RU2184733C2 - Замещенные пиперидин-2,6-дионы и способы их получения - Google Patents

Замещенные пиперидин-2,6-дионы и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2184733C2
RU2184733C2 RU98103164/04A RU98103164A RU2184733C2 RU 2184733 C2 RU2184733 C2 RU 2184733C2 RU 98103164/04 A RU98103164/04 A RU 98103164/04A RU 98103164 A RU98103164 A RU 98103164A RU 2184733 C2 RU2184733 C2 RU 2184733C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
formula
synthesis
diones
group
Prior art date
Application number
RU98103164/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98103164A (ru
Inventor
Освальд ЦИММЕР
Вернер ВИНТЕР
Стефан ВНЕНДТ
Кай ЦВИНГЕНБЕРГЕР
Курт ЭГЕР
Увэ ТОЙБЕРТ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU98103164A publication Critical patent/RU98103164A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2184733C2 publication Critical patent/RU2184733C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным пиперидин-2,6-дионам формулы (I)
Figure 00000001
где Z - -C(R1R2)-CH2 или -C(R1)=CH-; R1 - фталимид, когда Z - -C(R1R2)-CH2-, или одно- либо двукратно замещенный гидрокси-, метокси- или аминогруппами фталимидный радикал, когда Z обозначает -C(R1)=CH-, R2 - водород или C1-6 алкильная группа; R3 - водород, С1-6 алкильная группа или ароматическая кольцевая система; R4 - C1-6 алкил или ароматическое кольцо. Соединения формулы (I) обладают ингибирующим действием на высвобождение TNF-α, а также на индуцированный антигеном синтез интерлейкина 2. Соединения формулы (I) могут быть получены конденсацией фталевого ангидрида с замещенной глутаминовой кислотой с последующей циклизацией полученного продукта и переводом его в имид. Другой способ получения соединений формулы (I) заключается в конденсации фталевого ангидрида с замещенным 3-аминоглутаконимидом или 5-замещенным 3-аминоглутаримидом. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к аналогам талидомида из класса пиперидин-2,6-дионов, способу их получения и их применению в лекарственных средствах.
При патогенезе синдрома реакции "трансплантат против хозяина", рассеянного склероза, отторжения трансплантата, афтозного стоматита, эритемы нодозной лепроматозной, болезни Бека, ревматоидного артрита и целого ряда других заболеваний, сопровождаемых воспалительными явлениями, чрезмерное образование являющегося цитокином фактора-α некроза опухоли (TNF-α, Tumor-Necrosis-Factor-α) играет главную роль. Один из подходов в терапии этих болезней состоит в целенаправленном подавлении высвобождения ΤΝF-α введением в качестве активных веществ иммунодепрессантов или модуляторов, например дексаметазона, пентоксифиллина или талидомида.
Однако среди показаний к применению следует проводить различия между такими, которые требуют общей иммуносупрессии, и такими, при которых требуется в полной мере учитывать все достоинства и недостатки иммуносупрессии. Было установлено, что при лечении афтозного стоматита талидомид превосходит классические иммунодепрессанты. Другими примерами заболеваний, в которых талидомид показал хорошую эффективность, не приводя к общей иммуносупрессии, являются кожная красная волчанка, (H+G 69, 816-822 (1994)), гангренозная пиодермия и орогенитальные язвы при болезни Бехчета (The Lancet, 20.05.89, 1093-1095). Патогенными факторами этих ограниченных кожей и слизистыми оболочками поражений являются эндогенные медиаторы с действием на эндотелий и циркулирующие лейкоциты. Под влиянием ΤΝF-α и других цитокинов адгезивность эндотелия по отношению к лейкоцитам фокально возрастает, что решающим образом способствует образованию васкулитидов. При системных картинах болезни действие самого талидомида на кожу и слизистые оболочки ограничено, что (дополнительно) требует иммуносупрессии. Примерами этого является системная красная волчанка, которая наряду с кожными явлениями вызывает также опасные для жизни изменения внутренних сосудов, в частности почек, лепрареакция типа II с поражением глаз и/или суставов, а также болезнь Бехчета с поражением глаз и/или суставов.
Вещества, которые аналогично талидомиду подавляют это изменение эндотелия, но одновременно полностью или частично блокируют реакции специфической клеточной иммунной защиты, могут способствовать значительному прогрессу в терапии названных системных картин болезни. Ключевым информационным веществом клеточного иммунного ответа является интерлейкин 2, от которого зависит пролиферация антигенспецифичных лимфоцитов.
Поэтому при разработке новых лекарственных средств ставится цель в полной мере использовать противовоспалительные свойства талидомида совместно с иммуносупрессивными активными компонентами, которыми талидомид при его индивидуальном клиническом применении не обладает.
В основу изобретения была положена задача создать аналоги талидомида из класса пиперидин-2,6-дионов, подавляющих обусловленное воспалением высвобождение ΤΝF-α, а также индуцированный антигеном синтез интерлейкина 2.
Было установлено, что указанным требованиям удовлетворяют предлагаемые согласно изобретению соединения.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются замещенные в положении 3 и 5 пиперидин-2,6-дионы общей формулы (I)
Figure 00000003

где Z обозначает одну из групп:
Figure 00000004

причем атом углерода с заместителем R1 связан по карбонильной группе, и
где R1 обозначает фталимидный радикал (когда Z обозначает -C(R1R2)-CH2-) или одно- либо двукратно замещенный гидрокси-, метокси- или аминогруппами фталимидный радикал (когда Z обозначает -C(R1)=СН-),
R2 обозначает водород или С1-6 алкил (линейный или разветвленный),
R3 обозначает водород, С1-6 алкильную группу (линейную или разветвленную) или ароматическую либо гетероароматическую кольцевую систему и
R4 обозначает С1-6 алкильную группу (линейную или разветвленную) или ароматическую либо гетероароматическую кольцевую систему.
Из пиперидин-2,6-дионов формулы (I), в которой Z обозначает -C(R1R2)-CH2-, R1 обозначает фталимид и R2 и R3 обозначают водород, наиболее предпочтительно соединение, в котором R4 является фенилом.
Из пиперидин-2,6-дионов формулы (I), в которой Z обозначает -C(R1)=CH-, R3 обозначает этил и R4 обозначает фенил, наиболее предпочтительно соединение, в котором R1 является 3,4-диметоксифталимидом.
Изобретение далее относится к способу получения аналогов талидомида из класса пиперидин-2,6-дионов общей формулы (I).
Соединения общей формулы (I), в которой Z обозначает -C(R1R2)-СН2-, могут быть получены конденсацией фталевого ангидрида с помощью замещенной глутаминовой кислоты, например 4-фенилглутаминовой кислоты или 4-метилглутаминовой кислоты, в органическом растворителе, предпочтительно пиридине, циклизацией продукта в ацетангидриде и последующим переводом в имид. Превращение ангидрида в имид при этом осуществляется плавлением в присутствии мочевины.
Эти целевые соединения формулы (I) могут быть получены также взаимодействием фталевого ангидрида с 5-замещенным 3-аминоглутаримидом, предпочтительно путем нагревания в уксусной кислоте.
Соединения общей формулы (I), в которой Z обозначает -C(R1)=СН-, могут быть получены конденсацией замещенного фталевого ангидрида, например 3,4-диметоксифталевого ангидрида, с помощью 5-замещенных 3-амино-3,4-дегидропиперидин-2,6-дионов, таких как, например 3-амино-5-этил-5-фенилглутаконимид, в органическом растворителе, например, в уксусной кислоте.
Пример 1. 2-(5-Метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-1,3-дион (1)
2,00 г (11 ммоль) 4-Метилглутаминовой кислоты и 1,95 г (13 ммоль) фталевого ангидрида нагревают с обратным холодильником в 15 мл сухого пиридина в течение 6 ч. После отгонки растворителя остаток нагревают в течение 1 ч в 10 мл ацетангидрида до кипения. Выпавшее в осадок при охлаждении твердое вещество подвергают вакуум-фильтрации и фильтрат концентрируют. После смешения фильтрата с простым эфиром образовавшийся осадок подвергают вакуум-фильтрации и объединенные осадки перекристаллизовывают из абсолютного толуола. 2,00 г (7 ммоль) кристаллизата и 0,23 г (3,8 ммоль) мочевины тщательно перемешивают и расплавляют в масляной бане при приблизительно 200oС в течение 30 мин. Застывший расплав быстро нагревают до кипения последовательно с 4 мл ацетангидрида и 6 мл этанола. Выпавшее в осадок твердое вещество подвергают вакуум-фильтрации и перекристаллизовывают из смеси ДМФ/вода. Таким путем получают 1,35 г (67% от теории) 2-(5-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-1,3-диона (1) с температурой плавления 270-272oС.
Пример 2. 2-(5-Фенил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-1,3-дион (2)
3,00 г (12 ммоль) 4-Фенилглутаминовой кислоты и 2,12 г (14 ммоль) фталевого ангидрида нагревают с обратным холодильником в 40 мл сухого пиридина в течение 6 ч. После отгонки растворителя остаток растворяют в 50 мл 5%-ной НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, обесцвечивают активированным углем и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в 40 мл ацетангидрида. Затем раствор концентрируют и смешивают с простым эфиром. Выпавший осадок подвергают вакуум-фильтрации и перекристаллизовывают из сухого толуола. 2,00 г (6 ммоль) кристаллизата и 0,19 г (3 ммоль) мочевины расплавляют в масляной бане при приблизительно 200oС в течение 30 мин. Застывший расплав быстро нагревают до кипения последовательно с 4 мл ацетангидрида и 8 мл этанола. Выпавшее в осадок твердое вещество перекристаллизовывают из смеси ДМФ/вода. Таким путем получают 0,80 г (40% от теории) 2-(5-фенил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-1,3-диона (2) с температурой плавления 228-231oС.
Пример 3. 2-(5-Этил-5-фенил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-1,3-дион (3)
1,00 г (4 ммоль) 3-Амино-5-этил-5-фенилглутаконимида растворяют в 40 мл безводного этанола, раствор смешивают с 0,1 г палладия на угле (10% Pd/C) и перемешивают в атмосфере водорода в течение 8,5 ч. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток нагревают с обратным холодильником с 0,70 г (5 ммоль) фталевого ангидрида в 40 мл ледяного уксуса в течение 4 ч. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из этанола. Таким путем получают 0,99 г (63% от теории) 2-(5-этил-5-фенил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-1,3-диона (3) с точкой плавления 174-177oС.
Пример 4. 2-(5-Этил-5-фенил-2,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-4,5-диметокси-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-1,3-дион (4)
0,45 г (2 ммоль) 3-амино-5-этил-5-фенилглутаконимида и 0,45 г (2 ммоль) 4,5-диметоксифталевого ангидрида нагревают с обратным холодильником в 15 мл ледяного уксуса в течение 5 ч. Затем концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Таким путем получают 0,55 г (67% от теории) 2-(5-этил-5-фенил-2,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагидропиперидин-3-ил)-4,5-диметокси-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-1,3-диона (4) с температурой плавления 203-205oС.
Соединения по изобретению безопасны с токсикологической точки зрения и поэтому пригодны для использования в качестве фармацевтически активных веществ. Соответственно этому изобретение также относится к применению аналогов талидомида из класса пиперидин-2,6-дионов формулы (I) в качестве активных веществ в лекарственных средствах, предпочтительно в качестве супрессантов для обусловленного воспалением высвобождения ΤΝF-α, a также индуцированного антигеном синтеза интерлейкина 2.
Лекарственные средства по изобретению наряду по меньшей мере с одним соединением общей формулы (I) содержат носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, а также применяемые количества зависят от метода введения, а именно, должно ли лекарство применяться орально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, назально, буккально или локально. Для орального применения пригодны препараты в форме таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, гранул, капель, микстур или сиропов, для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко реконституируемые сухие препараты, а также аэрозоли. Примерами пригодных форм для чрескожного применения являются предлагаемые соединения в депо в растворенной форме, в пленке-носителе или в пластыре, при необходимости с добавкой средств, способствующих проникновению через кожу. Высвобождение предлагаемых соединений в организме из препаративных форм, применяемых орально или чрескожно, может происходить пролонгированно.
Назначаемая пациенту доза активных веществ зависит от веса пациента, метода введения, показания и степени тяжести заболевания. Обычно применяемая доза составляет от 1 до 150 мг/кг по меньшей мере одного аналога талидомида формулы (I).
Фармакологические исследования
Высвобождение ΤΝF-α может быть исследовано in vitro на мононуклеарных клетках периферической крови человека (Т-лимфоциты, В-лимфоциты и моноциты) после стимуляции липополисахаридом (ЛПС). ЛПС является составной частью стенки бактериальной клетки и стимулирует моноциты и макрофаги.
Наряду со стимуляцией с помощью ЛПС высвобождение ΤΝF-α может также провоцироваться стимуляцией мононуклеарных клеток периферической крови человека специфическими в отношении Т-лимфоцитов моноклональными антителами к активирующим антигенам (антиСD2-антиСD28) или бактериальным суперантигеном токсином-1, вырабатываемым при токсическом шоке (Toxic Shock Syndrome Toxin-1 или TSST-1). Помимо высвобождения ΤΝF-α эти стимуляторы приводят, в частности, к образованию интерлейкина-2 (IL-2).
Стимуляция ЛПС мононуклеарных клеток: действие на ΤΝF-α
Высвобождение ΤΝF-α может быть исследовано in vitro на мононуклеарных клетках периферической крови человека, т.е. Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах и моноцитах, после стимуляции липополисахаридом (ЛПС). ЛПС является составной частью стенки бактериальной клетки и стимулирует моноциты и макрофаги.
Мононуклеарные клетки получали из гепаринизированной крови по крайней мере трех добровольных доноров. С этой целью по 20 мл крови фракционировали по известной методике в градиентах плотности с использованием фиколл-пак (Ficoll-Paque). Затем клетки собирали и трижды промывали клеточной культуральный средой. Используемая клеточная культуральная среда состояла из среды RPMI 1640, дополненной 2 мМ глутамином (фирма Life Technologies, Эггенштейн), 10%-ной фетальной телячьей сывороткой (фирма Life Technologies), 50 мкг/мл стрептомицина (фирма Sigma, Дейзенхофен), 50 МЕ/мл пенициллина (фирма Sigma) и 100 мкМ β-меркаптоэтанолом (фирма Merck, Дармштадт). Затем мононуклеарные клетки вносили в 15 мл клеточной культуральной среды и полученную смесь распределяли порциями по 1 мл по стерильным инкубационным 24-луночным планшетам (фирма Sigma). К 1-миллилитровым порциям смеси добавляли соответственно по 1 мкл диметилсульфоксида (ДМСО, фирма Merck) или по 1 мкл раствора тестируемого вещества (в ДМСО; конечные концентрации в тесте: 0,5; 5; 12,5 и 50 мкг/мл) и смеси инкубировали в течение одного часа в инкубаторном шкафу в атмосфере СО2 (5% СО2, 90%-ная влажность воздуха). Затем добавляли, за исключением контроля, соответственно по 2,5 мкг ЛПС (Е. coli 0127: В8; фирма Sigma, Дейзенхофен). Инкубацию культур продолжали еще в течение 20 ч. Концентрацию ΤΝF-α в над осадочной жидкости культуры клеток определяли после окончания инкубации с помощью коммерческого набора для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA-анализ; фирма Boehringer-Mannheim). На основе данных, полученных для не обработанных активным веществом контрольных смесей и инкубированных тестируемыми соединениями смесей, рассчитывали степень ингибирования ΤΝF-α. С помощью прямой регрессии определяли концентрации, обеспечивающие 50%-ное ингибирование высвобождения ΤΝF-α (значения IC50).
В таблице представлено ингибирующее влияние соединений согласно изобретению на индуцированное липополисахаридом высвобождение ΤΝF-α.
Стимуляция Т-лимфоцитов: ингибирование IL-2
Высвобождение интерлейкина-2 может быть исследовано путем стимуляции in vitro мононуклеарных клеток периферической крови человека, содержащей наряду с Т-лимфоцитами также В-лимфоциты и моноциты. Благодаря стимуляции поликлонов через постоянные эпитопы рецептора Т-лимфоцитов или так называемые добавочные сигнальные молекулы клеточной поверхности получают более показательные данные измерений по сравнению со стимуляцией антигенами отдельных малых популяций Т-лимфоцитов. Применяют комбинацию двух таких добавочных сигналов, а именно тех, воздействия которых опосредованы поверхностными молекулами CD2 и CD28.
Мононуклеарные клетки получали из гепаринизированной крови по крайней мере трех добровольных доноров. С этой целью по 20 мл крови фракционировали по известной методике в градиентах плотности с использованием фиколл-пак (Ficoll-Paque). Затем клетки собирали и трижды промывали клеточной культуральный средой. Используемая клеточная культуральная среда состояла из среды RPMI 1640, дополненной 2 мМ глутамином (фирма Life Technologies, Эггенштейн), 10%-ной фетальной телячьей сывороткой (фирма Life Technologies), 50 мкг/мл стрептомицина (фирма Sigma, Дейзенхофен), 50 МЕ/мл пенициллина (фирма Sigma) и 100 мкМ β-меркаптоэтанолом (фирма Merck, Дармштадт). Затем мононуклеарные клетки вносили в 15 мл клеточной культуральной среды и полученную смесь распределяли порциями по 1 мл по стерильным инкубационным 24-луночным планшетам (фирма Sigma). К 1-миллилитровым порциям смеси добавляли соответственно по 1 мкл диметилсульфоксида (ДМСО, фирма Merck) или по 1 мкл раствора тестируемого вещества (в ДМСО; конечные концентрации в тесте: 0,5; 5; 12,5 и 50 мкг/мл) и смеси инкубировали в течение одного часа в инкубаторном шкафу в атмосфере СО2 (5% СО2, 90%-ная влажность воздуха). Затем добавляли, за исключением контроля, соответственно по 0,1 мкг/мл моноклинальных антител (Клон AICD2.M1, предоставлен проф. д-ром Мойером; анти-СD28, получен от CLB, Амстердам). Инкубацию культур продолжали еще в течение 20 ч. Концентрацию IL-2 в надосадочной жидкости культуры клеток определяли после окончания инкубации с помощью набора для ELISA-анализа (фирма Boehringer-Mannheim). На основе данных, полученных для не обработанных активным веществом контрольных смесей и инкубированных тестируемыми соединениями смесей, рассчитывали степень ингибирования IL-2.
Вещество из примера 4 в этих условиях при концентрации 50 мкг/мл ингибирует стимулированный CD2/CD28 синтез IL-2 на 86±6%. При применении стафилоккового суперантигена (Е. coli 0127: В8; Sigma, Дайзенгофен) TSST-1 (0,1 мкг/мл) в качестве стимулятора Т-лимфоцитов синтез IL-2 подавляется на 77±20%.
Вышеприведенные исследования показывают, что аналоги талидомида из класса пиперидин-2,6-дионов формулы (I) ингибируют как обусловленное воспалением высвобождение ΤΝF-α, так и индуцированный антигенами синтез интерлейкина-2.

Claims (5)

1. Замещенные пиперидин-2,6-дионы формулы (I)
Figure 00000005

в которой Z - -C(R1R2)-CH2- или -C(R1)= CH-;
R1 - фталимид, когда Z - -С(R1R2)-CH2-, или одно- либо двукратно замещенный гидрокси-, метокси- или аминогруппами фталимидный радикал, когда Z - -C(R1)= CH-;
R2 - водород или С1-6 алкильная группа;
R3 - водород, C1-6 алкильная группа или ароматическая кольцевая система;
R4 - C1-6 алкил или ароматическое кольцо.
2. Замещенные пиперидин-2,6-дионы формулы (I) по п. 1, отличающиеся тем, что Z - -С(R1R2)-CH2-; R1 - фталимид; R2 - водород; R3 - водород или этил и R4 - метил или фенил.
3. Замещенные пиперидин-2,6-дионы формулы (I) по п. 1, отличающиеся тем, что Z - -С(R1)= СН2-; R1 - 3,4-диметоксифталимид; R3 - этил и R4 - фенил.
4. Способ получения замещенных пиперидин-2,6-дионов формулы (I) по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что фталевый ангидрид конденсируют с замещенной глутаминовой кислотой, продукт циклизуют до ангидрида и последний переводят в имид.
5. Способ получения замещенных пиперидин-2,6-дионов формулы (I) по пп. 1-3, отличающийся тем, что фталевый ангидрид конденсируют с замещенным 3-аминоглутаконимидом или 5-замещенным 3-аминоглутаримидом.
RU98103164/04A 1997-02-01 1998-01-30 Замещенные пиперидин-2,6-дионы и способы их получения RU2184733C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19703763A DE19703763C1 (de) 1997-02-01 1997-02-01 Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
DE19703763.1 1997-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98103164A RU98103164A (ru) 1999-11-10
RU2184733C2 true RU2184733C2 (ru) 2002-07-10

Family

ID=7819009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98103164/04A RU2184733C2 (ru) 1997-02-01 1998-01-30 Замещенные пиперидин-2,6-дионы и способы их получения

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6110941A (ru)
EP (1) EP0856513B1 (ru)
JP (1) JPH10316675A (ru)
KR (1) KR19980070959A (ru)
CN (1) CN1109032C (ru)
AR (1) AR010107A1 (ru)
AT (1) ATE311381T1 (ru)
AU (1) AU729733B2 (ru)
BR (1) BR9800253A (ru)
CA (1) CA2228385A1 (ru)
CO (1) CO4940441A1 (ru)
CZ (1) CZ27598A3 (ru)
DE (2) DE19703763C1 (ru)
DK (1) DK0856513T3 (ru)
ES (1) ES2253790T3 (ru)
HK (1) HK1015363A1 (ru)
HU (1) HUP9800146A3 (ru)
IL (1) IL122372A (ru)
NO (1) NO313007B1 (ru)
NZ (1) NZ329325A (ru)
PE (1) PE57499A1 (ru)
PL (1) PL188700B1 (ru)
RU (1) RU2184733C2 (ru)
SI (1) SI0856513T1 (ru)
SK (1) SK12498A3 (ru)
UA (1) UA45408C2 (ru)
UY (1) UY24870A1 (ru)
ZA (1) ZA98749B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10013499A1 (de) * 1998-09-24 2001-09-27 Gruenenthal Gmbh Substituierte Benzamide
DE10002509A1 (de) 2000-01-21 2001-07-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Glutarimide
US7320991B2 (en) 2001-02-27 2008-01-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
CN100398534C (zh) * 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
CA2808646C (en) 2003-09-17 2016-08-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CA2648216C (en) * 2006-04-13 2016-06-07 Michael Gutschow Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis
WO2012031603A2 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Danish Medical Consults Aps Airway administration of angiogenesis inhibitors
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
EP0580641B1 (de) * 1991-04-17 1996-12-27 Grünenthal GmbH Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln
US5356406A (en) * 1993-01-08 1994-10-18 Steven Schraga Adaptor to facilitate interconnection of medicine bottle and syringe
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
EP0925294B3 (en) * 1996-07-24 2018-07-04 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEORGE W. MULLER. Structural Modifications of Thalidomide Produce Analogs with Enhanced Tumor Necrosis Factor Inhibitory Activity. J. Med. Chem. - 1966, 39, № 17, р.3238-3240. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU729733B2 (en) 2001-02-08
AR010107A1 (es) 2000-05-17
ZA98749B (en) 1998-08-03
SK12498A3 (en) 1998-08-05
UY24870A1 (es) 2001-05-31
ES2253790T3 (es) 2006-06-01
CZ27598A3 (cs) 1998-08-12
US6110941A (en) 2000-08-29
HU9800146D0 (en) 1998-03-30
AU5284098A (en) 1998-08-06
NZ329325A (en) 1998-07-28
UA45408C2 (uk) 2002-04-15
HK1015363A1 (en) 1999-10-15
JPH10316675A (ja) 1998-12-02
SI0856513T1 (sl) 2006-02-28
CN1109032C (zh) 2003-05-21
CA2228385A1 (en) 1998-08-01
HUP9800146A2 (hu) 1998-12-28
CN1190096A (zh) 1998-08-12
EP0856513A2 (de) 1998-08-05
HUP9800146A3 (en) 2000-06-28
NO980416D0 (no) 1998-01-30
IL122372A (en) 2002-12-01
PE57499A1 (es) 1999-07-10
NO313007B1 (no) 2002-07-29
DE19703763C1 (de) 1998-10-01
NO980416L (no) 1998-08-03
PL324588A1 (en) 1998-08-03
CO4940441A1 (es) 2000-07-24
DE59813233D1 (de) 2006-01-05
BR9800253A (pt) 1999-08-24
PL188700B1 (pl) 2005-03-31
KR19980070959A (ko) 1998-10-26
IL122372A0 (en) 1998-06-15
DK0856513T3 (da) 2005-12-27
EP0856513B1 (de) 2005-11-30
ATE311381T1 (de) 2005-12-15
EP0856513A3 (de) 1998-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3634951B1 (en) Novel substituted sulfoximine compounds
RU2163603C2 (ru) Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения в качестве фармацевтических действующих веществ
JPH09505055A (ja) サイトカイン媒介疾患治療用オキサゾール
MXPA96005023A (en) Substitute compounds of imidazolidin-2,4-dionacomo substances pharmaceutically acti
RU2184733C2 (ru) Замещенные пиперидин-2,6-дионы и способы их получения
KR20020009570A (ko) 니코틴성 아세틸콜린 α4β2 수용체의 활성화 작용을 가진헤테로시클릭 화합물
US5565463A (en) 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines
FR2536398A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques
AU2017209023A1 (en) 2-oxindole compounds
KR20010114267A (ko) 치환된 3-피리딜-4-아릴피롤과 관련 치료방법 및 예방방법
CN114746087A (zh) 新的经取代的亚砜亚胺衍生物
MXPA98000014A (en) Analogue compounds of thalidomide from the class of piperidin-2,6-dio
JPH0395166A (ja) イソキサゾロン誘導体含有脳機能改善剤
JP2000256327A (ja) 新規イソキノリン誘導体
EP0251858A1 (fr) N-imidazolylméthyl-diphénylazo-méthines, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH01149784A (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH085884B2 (ja) ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体
JPH05331187A (ja) トリペプチド、その製造方法及びエンドセリン拮抗剤
JPS63198682A (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH01168684A (ja) ２，１，３−ベンゾフラザン誘導体
JPH10316673A (ja) 新規抗炎症薬
JPH085883B2 (ja) ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体
MXPA98007998A (en) Acrylic prodrogas of n-hydroxymethyl talidomide with immunomodula activity
KR20040008151A (ko) 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060131