obwodowej za pomocą specyficznych dla komórek-T, monoklonalnych przeciwciał wobec antygenów aktywujących (antiCD2-anti-CD28) lub za pomocą bakteryjnego nadantygenu toksyny-1 syndromu wstrząsu toksycznego TSST-1. Abstrahując od uwalniania czynnika TNF-α prowadzą te stymulacje m.in. do tworzenia interleukiny 2 (11 -2).
LPS-stymulacja komórek monojądrowych: działanie na czynnik TNF-α
Uwalnianie czynnika TNF- α można badać in vitro na ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej, a więc na komórkach-T, komórkach-B i monocytach po stymulacji za pomocą lipopolisacharydu (LPS). LPS jest składnikiem bakteryjnej ściany komórkowej i stymuluje monocyty i makrofagi.
Monojądrowe komórki uzyskano z heparynowanej krwi co najmniej trzech dobrowolnych dawców. W tym celu porcje po 20 ml krwi rozdzielono znanymi sposobami na gradiencie Ficoll'a-Paque'go, komórki zebrano i trzykrotnie przemywano pożywką komórkową. Ta pożywka komórkowa składała się ze środowiska RPMI 1640 Medium, suplementowanego za pomocą 2 mM glutaminy (firmy Life Technologies, Eggenstein), 10% płodowej surowicy cielęcej (firmy Life Technologies), 50 pg/ml streptomycyny (firmy Sigma, Deisenhofen), 50 j.m./ml penicyliny (firmy Sigma) i 100 pM β-merkaptoetanolu (firmy Merck, Darmstadt). Monojądrowe komórki rozprowadzono wreszcie w 15 ml pożywki komórkowej i w szarżach 1 ml rozdzielono do wyjałowionej, 24-jamkowej płytki inkubacyjnej (firmy Sigma). Do 1 ml-szarż każdorazowo dodano 1 pl sulfotlenku dwumetylowego (DMSO, firmy Merck) lub 1 pl roztworu substancji testowanej (w DMSO; stężenie końcowe w teście: 0,5; 5; 12,5 i 50 pg/ml) i szarże te w ciągu 1 godziny inkubowano w CO2-inkubatorze (5% CO2, 90% wilgotności względnej powietrza). Następnie, z wyjątkiem sprawdzianów, każdorazowo dodano 2,5 pg LPS (z E. coli 0127: B8, firmy Sigma). Inkubowanie hodowli kontynuowano w ciągu 20 godzin. Stężenie czynnika TNF-α w supernatantach pożywki komórkowej, w dołączeniu do inkubacji, określano komercyjnymi testami ELISA-Tests (firmy Boehringer, Mannheim). Z wartości pomiarowych szarż sprawdzianowych, nie traktowanych substancją czynną, i z inkubowanych wraz ze związkami testowanymi szarż określono moc hamowania czynnika TNF-α. Za pomocą prostej regresyjnej obliczano stężenia, które prowadziłyby do 50% zahamowania uwalniania czynnika TNF-α (wartość IC50).
W podanej niżej tabeli przedstawiono inhibicyjny wpływ związków według wynalazku na uwalnianie czynnika TNF-α, wyindukowane przez LPS.
188 700
Tabela
| Przykład: | Zahamowanie uwalniania czynnika TNF-α w (%) przy końcowym stężeniu 50 pg/ml w teście | IC50 [pg/ml] |
| I | 48% | n.b. |
| II | 69% | 8,7 |
| III | 80% | 11,0 |
| IV | 90% | 2,0 |
Stymulacja komórek-T: zahamowanie interleukiny 2 (I1-2)
Uwalnianie interleukiny 2 można badać na drodze stymulacji in vitro ludzkich komórek monojądrowych krwi obwodowej, zawierającej obok komórek-T również komórki-B i monocyty. Drogą poliklonalnej stymulacji poprzez stały epitop receptora komórek-T lub poprzez tak zwaną, akcesorową cząsteczkę powierzchniową, przenoszącą sygnał, otrzymuje się wyraźniejszy odcinek pomiarowy niż w antygenowej stymulacji małych populacji komórek-T'. Stosuje się kombinację dwóch takich sygnałów akcesorowych, mianowicie przenoszonych przez powierzchniowe cząsteczki CD2 i CD28.
Jednojądrowe komórki uzyskano z heparynowanej krwi co najmniej trzech dobrowolnych dawców. W tym celu porcje po 20 ml krwi rozdzielono znanymi sposobami na gradiencie Ficoll'a-Paque'go, komórki zebrano i trzykrotnie przemywano pożywką komórkową. Ta pożywka komórkowa składała się ze środowiska RPMI 1640 Medium, suplementowanego za pomocą 2 mM glutaminy (firmy Life Technologies, Eggenstein), 10% płodowej surowicy cielęcej (firmy Life Technologies), 50 pg/ml streptomycyny (firmy Sigma, Deisenhofen), 50 j.m./ml penicyliny (firmy Sigma) i 100 pM β-merkaptoetanolu (firmy Merck, Darmstadt). Monojądrowe komórki rozprowadzono wreszcie w 15 ml pożywki komórkowej i w szarżach 1 ml rozdzielono do wyjałowionej, 24-jamkowej płytki inkubacyjnej (firmy Sigma). Do 1 ml-szarż każdorazowo dodano 1 pl sulfotlenku dwumetylowego (DMSO, firmy Merck) lub 1 pl roztworu substancji testowanej (w DMSO; stężenie końcowe w teście: 0,5; 5; 12,5 i 50 pg/ml) i szarże te w ciągu 1 godziny inkubowano w CO2-inkubatorze (5% CO2, 90% wilgotności względnej powietrza). Następnie, z wyjątkiem sprawdzianów, każdorazowo dodano 0,1 pg/ml monoklonalnego przeciwciała (Klon-Nr. AICD2.M1 od Prof. Dr. Meuer'a; anti-CD28 z firmy CLB, Amsterdam). Inkubowanie hodowli kontynuowano w ciągu 20 godzin. Stężenie I1-2 w supematantach pożywki komórkowej, w dołączeniu do inkubacji, określano komercyjnymi testami ELISA-Tests (firmy Boehringer, Mannheim). Z wartości pomiarowych szarż sprawdzianowych, nie traktowanych substancją czynną, i z inkubowanych wraz ze związkami testowanymi szarż określono moc hamowania interleukiny 2 (I1-2).
Substancja z przykładu IV w tych warunkach przy stężeniu 50 mg/ml zahamowała o 86 ± 6% syntezę interleukiny 2 (I1-2), stymulowaną przez CD2/CD28. W przypadku stosowania nadantygenu gronkowców (z E. coli 0127: B8; firmy Sigma, Deisenhofen) TSST-1 (0,1 10 pg/ml) jako środka stymulującego komórki-T zahamowano syntezę interleukiny 2 (I1-2) o 77 ± 20%.
Poprzednio wykonane badania wykazują, że analogiczne do talidomidu związki z klasy piperydynodionów-2,6 o wzorze 1 hamują zarówno zapalnie wywołane uwalnianie czynnika TNF-α jak i antygenowo wywołaną syntezę interleukiny 2.
188 700
188 700
Wzór 1
R1 R2 \ /
-C—CH,
C=CH
Wzór 2
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, podstawione piperydynodiony-2,6 o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, R1 stanowi fialimid (gdy Z jest grupą o wzorze 2) albo stanowi rodnik ftalimidowy podstawiony jednokrotnie lub dwukrotnie grupą hydroksylową, metoksylową lub aminową (gdy Z jest grupą o wzorze 3), R2 stanowi wodór lub grupę C^-alkilową, R3 oznacza wodór lub grupę Ci.6-alkilową, a κ oznacza grupę Ci-,-alkilową.lub rodnik fenylowy.
- 2. Związki według zastrz. 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2, Ri stanowi ftalimid, r2 stanowi wodór, R3 oznacza wodór lub etyl, a R4 oznacza metyl lub fenyl.
- 3. Związki według zastrz. 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 3, Ri stanowi 3,4-dwumetoksyftalimid, R3 oznacza etyl, a R4 oznacza fenyl.
- 4. Sposób wytwarzania nowych związków, podstawionych piperydynodionów-2,6 o wzorze 1 jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że bezwodnik ftalowy poddaje się kondensacji z podstawionym kwasem glutaminowym, produkt ten cyklizuje się do bezwodnika, a ten przeprowadza się w imid.
- 5. Sposób wytwarzania nowych związków, podstawionych piperydynodionów-2,6 o wzorze 1, jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że bezwodnik ftalowy poddaje się kondensacji z podstawionymi 3-aminoglutakonimidami lub z 5-podstawionymi 3-aminoglutarimidami.
- 6. Lek zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, Ri stanowi ftalimid (gdy Z jest grupą o wzorze 2) albo stanowi rodnik ftalimidowy podstawiony jednokrotnie lub dwukrotnie grupą hydroksylową, metoksylową lub aminową (gdy Z jest grupą o wzorze 3), R2 stanowi wodór lub grupę Ci-6-alkilową, r3 oznacza wodór lub grupę Ci^-alkilową, a R4 oznacza grupę Ci-,-alkilową lub rodnik fenylowy.
- 7. Lek według zastrz. 6, znamienny tym, że jako immunomodulatorową substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, jak określono w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19703763A DE19703763C1 (de) | 1997-02-01 | 1997-02-01 | Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324588A1 PL324588A1 (en) | 1998-08-03 |
| PL188700B1 true PL188700B1 (pl) | 2005-03-31 |
Family
ID=7819009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98324588A PL188700B1 (pl) | 1997-02-01 | 1998-01-30 | Nowe związki, podstawione piperydynodiony-2,6, sposób ich wytwarzania oraz lek |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6110941A (pl) |
| EP (1) | EP0856513B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10316675A (pl) |
| KR (1) | KR19980070959A (pl) |
| CN (1) | CN1109032C (pl) |
| AR (1) | AR010107A1 (pl) |
| AT (1) | ATE311381T1 (pl) |
| AU (1) | AU729733B2 (pl) |
| BR (1) | BR9800253A (pl) |
| CA (1) | CA2228385A1 (pl) |
| CO (1) | CO4940441A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ27598A3 (pl) |
| DE (2) | DE19703763C1 (pl) |
| DK (1) | DK0856513T3 (pl) |
| ES (1) | ES2253790T3 (pl) |
| HK (1) | HK1015363A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9800146A3 (pl) |
| IL (1) | IL122372A (pl) |
| NO (1) | NO313007B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ329325A (pl) |
| PE (1) | PE57499A1 (pl) |
| PL (1) | PL188700B1 (pl) |
| RU (1) | RU2184733C2 (pl) |
| SI (1) | SI0856513T1 (pl) |
| SK (1) | SK12498A3 (pl) |
| UA (1) | UA45408C2 (pl) |
| UY (1) | UY24870A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA98749B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10013499A1 (de) * | 1998-09-24 | 2001-09-27 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Benzamide |
| DE10002509A1 (de) | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Glutarimide |
| WO2002068414A2 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| CN100398534C (zh) * | 2003-09-15 | 2008-07-02 | 天津和美生物技术有限公司 | 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法 |
| CA2538864C (en) * | 2003-09-17 | 2013-05-07 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| EP2004614B1 (en) * | 2006-04-13 | 2016-10-19 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis |
| US20130216608A1 (en) | 2010-09-09 | 2013-08-22 | Trifoilium Aps | Airway Administration of Angiogenesis Inhibitors |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356906A (en) * | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
| AU1531492A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
| JP3204972B2 (ja) * | 1991-04-17 | 2001-09-04 | グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 新規サリドマイド誘導体、その製造方法並びにこれを薬剤として使用する方法 |
| US5356406A (en) * | 1993-01-08 | 1994-10-18 | Steven Schraga | Adaptor to facilitate interconnection of medicine bottle and syringe |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| CA2624949C (en) * | 1996-07-24 | 2011-02-15 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf.alpha. levels |
-
1997
- 1997-02-01 DE DE19703763A patent/DE19703763C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 IL IL12237297A patent/IL122372A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 NZ NZ329325A patent/NZ329325A/en unknown
-
1998
- 1998-01-09 DK DK98100259T patent/DK0856513T3/da active
- 1998-01-09 EP EP98100259A patent/EP0856513B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 SI SI9830810T patent/SI0856513T1/sl unknown
- 1998-01-09 ES ES98100259T patent/ES2253790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 DE DE59813233T patent/DE59813233D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 AT AT98100259T patent/ATE311381T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 BR BR9800253A patent/BR9800253A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-19 PE PE1998000038A patent/PE57499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-23 AR ARP980100306A patent/AR010107A1/es unknown
- 1998-01-28 HU HU9800146A patent/HUP9800146A3/hu unknown
- 1998-01-29 UA UA98010495A patent/UA45408C2/uk unknown
- 1998-01-29 CZ CZ98275A patent/CZ27598A3/cs unknown
- 1998-01-29 CO CO98004231A patent/CO4940441A1/es unknown
- 1998-01-29 ZA ZA98749A patent/ZA98749B/xx unknown
- 1998-01-29 SK SK124-98A patent/SK12498A3/sk unknown
- 1998-01-29 US US09/015,624 patent/US6110941A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-30 CA CA002228385A patent/CA2228385A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-30 RU RU98103164/04A patent/RU2184733C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-30 PL PL98324588A patent/PL188700B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-30 AU AU52840/98A patent/AU729733B2/en not_active Ceased
- 1998-01-30 NO NO19980416A patent/NO313007B1/no unknown
- 1998-01-30 UY UY24870A patent/UY24870A1/es unknown
- 1998-01-30 JP JP10019744A patent/JPH10316675A/ja not_active Withdrawn
- 1998-01-31 KR KR1019980002615A patent/KR19980070959A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-04 CN CN98104080A patent/CN1109032C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-20 HK HK99100272A patent/HK1015363A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184446B1 (pl) | Podstawione pochodne imidazolidynodionu-2,4, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| JP2972377B2 (ja) | カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| EP0733052B1 (de) | Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| PT99394A (pt) | Processo para a preparacao de uma combinacao sinergistica de inibidores da transcriptase reversa de hiv, contendo aminopiridonas e nucleosideos | |
| PL188700B1 (pl) | Nowe związki, podstawione piperydynodiony-2,6, sposób ich wytwarzania oraz lek | |
| US6500845B1 (en) | Lactam derivatives as immunomodulating agents | |
| IE58443B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| Brown et al. | Inhibitors of Bacillus subtilis DNA polymerase III. 6-(arylalkylamino) uracils and 6-anilinouracils | |
| EP0313630B1 (de) | Substituierte 2-acylpyridin-alpha-(n)-hetarylhydrazone sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| JP5430552B2 (ja) | ベンゾ［ａ］フェノキサチン化合物を有効成分として含有する原虫疾患予防又は治療用医薬組成物 | |
| CA2269814A1 (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| JPH05262722A (ja) | 置換ｎ−ビフエニリルラクタム類 | |
| JPH08175993A (ja) | 抗酸化剤 | |
| JP3702382B2 (ja) | ＮＦ−κＢ活性化阻害剤 | |
| JP2000501100A (ja) | ２―チオキソ―イミダゾリジン―４―オン誘導体およびｈｄｌコレステロール濃度を上昇させるためのそれらの使用 | |
| AU1946983A (en) | Pyridyl-acetyl guanidines | |
| MXPA98000014A (en) | Analogue compounds of thalidomide from the class of piperidin-2,6-dio | |
| JP2003520768A (ja) | ＴＮＦα阻害剤として有用なチアゾロピリミジン | |
| AU2340600A (en) | New benzimidazole compounds for use as active therapeutic substances, process for the preparation of these compounds and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5306721A (en) | 3-(mercaptoalkyl)quinazoline | |
| KR100552925B1 (ko) | 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도 | |
| JPH01135785A (ja) | ４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 | |
| JPS61167683A (ja) | ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤 | |
| JP2000256327A (ja) | 新規イソキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050130 |