ES2253790T3 - Analogos de talidomida del tipo piperidin-2,6-diona. - Google Patents
Analogos de talidomida del tipo piperidin-2,6-diona.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS ANALOGOS DE LA TALIDOMIDA DE LA CLASE DE LAS PIPERIDIN - 2,6 - DIONAS, PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCION Y SU USO EN MEDICAMENTOS.
Description
Análogos de talidomida del tipo
piperidin-2,6-diona.
La invención se refiere a compuestos análogos a
la talidomida del tipo
piperidin-2,6-diona, a un
procedimiento para su preparación y también a su utilización en
medicamentos.
El exceso de producción de citoquina
TNF-\alpha (factor de necrosis tumoral \alpha)
desempeña un papel central en la patogénesis en el síndrome injerto
contra huésped, la esclerosis múltiple, el rechazo de trasplantes,
la estomatitis aftósica, el eritema nudoso leproso, la enfermedad
de Boeck, la artritis reumatoide y una serie de diversas
enfermedades que van acompañadas de episodios inflamatorios. Una
propuesta para la terapia de estas enfermedades consiste en la
represión selectiva de la liberación de TNF-\alpha
mediante la administración de principios activos inmunosupresores o
inmunomoduladores, por ejemplo dexametasona, pentoxifilina o
talidomida.
Sin embargo, es necesario diferenciar entre las
indicaciones que requieren una inmunosupresión general y aquellas
en las que se han de sopesar las ventajas y desventajas de una
inmunosupresión. La talidomida ha demostrado ser superior a los
inmunosupresores clásicos en el tratamiento de la estomatitis
aftósica. Otros ejemplos de enfermedades en las que la talidomida
ha mostrado una buena eficacia sin conducir a una inmunosupresión
general son: lupus eritomatoso cutáneo (H+G 69, 816 a 822
(1994)), pioderma gangrenoso y úlcera orogenital en caso de
síndrome de Behçet (The Lancet, 20.05.89, 1093 a 1095). Se
consideran que los factores patogénicos de estas lesiones limitadas
a la piel y las mucosas son mediadores endógenos con efectos sobre
el endotelio y los leucocitos circulantes. La adhesividad del
endotelio frente a los leucocitos aumenta puntualmente bajo la
influencia de TNF-\alpha y otras citoquinas, y
esto contribuye de modo decisivo al desarrollo de vasculitis. En
caso de cuadros clínicos sistémicos, el efecto de la propia
talidomida está limitado a la piel y las mucosas, lo que requiere
una inmunosupresión (adicional). Como ejemplos se mencionan el lupus
eritomatoso sistémico que, además de los síntomas en la piel,
también provoca modificaciones en vasos internos, en particular de
los riñones, representando un peligro para la vida del paciente; la
reacción leprosa de tipo II con implicación de ojos y/o
articulaciones; y también el síndrome de Behçet con implicación de
ojos y/o articulaciones.
Aquellas sustancias que, como la talidomida,
repriman esta modificación del endotelio, pero que además bloqueen
total o parcialmente reacciones de las defensas inmunitarias
celulares específicas, pueden representar un avance significativo
para la terapia de los cuadros clínicos sistémicos arriba
mencionados. Un mensajero clave de la respuesta inmune celular es
la interleuquina 2, de la que depende la proliferación de linfocitos
específicos de antígenos.
Por consiguiente, un objetivo del desarrollo de
nuevos medicamentos consiste en expresar las propiedades
antiinflamatorias de la talidomida junto con componentes activos
inmunosupresores que la talidomida no tiene por sí sola en su
aplicación clínica.
El objetivo en que se basaba la invención
consistía en el desarrollo de compuestos análogos a la talidomida
del tipo piperidin-2,6-diona que
inhibieran la liberación de TNF-\alpha provocada
por inflamaciones y también la síntesis de interleuquina 2 inducida
por antígenos.
Se ha comprobado que los compuestos según la
invención satisfacen los requisitos impuestos.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en piperidin-2,6-dionas
sustituidas en posición 3 y 5 de fórmula general (I)
donde
Z
\hskip5mmrepresenta uno de los grupos
{}\hskip8mmcarbono con el sustituyente R^{1} al grupo carbonilo y
- R^{1}
- es un grupo ftalimida (cuando Z = -C(R^{1}R^{2})-CH_{2}-) o representa un grupo ftalimida sustituido de forma simple o doble con grupos hidroxilo, metoxi o amino (cuando Z representa -C(R^{1}) = CH-),
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) (de cadena lineal o ramificado),
- R^{3}
- representa hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1-6}) (de cadena lineal o ramificado) o un sistema de anillo aromático o heteroaromático, y
- R^{4}
- significa un grupo alquilo(C_{1-6}) (de cadena lineal o ramificado) o un sistema de anillo aromático o heteroaromático.
Entre las
piperidin-2,6-dionas de fórmula (I)
en las que Z = -C(R^{1}R^{2})-CH_{2}-,
R^{1} es ftalimida y R^{2} y R^{3} significan hidrógeno, es
particularmente adecuado aquel compuesto donde R^{4} es
fenilo.
Entre las
piperidin-2,6-dionas de fórmula I en
las que Z = -C(R^{1})=CH-, R^{3} es etilo y R^{4}
significa fenilo, es particularmente adecuado aquel compuesto donde
R^{1} es 3,4-dimetoxiftalimida.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la preparación de compuestos análogos a la
talidomida del tipo
piperidin-2,6-diona de fórmula
general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) con Z =
-C(R^{1}R^{2})-CH_{2}- se pueden
preparar mediante condensación de anhídrido ftálico con un ácido
glutamínico sustituido, por ejemplo ácido
4-fenilglutamínico o ácido
4-metilglutamínico, en un disolvente orgánico,
preferentemente piridina, ciclización del producto en anhídrido
acético y posterior transformación en la imida. La conversión del
anhídrido en la imida tiene lugar mediante fusión con urea.
Estos compuestos de fórmula (I) también se pueden
obtener mediante la reacción de anhídrido ftálico con una
3-aminoglutarimida sustituida en posición 5, preferentemente mediante calentamiento en ácido acético.
3-aminoglutarimida sustituida en posición 5, preferentemente mediante calentamiento en ácido acético.
Los compuestos de fórmula general (I) con Z =
-C(R^{1})=CH- se pueden sintetizar mediante condensación de
un anhídrido ftálico sustituido, por ejemplo anhídrido
3,4-dimetoxiftálico, con
3-amino-3,4-dehidropiperidin-2,6-dionas
sustituidas en posición 5, por ejemplo
3-amino-5-etil-5-fenilglutaconimida,
en un disolvente orgánico, por ejemplo ácido acético.
\vskip1.000000\baselineskip
2,00 g (11 mmol) de ácido
4-metilglutamínico y 1,95 g (13 mmol) de anhídrido
ftálico se calentaron a reflujo en 15 ml de piridina seca durante 6
h. Después de retirar el disolvente por destilación, el residuo se
calentó hasta ebullición en 10 ml de anhídrido acético durante 1 h.
El sólido resultante durante el enfriamiento se aspiró y el
filtrado se concentró. Después de mezclar el filtrado con éter, el
precipitado formado se aspiró y los precipitados reunidos se
recristalizaron a partir de tolueno absoluto. 2,00 g (7 mmol) del
producto cristalizado y 0,23 g (3,8 mmol) de urea se mezclaron bien
y se fundieron en un baño de aceite a aproximadamente 200ºC durante
30 minutos. La masa fundida solidificada se calentó brevemente hasta
ebullición sucesivamente con 4 ml de anhídrido acético y con 6 ml
de etanol. El sólido resultante se aspiró y se recristalizó a partir
de DMF/agua. Se obtuvieron 1,35 g (67% del valor teórico) de
2-(5-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-1,3-diona
(1) con un punto de fusión
de 270 a 272ºC.
de 270 a 272ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
3,00 g (12 mmol) de ácido
4-fenilglutamínico y 2,12 g (14 mmol) de anhídrido
ftálico se calentaron a reflujo en 40 ml de piridina seca durante 6
h. Después de retirar el disolvente por destilación, el residuo se
recogió en 50 ml de HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua, se decoloró con carbón activo y se
secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar el disolvente por
destilación, el residuo se calentó a reflujo en 40 ml de anhídrido
acético durante 1 h. A continuación, la solución se concentró y se
mezcló con éter. El precipitado formado se aspiró y se recristalizó
a partir de tolueno seco. 2,00 g (6 mmol) del producto cristalizado
y 0,19 g (3 mmol) de urea se fundieron en un baño de aceite a
aproximadamente 200ºC durante 30 minutos. La masa fundida
solidificada se calentó brevemente hasta ebullición sucesivamente
con 4 ml de anhídrido acético y con 8 ml de etanol. El sólido
resultante se recristalizó a partir de DMF/agua. Se obtuvieron 0,80
g (40% del valor teórico) de
2-(5-fenil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-1,3-diona
(2) con un punto de fusión de 228 a 231ºC.
1,00 g (4 mmol) de
3-amino-5-etil-5-fenilglutaconimida
se disolvieron en 40 ml de etanol anhidro, la solución se mezcló
con 0,1 g de paladio/carbono (10% Pd/C) y se agitó bajo atmósfera de
hidrógeno durante 8,5 h. A continuación se filtró el catalizador y
el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se calentó a
reflujo durante 4 h con 0,70 g (5 mmol) de anhídrido ftálico en 40
ml de ácido acético glacial. Después de retirar el disolvente por
destilación, el residuo se recristalizó a partir de etanol. Se
obtuvieron 0,99 g (63% del valor teórico) de
2-(5-etil-5-fenil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-1,3-diona
(3) con un punto de fusión de 174 - 177ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
0,45 g (2 mmol) de
3-amino-5-etil-5-fenilglutaconimida
y 0,45 g (2 mmol) de anhídrido 4,5-dimetoxiftálico
se calentaron a reflujo en 15 ml de ácido acético glacial durante 5
h. A continuación, la mezcla se concentró hasta sequedad y el
residuo se recristalizó a partir de etanol. Se obtuvieron 0,55 g
(67% del valor teórico) de
2-(5-etil-5-fenil-2,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-4,5-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-isoindol-1,3-diona
(4) con un punto de fusión de 203 - 205ºC.
Los compuestos según la invención son
toxicológicamente inocuos y por ello son adecuados como principios
activos farmacéuticos. En consecuencia, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de los compuestos análogos a la
talidomida del tipo
piperidin-2,6-diona de fórmula (I)
como principios activos en medicamentos, preferentemente como
supresores para la liberación de TNF-\alpha
provocada por inflamaciones y también la síntesis de interleuquina
2 inducida por antígenos.
Además de como mínimo un compuesto de fórmula
general (I), los medicamentos según la invención contienen
materiales de soporte, materiales de carga, disolventes,
diluyentes, colorantes y/o ligantes. La elección de los materiales
auxiliares y de las cantidades a utilizar de los mismos depende de
si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o
local. Para la administración oral son adecuados los preparados en
forma de tabletas, pastillas masticables, grageas, cápsulas,
granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración
parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones,
suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles.
Los compuestos según la invención en un depósito en forma disuelta,
en una lámina de soporte o en un emplasto, dado el caso añadiendo
agentes promotores de la penetración en la piel, son ejemplos de
preparados adecuados para la administración percutánea. Los
preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los
compuestos según la invención de forma retardada.
La cantidad de principio activo que se ha de
administrar a los pacientes varía en función de su peso, del tipo
de administración, de la indicación y de la gravedad de la
enfermedad. Normalmente se administran de 1 a 150 mg/kg de como
mínimo un compuesto análogo a la talidomida de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
La liberación de TNF-\alpha se
puede analizar in vitro en células mononucleares humanas de
sangre periférica (células T, células B y monocitos) después de
estimulación con lipopolisacáridos (LPS). El LPS es un componente
de la pared celular bacteriana y estimula monocitos y
macrófagos.
Además de la estimulación con LPS, la liberación
de TNF-\alpha también se puede provocar por
estimulación de células mononucleares humanas de la sangre
periférica con anticuerpos monoclonales específicos de células T
contra antígenos de activación (AntiCD2-AntiCD28) o
con el superantígeno bacteriano tóxico Shock Syndrom
Toxin-1 TSST-1. Aparte de la
liberación de TNF-\alpha, estos estimulantes
también conducen a la formación de interleuquina 2
(IL-2) entre otros efectos.
La liberación de TNF-\alpha se
puede analizar in vitro en células mononucleares humanas de
sangre periférica, es decir, células T, células B y monocitos,
después de estimulación con lipopolisacáridos (LPS). El LPS es un
componente de la pared celular bacteriana y estimula monocitos y
macrófagos.
Se obtuvieron células mononucleares a partir de
sangre heparinizada de como mínimo tres donantes voluntarios. Para
ello, en cada caso se separaron 20 ml de sangre mediante métodos
conocidos a través de un gradiente Ficoll-Paque,
las células se recogieron y se lavaron tres veces con un medio de
cultivo celular. Este medio de cultivo celular consistía en medio
RPMI 1640, complementado con 2 mM de glutamina (Life Technologies,
Eggenstein), un 10% de suero bovino fetal (Life Technologies), 50
\mug/ml de estreptomicina (Sigma, Deisenhofen), 50 IU/ml de
penicilina (Sigma) y 100 \muM de
\beta-mercaptoetanol (Merck, Darmstadt).
Finalmente, las células mononucleares se recogieron en 15 ml de
medio de cultivo celular y se distribuyeron en cargas de 1 ml en
placas de incubación estériles de 24 pocillos (Sigma). A cada una
de las cargas de 1 ml se le añadió bien 1 \mul de sulfóxido de
dimetilo (DMSO, Merck) o bien 1 \mul de una solución de la
sustancia de ensayo (en DMSO; concentración final en el ensayo: 0,5;
5; 12,5 y
50 \mug/ml), y las cargas se incubaron durante una hora en estufa incubadora con CO_{2} (5% CO_{2}, humedad del aire 90%). A continuación se añadieron en cada caso 2,5 \mug de LPS (de E. coli 0127: B8, Sigma), excepto en los controles. La incubación de los cultivos continuó durante 20 h. Después de la incubación se determinó la concentración de TNF-\alpha en los sobrenadantes del cultivo celular mediante análisis ELISA comercial (Boehringer Mannheim). La intensidad de la inhibición de TNF-\alpha se calculó a partir de los valores de medida de las cargas de control no tratadas con principio activo y las cargas incubadas con los compuestos de ensayo. Las concentraciones que conducían a una inhibición de un 50% de la liberación de TNF-\alpha (valores IC50) se calcularon con ayuda de una recta de regresión.
50 \mug/ml), y las cargas se incubaron durante una hora en estufa incubadora con CO_{2} (5% CO_{2}, humedad del aire 90%). A continuación se añadieron en cada caso 2,5 \mug de LPS (de E. coli 0127: B8, Sigma), excepto en los controles. La incubación de los cultivos continuó durante 20 h. Después de la incubación se determinó la concentración de TNF-\alpha en los sobrenadantes del cultivo celular mediante análisis ELISA comercial (Boehringer Mannheim). La intensidad de la inhibición de TNF-\alpha se calculó a partir de los valores de medida de las cargas de control no tratadas con principio activo y las cargas incubadas con los compuestos de ensayo. Las concentraciones que conducían a una inhibición de un 50% de la liberación de TNF-\alpha (valores IC50) se calcularon con ayuda de una recta de regresión.
La Tabla 1 muestra la influencia inhibidora de
los compuestos según la invención en la liberación de
TNF-\alpha inducida por LPS:
| Ejemplo nº | Inhibición de la liberación de TNF-\alpha con una | IC_{50} [\mug/ml] |
| concentración final de 50 \mug/ml en el ensayo [%] | ||
| 1 | 48% | n.d. |
| 2 | 69% | 8,7 |
| 3 | 80% | 11,0 |
| 4 | 90% | 2,0 |
La liberación de interleuquina 2 se puede
analizar mediante estimulación in vitro de células
mononucleares humanas de sangre periférica, que además de células T
también contiene células B y monocitos. Mediante la estimulación
policlonal a través de epítopes constantes del receptor de células T
o las denominadas moléculas superficiales transmisoras de señales
accesorias se obtiene un rango de medida más específico que en el
caso de la estimulación con antígenos de poblaciones pequeñas de
células T. Se utilizó la combinación de 2 de estas señales
accesorias: a través de las moléculas superficiales CD2 y CD28.
Las células mononucleares se obtienen de sangre
heparinizada de como mínimo tres donantes voluntarios. Para ello,
en cada caso se separan 20 ml de sangre mediante métodos conocidos a
través de un gradiente Ficoll-Paque, las células se
recogen y se lavan tres veces con un medio de cultivo celular. Este
medio de cultivo celular consiste en medio RPMI 1640, complementado
con 2 mM de glutamina (Life Technologies, Eggenstein), un 10% suero
bovino fetal (Life Technologies), 50 \mug/ml de estreptomicina
(Sigma, Deisenhofen), 50 IU/ml de penicilina (Sigma) y
100 \muM de \beta-mercaptoetanol (Merck, Darmstadt). Finalmente, las células mononucleares se recogieron en 15 ml de medio de cultivo celular y se distribuyeron en cargas de 1 ml en placas de incubación estériles de 24 pocillos (Sigma). A cada una de las cargas de 1 ml se le añadió bien 1 \mul de sulfóxido de dimetilo (DMSO, Merck) o bien 1 \mul de una solución de la sustancia de ensayo (en DMSO; concentración final en el ensayo: 0,5; 5; 12,5 y 50 \mug/ml), y las cargas se incubaron durante una hora en estufa incubadora con CO_{2} (5% CO_{2}, humedad del aire 90%). A continuación se añadieron en cada caso 0,1 \mug/ml de los anticuerpos monoclonales (con nº AICD2.M1 del Prof. Dr. Meuer; anti-CD28 de CLB, Amsterdam), excepto en los controles. La incubación de los cultivos continuó durante 20 h. Después de la incubación se determinó la concentración de IL-2 en los sobrenadantes de cultivo celular mediante análisis ELISA comercial (Boehringer Mannheim). La intensidad de la inhibición de IL-2 se calculó a partir de los valores de medida de las cargas de control no tratadas con principio activo y las cargas incubadas con los compuestos de ensayo.
100 \muM de \beta-mercaptoetanol (Merck, Darmstadt). Finalmente, las células mononucleares se recogieron en 15 ml de medio de cultivo celular y se distribuyeron en cargas de 1 ml en placas de incubación estériles de 24 pocillos (Sigma). A cada una de las cargas de 1 ml se le añadió bien 1 \mul de sulfóxido de dimetilo (DMSO, Merck) o bien 1 \mul de una solución de la sustancia de ensayo (en DMSO; concentración final en el ensayo: 0,5; 5; 12,5 y 50 \mug/ml), y las cargas se incubaron durante una hora en estufa incubadora con CO_{2} (5% CO_{2}, humedad del aire 90%). A continuación se añadieron en cada caso 0,1 \mug/ml de los anticuerpos monoclonales (con nº AICD2.M1 del Prof. Dr. Meuer; anti-CD28 de CLB, Amsterdam), excepto en los controles. La incubación de los cultivos continuó durante 20 h. Después de la incubación se determinó la concentración de IL-2 en los sobrenadantes de cultivo celular mediante análisis ELISA comercial (Boehringer Mannheim). La intensidad de la inhibición de IL-2 se calculó a partir de los valores de medida de las cargas de control no tratadas con principio activo y las cargas incubadas con los compuestos de ensayo.
Bajo estas condiciones, la sustancia del Ejemplo
4 con una concentración de 50 \mug/ml inhibía la síntesis de
IL-2 estimulada con CD2/CD28 en un 86 \pm 6%.
Utilizando el superantígeno de estafilococo (de E. coli 0127:
B8; Sigma, Deisenhofen) TSST-1 (0,1 \mug/ml) como
estimulador de células T, la síntesis de IL-2 se
inhibía en un 77 \pm 20%.
Estos estudios demuestran que los compuestos
análogos a la talidomida del tipo
piperidin-2,6-diona de fórmula (I)
inhiben tanto la liberación de TNF-\alpha
provocada por inflamaciones como la síntesis de interleuquina 2
inducida por antígenos.
Claims (7)
1.
Piperidin-2,6-dionas sustituidas de
fórmula (I)
donde
Z 2 , estando unido el átomo de
{}\hskip8mmcarbono con el sustituyente R^{1} al grupo carbonilo y
\hskip5mmrepresenta uno de los grupos
{}\hskip8mmcarbono con el sustituyente R^{1} al grupo carbonilo y
- R^{1}
- es un grupo ftalimida (cuando Z = -C(R^{1}R^{2})-CH_{2}-) o representa un grupo ftalimida sustituido de forma simple o doble con grupos hidroxilo, metoxi o amino (cuando Z representa -C(R^{1}) = CH-),
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}) (de cadena lineal o ramificado),
- R^{3}
- representa hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1-6}) (de cadena lineal o ramificado) o un anillo (hetero)aromático, y
- R^{4}
- significa un grupo alquilo(C_{1-6}) (de cadena lineal o ramificado) o un anillo (hetero)aromático.
2.
Piperidín-2,6-dionas sustituidas de
fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizadas
porque
- Z
- es -C(R^{1}R^{2})-CH_{2}-,
- R^{1}
- significa ftalimida,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- significa hidrógeno o etilo y
- R^{4}
- representa metilo o fenilo.
3.
Piperidín-2,6-dionas sustituidas de
fórmula I según la reivindicación 1, caracterizadas
porque
- Z
- es -C(R^{1}) = CH-,
- R^{1}
- significa 3,4-dimetoxiftalimida,
- R^{3}
- representa etilo y
- R^{4}
- representa fenilo.
4. Procedimiento para la preparación de
piperidín-2,6-dionas sustituidas de
fórmula (I) según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado
porque un anhídrido de ácido ftálico se condensa con un ácido
glutamínico sustituido, el producto se cicla para obtener el
anhídrido y éste se transforma en la imida.
5. Procedimiento para la preparación de
piperidín-2,6-dionas sustituidas de
fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque un anhídrido de ácido ftálico se condensa con
3-aminoglutaconimidas sustituidas o
3-aminoglutarimidas sustituidas en posición 5.
6. Utilización de una
piperidín-2,6-diona sustituida de
fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo en
un medicamento.
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque el medicamento es un
inmunomodulador.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19703763 | 1997-02-01 | ||
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