KR20040008151A - 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도 - Google Patents

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20040008151A
KR20040008151A KR1020037013005A KR20037013005A KR20040008151A KR 20040008151 A KR20040008151 A KR 20040008151A KR 1020037013005 A KR1020037013005 A KR 1020037013005A KR 20037013005 A KR20037013005 A KR 20037013005A KR 20040008151 A KR20040008151 A KR 20040008151A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
methyl
oxo
hydroxy
cyclopentyloxy
Prior art date
Application number
KR1020037013005A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100552925B1 (ko
Inventor
박준석
변영석
Original Assignee
주식회사 대웅
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대웅 filed Critical 주식회사 대웅
Priority to KR1020037013005A priority Critical patent/KR100552925B1/ko
Publication of KR20040008151A publication Critical patent/KR20040008151A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100552925B1 publication Critical patent/KR100552925B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 종양괴사인자-α(TNF-α) 또는 사이클릭 AMP 포스포디에스테라제 IV(PDE 4)을 저해하는데 유용한 화학식[1]의 신규한 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 신규한 화학식[1]의 화합물, 및 그의 약제학적 허용가능한 염의 제조 방법, 및 유해적인 과량의 TNF-α과 관련되는 염증성 및 자가면역 질병에 대하여 생물학적으로 중요한 치료학적 효능을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및 그의 용도{3-CYCLOPENTYLOXY-4-METHOXYPHENYL-ISOINDOLINONE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF}
TNF-α는 수개의 면역 활성자에 의해 자극을 받은 단핵구에 의해 분비되는 1차 사이토카인이다. 인간 또는 동물에서 이들 인자는 급성 감염, 쇼크, 염증, 열, 용혈, 응고 및 급성 반응을 유도한다고 공지되어 있다.
TNF-α가 과다하거나 잘 조절되지 않는 경우, 내독소혈증(endotoxemia), 독소쇼크증후군[Nature 330.662-664(1987)] 또는 악액질[Lancet 335(1990), 662(1990)]과 같은 다수의 질병이 발병한다. TNF-α의 생성 및 작용을 저해하는 것이 염증성, 감염성, 및 면역성 질병에 대한 좋은 치료법임이 예측된다. TNF-α의 생성 및 작용을 저해하는 것이 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소혈증, 패혈성 증후군, 말라리아 미코박테리움 감염, 뇌척수염, 건선, 악액질, 이식거부반응, 천식, 암, 자가면역 질병, 류마티스 관절염, 골관절염, 크론병, 다발성경화증, 전신성홍반성루프스 등과 같은 질병을 치료할 수 있을 것으로 추론할 수 있다.
따라서, 현재 상기 질병에 대한 치료제로서 TNF-α 저해제가 집중적으로 연구되고 있다. 최근, TNF-α에 대한 가용성 수용체 및 항-TNF 항체는 FDA에 의해 인정 받았고 인간 류마티스 관절염 환자에서의 효능은 현저하다고 입증되었다[Science 234. 470-474(1985), W09211383, Clinical and Experimental Rheumatoid 5173-5175(1993), PNAS 9784-9788(1992), Annals of Rh Disease 480-486(1990)]. 펜톡시필린과 같은 크산틴 화합물은 TNF-α를 저해하지만, 그의 효능은 약하다고 알려져 있다[Circulatory Shock 44.188-195(1994)]. 로리프램은 예로서 오심 및 구토와 같은 CNS 부작용을 일으키지만[Drugs of the Future 28.793-803(1995)], TNF-α를 저해시키기 위한 신규한 유도체로서 현재 연구중인 활성 약물작용발생단(pharmacophore)을 제공한다[W09212961, W09503794, W09402465, W09505386, W09509624, W09620926].
2차 세포 메신저와 관련된 병리학적 이상과 관련되는 질병 상태는 PDE-4(사이클릭 AMP 수준을 조절하여 다른 중요한 생물학적 반응을 조절하는 중요한 효소)와 같은 효소를 저해함으로써 조절되고, 또한 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 따라서, PDE 4를 포함하여 PDE를 조절하는 능력이 관련된 생물학적 이상을 치료할 수있다고 것을 의미한다.
특히, PDE 4 저해제가 기관지확장제, 천식-예방제, 호산구 축적 저해제, 및 병적 호산구 축적을 특징으로 하는 다른 질병 및 이상의 치료제를 의미한다. 또한, PDE 4 저해제는 염증성 질병, 증식성 질병 및 뇌대사 저해와 관련된 이상의 치료ㅇ 포함된다.
미국 특허 출원 제 US 5,635,517 호에는 하기 화학식의 이소인돌리논 화합물이 TNF-α 감소 활성을 나타낸다고 기술되어 있다. US 제 5, 635, 517 호에는 이소인돌리논 부위가 페닐 부위에 결합된 화합물이 기술되거나 제안되어 있지 않다:
상기 식에서,
X 및 Y중 하나는 C=O이고 X 및 Y중 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이다.
미국 특허 출원 제 US 6,020,358 호에는 하기 화학식의 이소인돌리논 화합물이 TNF-α 감소 활성을 나타낸다고 기술되어 있다. US 제 5,635,517 호에는 이소인돌리논 부위가 직접 3,4-디알콕시페닐 부위에 결합된 화합물이 기술되거나 제안되어 있지 않다:
상기 식에서,
Y는 C=O, CH2, SO2, 또는 CH2C=O이다.
본의 선행 특허인 WO 특허 제 98/42666 호에는 3,4-디알콕시페닐 유도체가 TNF-α 방출의 저해제라고 기술되어 있지만, 상기 화합물이 PDE 4를 저해한다고 기술되거나 제안되어 있지 않다:
R6은 치환된 이소인돌리논 환이다.
따라서, PDE 4 또는 TNF-α에 대하여 저해 활성을 갖는 화합물이 약제학적으로 가치가 있음이 예측되 있고 항상 PDE 4 및 TNF-α를 저해하는 신규한 화합물의 개발에 대하여 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 PDE 4 및 TNF-α를 저해하는 화합물에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 이전의 PDE 4 또는 TNF-α 저해제가 갖고 있는 문제점을 해결하기 위하여 집중적으로 연구하였다. 결과, 화학식[1]의 신규한 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체가 선택적이고 효능있는 PDE 4 및 TNF-α 저해제로서 제시되었다. 본 발명자들은 오심, 또는 구토와 같은 부작용이 없고, 생체내에서 장시간의 반감기를 갖는다고 설명하였다. 이로써, 본 발명을 달성하게 되었다.
본 발명의 제 1 목적은 PDE 4 및 TNF-α 저해 활성을 갖는 화학식[1]의 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 2 목적은 화학식[1]의 신규한 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및 그의 염의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 3 목적은 관절 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 천식, 이식거부반응, 건선, 알레르기성 염증, 및 자가면역 질병에 사용하기 위한 화학식[1]의 신규한 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및 그의 염을 포함하는 PDE 4 및 TNF-α 저해제의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식[1]의 신규한 화합물, 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 바이사이클로알킬이고;
R2는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급 알킬, 및 아미노이고;
R3은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급 알킬, 및 아미노이고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 시아노, 알데히드, 알데히드옥심, -COR5이고;
R5는 하이드록시, -NHNH2, 저급 알킬이고;
X는 산소 또는 탄소, 카보닐, 이민, 아미드이고;
A, B, C, 및 D는 독립적으로 탄소, 질소 또는 N-옥사이드이다.
상기, 및 본 명세서에서 사용되는 바, 하기 용어들은 달리 언급하지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
정의
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 또는 브로모를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로 및 클로로이다.
"저급 알킬"은 쇄중 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 그룹, 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 의미한다. 바람직하게, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다.
"저급 알콕시"는 쇄중 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알킬 옥소 그룹, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 의미한다.
"사이클로알킬"은 쇄중 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노-또는 멀티사이클릭 환 시스템, 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 및 아다만틸의 의미한다. 바람직하게, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 탄화수소를 의미한다.
"아릴알킬"은 쇄중 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 페닐 알킬 그룹, 예로서, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 및 페닐펜틸을 의미한다. 바람직하게, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 탄화수소를 의미한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬은 앞서 정의된 바와 같고, 알킬은 메틸 및 에틸인 사이클로알킬알킬 그룹을 의미한다. 바람직하게, 사이클로알킬알킬은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 및 사이클로펜틸에틸이다.
"바이사이클로알킬"은 인다닐 그룹, 예로서 1-인다닐 및 2-인다닐을 의미한다.
"N-옥사이드"는 하기 구조의 부위를 의미한다:
본 발명의 화합물의 양상에 따라,
R1은 C1-C4저급 알킬, C3-C6사이클로알킬, 하이드록시 C3-C6사이클로알킬, 아릴 C3-C8알킬, C3-C6사이클로알킬 C1-C2알킬, 인다닐이고;
R2는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, C1-C2저급 알킬, 및 아미노이고 ;
R3은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, C1-C2저급 알킬, 및 아미노이고 ;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸하이드록시, C1-C2저급 알킬, C1-C2저급 알콕시, 아미노, C1-C2저급 알킬아미노, 시아노, 알데히드, 알데히드옥심, -COR5이고;
R5는 하이드록시, -NHNH2, C1-C2저급 알킬;
X는 산소 또는 탄소, 카보닐, 이민, 아미드이고;
A, B, C, 및 D은 독립적으로 탄소, 질소 또는 N-옥사이드인 화학식[1]에 기술되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 양상에 따라,
R1은 C1-C2저급 알킬, C3-C6사이클로알킬, 하이드록시 C3-C6사이클로알킬, 아릴 C3-C6알킬, C3-C5사이클로알킬 C1-C2알킬, 1-인다닐 또는 2-인다닐이고;
R2는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, C1-C2저급 알킬, 및 아미노이고 ;
R3은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, C1-C2저급 알킬, 및 아미노이고;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸하이드록시, 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 시아노, 알데히드, 알데히드옥심, -COR5이고;
R5는 하이드록시, -NHNH2, C1-C2저급 알킬이고 ;
X는 산소 또는 탄소, 카보닐, 이민, 아미드이고 ;
A, B, C, 및 D는 탄소, 질소 또는 N-옥사이드인 화학식[1]에 기술되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴메틸)-1-이소인돌리논
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-(6-하이드록시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴메틸)-1-이소인돌리논
6-[(6-아미노-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴)메틸]-2-[3(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-이소인돌리논
2-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐]-6-[(6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 메틸]-1-이소인돌리논
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카복실산
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아세트아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]에탄디아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아미노아세트아미드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카보하이드라지드
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-6-[6-(하이드록시메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴]메틸-1-이소인돌리논
2-[(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-6-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴메틸)-1-이소인돌리논
6-{[6-하이드록시메틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴} 메틸}-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-이소인돌리논
6-(6-아미노-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴메틸)-2-[(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-이소인돌리논
6-[(6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴)메틸]-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-이소인돌리논
2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴}메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카복실산
2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴} 메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카복스이미드아미드
N1-[2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴} 메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아세트아미드
N1-[2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴}메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]에탄디아미드
N1-[2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-2-아미노아세트아미드
2-{[2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아미노아세트아미드
2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카보하이드라지드
6-{[6-(하이드록시메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴]메틸}-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-이소인돌리논
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸-6-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴메틸)-1-이소인돌리논
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-(6-하이드록시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴메틸)-3-메틸-1-이소인돌리논
6-[(6-아미노-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴)메틸]-2-[3(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-메틸-1-이소인돌리논
2-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐]-6-[(6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴)메틸]-3-메틸-1-이소인돌리논
2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴} 메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카복실산
2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸}-3-옥소-5-이소인돌린카복스이미드아미드
N1-[2-({2-[3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴} 메틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아세트아미드
N1-[2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]에탄디아미드
N1-[2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-2-아미노아세트아미드
2-[2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴} 메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아미노}아세트아미드
2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴} 메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카보하이드라지드
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-6-{[6-(하이드록시메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴]메틸}-3-메틸-1-이소인돌리논
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-메틸-6-[( 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴)메틸]-1-이소인돌리논
6-[(6-하이드록시-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 메틸]-2-[4-메톡시-3(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-메틸-1-이소인돌리논
6-[(6-아미노-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 메틸]-2-[4-메톡시-3페닐프로폭시]페닐]-3-메틸-1-이소인돌리논
6-[(6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴)메틸]-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-메틸-1-이소인돌리논
2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴} 메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카복실산
2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카복스이미드아미드
N1-[2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아세트아미드
N1-[2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴}메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]에탄디아미드
N1-[2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-2-아미노아세트아미드
2-{[2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴}메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아미노} 아세트아미드
2-({2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴}메틸)-3-옥소-5-이소인돌린카보하이드라지드
6-{[6-(하이드록시메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴]메틸}-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-메틸-1-이소인돌리논
2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸]-1,3-이소인돌린디온
2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸]-5-하이드록시-1,3-이소인돌린디온
5-아미노-2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴} 메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-({2-[3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴}메틸)-5-플루오로-1,3-이소인돌린디온
2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸}-1,3-디옥소-5-이소인돌린카복실산
2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸}-1,3-디옥소-5-이소인돌린카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아세트아미드
N1-[2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸}-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)에탄디아미드
N1-[2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸}-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴)-2-아미노아세트아미드
2-{[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아미노} 아세트아미드
2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸}-1,3-디옥소-5-이소인돌린카보하이드라지드
2-({2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴}메틸-5-(하이드록시메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-{2-[(4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸]-1,3-이소인돌린디온
5-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
5-아미노-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
5-플루오로-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2.3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-5-이소인돌린카복실산
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-5-이소인돌린카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아세트아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]에탄디아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아미노아세트아미드
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-5-이소인돌린카보하이드라지드
5-(하이드록시메틸)-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-5-하이드록시-1,3-이소인돌린디온
5-아미노-2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-5-플루오로-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-5-이소인돌린카복실산
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-5-이소인돌린카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아세트아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]에탄디아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아미노아세트아미드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-5-이소인돌린카보하이드라지드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-5-(하이드록시메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
5-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
5-아미노-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
5-플루오로-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-5-이소인돌린카복실산
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-5-이소인돌린카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아세트아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]에탄디아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]아미노아세트아미드
5-(1-하이드라지노비닐)-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
5-(하이드록시메틸)-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-아미노-2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아세트아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2.3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄디아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아미노아세트아미드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카보하이드라지드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-아미노-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-플루오로-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아세트아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄디아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아미노아세트아미드
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카보하이드라지드
6-(하이드록시메틸)-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-S-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-아미노-2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아세트아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄디아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아미노아세트아미드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카보하이드라지드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-아미노-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-플루오로-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[34-c]피리딘-6-카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아세트아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄디아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아미노아세트아미드
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카보하이드라지드
6-(하이드록시메틸)-2-(2[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
6-아미노-2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[3-(사이클로pentytoxy)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아세트아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄디아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아미노아세트아미드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카보하이드라지드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
6-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
6-아미노-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
6-플루오로-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아세트아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄디아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아미노아세트아미드
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카보하이드라지드
6-(하이드록시메틸)-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H 5-이소인돌릴메틸)-6-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
6-아미노-2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아세트아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄디아미드
N1-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아미노아세트아미드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카보하이드라지드
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-6-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
6-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
6-아미노-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
6-플루오로-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복실산
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카복스이미드아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아세트아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]에탄디아미드
N1-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]-2-아미노아세트아미드
2-[2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일]아미노아세트아미드
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-카보하이드라지드
6-(하이드록시메틸)-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 카보닐]-1-이소인돌리논
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3. 4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-3-하이드록시-1-이소인돌리논
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-메틸-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로1H-2-이소인돌릴) 카보닐]-1-이소인돌리논
2-(2-[4-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-6-[(1-하이드록시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 카보닐]-3-메틸-1-이소인돌리논
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 카보닐]-1-이소인돌리논
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
3-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-1-이소인돌리논
3-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-1,3-이소인돌린디온
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-메틸-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 카보닐]-1-이소인돌리논
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-[(1-하이드록시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 카보닐]-2-[4-메톡시3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-3-메틸-1-이소인돌리논
3-하이드록시-2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-1,3-이소인돌린디온
2-(2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴카보닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온.
본 발명의 화합물은 산의 형태, 또는 그의 N-옥사이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 유용하다. 모든 형태가 본 발명의 범주내에 있다. 본 발명의 범주내의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 산으로부터 유도된 것이다;무기산 예로서 염산, 황산, 인산 및 설팜산; 유기산, 예로서 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨로엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 키닉산 등.
본 발명은 신규한 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체의 합성 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 화학식[3]의 화합물은 WO 특허 출원 제 98/42666 호에 의해 합성된 화학식[4]의 화합물을 [5] 또는 [6]와 반응시켜 제조된다. 이어서 화학식[3]의 화합물을 환원시켜 화학식[2]의 화합물을 수득한다. 화학식[2]의 화합물을 탈하이드록시화시켜 화학식[1]의 화합물(여기에서, R3은 수소이고, C 및 D중 하나는 질소이다)을 제조한다. 이 방법에 의해 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체를 제조할 수 있다.
상기 식에서,
A, B, C, D, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에서 화학식[1]의 화합물의 제조 방법은 하기 반응 도식 1에 기술될 수 있다.
[도식 1]
상기 식에서,
A, B, C, D, X, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
하기에서, 화학식[1]의 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐이소인돌리논 유도체의 제조 방법을 상세히 기술한다.
선행의 WO 특허 출원 제 98/42666 호에 따라, 1-아미노-3,4-디알콕시펜틸 유도체를 이소벤조푸란-1,3-디온 유도체 또는 프탈로일 디클로라이드 유도체와 반응시켜 화학식[4]의 화합물을 제조한다. 반응 산물, 2-(3,4-디메톡시-페닐)-이소인돌-1,3-디온 유도체를 a) Grignard 시약과 반응시켜 2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-하이드록시-3-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 유도체를 제조하거나, b) 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜 N-(3,4-디메톡시-페닐)-2-하이드록시메틸-벤즈아미드 유도체를 수득한다. 환원제의 양에 따라 2가지 형태의 환원 산물을 수득한다. 이 화합물을 분자내 mltzunobu 반응에 의해 폐환화하거나 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈하이드록시화한다.
새로 합성되는 화학식[1]의 화합물은 상기 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다. 상이한 방식으로 반응 A에서 화학식[4]의 아민 또는 하이드록시 화합물을 화학식[6] 또는 [5]과 반응시켜 화학식[3]의 화합물을 제조한다. 아민 화합물의 경우, 비반응성 용매중 산성 촉매와 함께 환류시켜 화학식[4]와 [6]의 반응을 수행한다. 이 목적을 위해 무기 촉매 또는 유기 촉매를 사용한다. 무기 촉매는 염산, 황산, 또는 질산이고, 유기 촉매는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다. 아세트산이 이들 촉매중 가장 바람직하게 사용된다. 비반응성 용매, 예로서 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 벤젠 및 톨루엔이 바람직하게 사용될 수 있고 클로로포름이 이들 용매중 가장 바람직하다. 이 반응은 60-70℃ 범위의 온도에서 4-48시간동안 수행된다. 또다른 경우, 화학식[4]의 하이드록시 화합물은 분자내 mltzunobu 반응에 의해 화학식[5]과 반응하다. 더욱 상세하게, 화학식[4]의 화합물은 디클로로메탄 용매중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트와 반응한다. 이 반응은 통상 0 내지 100℃의 온도, 바람직하게 실온(실온)에서 1-2시간동안 수행된다.
반응 B를 사용하여 화학식[3]의 화합물을 환원하여 화학식[2]의 화합물을 수득한다. 반응 B에서 바람직하게 사용되는 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드이고, 소듐 보로하이드라이드가 이들중에서 가장 바람직할 수 있다. 1 당량의 환원제를 1 당량의 화학식[3]의 화합물과 함께 사용하여 화학식[2]의 화합물을 수득한다. 반응 B는 바람직하게 알코올 용매중에서 수행된다. 알코올 용매, 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로필 알코올이 바람직할 수 있고 에탄올, 메탄올이 가장 바람직할 수 있다. 반응 B에서, 화학식[2]의 화합물은 1-2시간동안 -10-0℃에서 제조된다.
반응 B로부터 수득한 화학식[2]의 화합물을 하기 반응 C에 의해 탈하이드록시화하여 화학식[1]의 화합물(상기 식에서, R3은 수소이고 A, B, C 및 D중 하나 또는 두개는 질소이다)을 제조한다. 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 실온에서 1-2시간동안 탈하이드록시화할 수 있다.
상기 방법으로부터 제조된 화학식[1]의 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논을 통상의 방법, 예로서 칼럼 크로마토그래피, 또는 재결정화에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
본 발명에서 화학식[1]의 화합물 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논은 유해한 과량의 TNF-α의 작용을 저해하여 관절 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 천식, 이식거부반응, 건선, 알레르기성 염증 및 자가면역 질병과 같은 다양한 질병을 예방 및 치료할 수 있다. 표 1의 화합물 12, 13, 및 16과 같은 본 발명의 대표적인 화합물은
이들 화합물이 의약용으로서 약제학적으로 비독성임을 제안한 표 4에서는 체중 1Kg당 3.5kg 이상의 경구적 중간치사량을 나타내었다. 따라서, 치료 목적으로 화학식[1]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하기 위하여, 일반적으로 표준 약제학적 실행에 따라 약제학적 조성물로 제형화할 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 유효한 비독성량의 화학식[1]의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 통상의 약제 제조 방법으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합하여 정제, 캅셀제, 과립제, 분말제, 액제 또는 현탁제와 같은 경구 투여용; 주사용 액제, 현탁 액제와 같은 주사용; 좌제, 연고, 크림제, 겔, 분무제 및 패취와 같은 국소 투여용의 유용한 약제학적 제제를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 산물은 가장 적절한 경로로 투여될 수 있도록 하는 형태로 존재할 수 있고 본 발명은 또한 의학 또는 수의학 분야에서 사용하기 적절한, 본 발명에 따라 적어도 하나의 산물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 어쥬번트 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 어쥬번트는 특히 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 환제, 과립제, 분말제, 수성 액제 또는 주사제, 엘릭시르제 또는 시럽 형태로 존재할 수 있고, 약제학적으로 허용가능한 약제를 수득하기 위하여 안정화제, 착색제, 향미제, 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 포함할 수 있다. 담체 선택 및 담체중 활성 물질의 함량은 통상 삼룽의 용해도 및 화학적 성질, 특정 투여 방식 및 약제 업계에서 준수되고 있는 규정에 따라 결정된다. 예를 들면, 부형제 예를 들면 락토오즈, 소듐 시트레이트, 탄산칼슘, 이인산칼슘 및 붕해제 예를 들면 전분, 알긴산 및 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 활택제와 배합된 특정의 컴플렉스 실리케이트를 정제를 사용하여 정제를 제조할 수 있다. 캡슐제를 제조하기 위하여 락토오즈 및 고분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 이롭다. 수성현탁제를 사용하는 경우, 유화제 또는 현탁제를 촉진시키는 약제를 포함할 수 있다. 희석제 예를 들면 수크로오스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 그의 혼합물 또한 사용할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 식물성 오일, 예를 들면, 참기름, 땅콩유 또는 올리브 오일, 또는 물 및 프로필렌 글리콜과 같은 수성 유기 용액, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르중의 본 발명에 따른 산물의 액제, 현탁제 또는 에멀젼, 및 약제학적으로 허용가능한 염의 멸균 수용액을 사용한다. 본 발명에 따른 산물의 염 용액은 특히 근육내 또는 피하 주사 투여에 유용하다. 또한 순수한 증류수중의 염 용액을 포함하는 수용액은 단, 그의 pH가 적절하게 조절되고, 적절하게 완충처리되고 충분한 양의 글루코오스 또는 염화나트륨으로 등장화되고 열처리, 조사 또는 정밀여과에 의해 멸균된 경우에는 정맥내 투여를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 조성물은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 분무기 또는 현탁제 또는 액제 에어로졸용의 적절한 담체중에 용해시키거나 현탁시킬 수 있거나, 건조 분말 흡입기용의 적절한 고체 담체상에 흡입 또는 흡착시킬 수 있다. 직장 투여용 고체 조성물은 공지된 방법에 따라 제조되고 적어도 하나의 화학식[1]의 화합물을 포함하는 좌제를 포함한다. 사용되는 투여량은 의사에 의해 결정될 것이고, 바람직한 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간, 및 환자의 상태에 따른다. 성인의 경우, 투여량은 흡입 투여시 1일당 통상 0.001 내지 50, 바람직하게 0.001 내지 5mg/kg(체중), 경구 투여시 1일당 0.01 내지 100, 바람직하게 0.1 내지 70, 더욱 특히 0.5 내지 1Omg/kg(체중), 및 정맥내 투여시 1일당 0.001내지 10, 바람직하게 0.01 내지 1mg/kg(체중)이다. 각 특정의 경우, 투여량은 치료받는 대상자에 특정 인자, 예를 들면 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 의약 제품의 효능에 영향을 줄 수 있는 다른 특성에 따라 결정될 것이다. 본 발명에 따른 산물은 바람직한 치료 효능을 얻기 위하여 필요한 횟수만큼 투여될 수 있다. 각각의 특정 환자의 생리적 요구 조건에 따라 1일당 1 내지 4회 투여량으로 장기간 동안 치료하는 것이 필요할 수 있다. 통상, 활성 산물을 1일당 1 내지 4회 경구 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하지만 본 발명이 이 실시예로서만 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 종양괴사인자-α(TNF-α) 또는 사이클릭 AMP 포스포디에스테라제 IV(PDE 4)를 저해하는데 유용한 화학식[1]의 신규한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 관절염, 기관지천식, 기관지염, 만성 폐쇄 기도(chronic atretic airway), 건선, 알레르기비염, 피부염, AIDS, 크론병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 다른 염증성 질병 예로서 악액질, 이식거부반응, 다발성경화증, 전신성홍반성루프스 등의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 약물로서 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
참고 실시예 1
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시니트로벤젠
DMF(30ml)중 2-메톡시-5-니트로페놀(3.0g, 17.74mmol) 용액에 사이클로펜틸 브로마이드(4.0g, 26.61 mmol) 및 탄산칼륨(5g, 35.48mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15시간동안 교반하고, 실온로 냉각시키고, 증류수(20ml)로 처리하고 에테르로 2회 추출하였다. 에테르층을 MgS04상에서 건조시키고 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(4g, 95%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 2
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린
메탄올(30ml)중 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시니트로벤젠(4.2g,17.73mmol) 용액에 암모늄 포름에이트(3.5g, 53.21 mmol) 및 10% Pd-C(0.3g)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류시키고 실온로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 증류수로 2회 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(3g, 81%)을 옅은 갈색 액체로서 수득하였다.
참고 실시예 3
N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 이소인돌린-1,3-디온
클로로포름(10ml)중 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린(0.52g, 2.42mmol) 용액에 프탈산 안하이드라이드(0.36g, 2.43mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반하고, 아세트산(10ml)으로 처리하고, 4시간동안 환류시키고 실온로 냉각시킨 후 감압농축하여 클로로포름 및 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(0.75g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 4
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
무수 THF(10ml)중 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 이소인돌린-1,3-디온(0.5g, 1.48mmol) 용액에 3.0M 메틸마그네슘 브로마이드(0.2ml, 4.44mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온로 가온시키고, 20분동안 교반하고, 염화암모늄 포화용액으로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 증류수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 에테르를 잔류물에 가하고, 실온에서 교반하고, 여과하여 표제 화합물(0.35g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 5
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
디클로로메탄(10ml)중 3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 이소인돌린-1-온(0.52g, 1.48mmol) 용액에 트리에틸실란(1.29ml, 1.78mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.14ml, 1.78mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시킨 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 증류수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(0.46g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 6
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
0℃에서 메탄올(10ml)중 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 이소인돌린-1,3-디온(0.5g, 1.48mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.06g, 1.48mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 빙수로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하고 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(0.48g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 7
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌린-1-온
디클로로메탄(10ml)중 3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) 이소인돌린-1-온(0.5g, 1.47mmol) 용액에 트리에틸실란(0.31ml, 1.48mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.34ml, 4.42mmol)을 질소 대기하에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 중탄산나트륨 포화 용액으로 퀸칭하고, 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(0.45g, 95%) 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 8
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
톨루엔(10ml)중 피리딘-3,4-디카복실산(1.62g, 9.65mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(3.45g, 28.95mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류시키고, 진공에서 증발시켜 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄(10ml), 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린(2g, 9.65mmol) 및 트리에틸아민(2.44g, 25.13mmol)을 가하고, 6시간동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 클로로포름(10ml) 및 아세트산(2ml)으로 처리하고, 48시간동안 환류시키고 실온로 냉각시키고, 감압농축하여 클로로포름 및 아세트산을 제거하고, 에탄올을 가하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물(2.8g, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 9
N4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(하이드록시메틸)이소니코틴아미드
실온에서 메탄올(10ml)중 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온(0.5g, 1.48mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.28g, 7.41mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시키고, 증류수(10ml)를 가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.25g, 50%) 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 10
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
실온에서 무수 THF(10ml)중 N4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(하이드록시메틸)-이소니코틴아미드(0.4g, 1.17mmol) 용액에 트리페닐포스핀(0.37g, 1.41mmol) 및 디에틸아조디카복실레이트(0.25g, 1.41mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공에서 증발시켜, 6N HCl 용액(10ml)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 6N NaOH 용액을 사용하여 pH 8-9로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 생성된 유기층을 MgS04상에서건조시키고, 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(0.34g, 89%) 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 11
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸렌-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
벤젠(10ml)중 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-하이드록시-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.52g, 1.48mmol) 용액에 p-톨루엔설폰산(0.28g, 1.48mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 증류수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.45g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 12
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
메탄올(30ml)중 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸렌-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.5g, 1.48mmol) 용액에 암모늄 포름에이트(0.3g, 4.44mmol) 및 10% Pd-C(O.1g)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 증류수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(0.36g, 94%) 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 13
에틸 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-5-이소인돌린 카복실레이트
무수 아세톤(10ml)중 참고 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조된 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,3-디옥소-5-이소인돌린 카복실산(0.92g, 2.42mmol) 용액에 트리에틸아민(1ml, 7.26mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고 요오도에탄(1.13g, 7.26mmol)으로 처리하고, 1O시간동안 실온로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 메탄올을 가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,3-디옥소-5-이소인돌린 카복실레이트 (0.94g, 95%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 참고 실시예 6 및 7에 기술된 바에 따라 백색 고체(0.36g, 40%)로서 수득하였다.
참고 실시예 14
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-하이드록시메틸-1-이소인돌리논
무수 THE(10ml)중 에틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-5-이소인돌린 카복실레이트(0.96g, 2.42mmol) 용액에 리튬 보로하이드라이드(0.08g, 3.63mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, 증류수로 2회 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(0.83g, 97%) 백색 고체로서 수득하였다.
참고 실시예 15
6-(아미노메틸)-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-이소인돌리논
디클로로메탄(10ml)중 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-하이드록시메틸-1-이소-인돌리논(0.86g, 2.42mmol)에 메탄 설포닐클로라이드(0.33g, 2.90mmol) 및 트리에틸아민(0.37g, 3.63mmol)을 0℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반하고, 증류수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 [2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴]메틸 에탄설포네이트(0.96g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF(1Oml)중 [2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐) -3-옥소-2,3-디하이드로 -1H-5-이소인돌린일] 메틸 메탄설포네이트(1g, 2.42mmol)에 소듐 아지드(0.47g, 7.26mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 60℃에서 교반하고, 실온로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 가하고, 증류수로 3회 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 6-(아지도메틸)-2-(3-사이클로펜틸옥시 -4-메톡시페닐)-1-이소인돌리논(0.9g, 97%) 백색 고체로서 수득하였다.
THF(10ml)중 6-(아지도메틸)-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-이소-인돌리논(0.92g, 2.42mmol) 용액에 트리페닐포스핀(0.7g, 2.66mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 교반하고, 증류수(1ml)를 가하고, 8시간동안 실온에서 교반하고, 1N HCl 용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 2N NaOH 용액을 사용하여 pH 8-9로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 감압농축하여 표제 화합물(0.79g, 92%) 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1
1-메톡시-2-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-4-니트로벤젠
표제 화합물을 참고 실시예 1에 기술된 방법에 따라 4-페닐-부탄-2-올(0.89g, 5.92mmol)을 사용하여 옅은 황색 고체로서(1.64g, 92%) 수득하였다.
실시예 2
4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시) 아닐린
표제 화합물을 참고 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1-메톡시-2-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-4-니트로벤젠(1.5g, 4.98mmol)을 사용하여 옅은 황색 고체로서(1.09g, 81%) 제조하였다.
실시예 3
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-이소인돌-1,3-디온
표제 화합물을 참고 실시예 3에 기술된 방법에 따라 4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시) 아닐린(1.Og, 3.69mmol)을 사용하여 백색 고체(1.30g, 91%)로서 수득하였다.
실시예 4
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-3-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 4, 5, 및 실시예 3에 기술된 방법에 따라 2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)-페닐]-이소인돌-1,3-디온(1.0g, 2.58mmol)을 사용하여 백색 고체(1.Og, 62%)를 제조하였다.
실시예 5
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-이소인돌-1,3-디온(1.0, 2.58mmol)을 사용하여 백색고체(0.83g, 86%)을 제조하였다.
실시예 6
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
표제 화합물을 참고 실시예 8에 기술된 방법에 따라 4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시) 아닐린(2.48g, 9.65mmol) 및 피리딘-3,4-디카복실산(1.62g, 9.65mmol)을 사용하여 백색 고체(3.18g, 85%)로서 제조하였다.
실시예 7
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-3-메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 11 및 12에 기술된 방법에 따라 2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온(1.Og, 2.58mmol)을 사용하여 백색 고체(0.47g, 87%)로서 제조하였다.
실시예 8
2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c] 피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 8 및 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-피롤로[3,4-c]피리딘-1 3-디온(1.Og, 2.58mmol)을 사용하여 백색 고체(0.83g, 86%)로서 제조하였다.
실시예 9
6-하이드록시메틸-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 14에 기술된 방법에 따라 2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(1.0g, 2.18mmol)를 사용하여 백색 고체(0.77g, 85%)로서 제조하였다.
실시예 10
6-아미노메틸-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 15에 기술된 방법에 따라 6-아지도메틸-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐프로폭시)-페닐]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(1.0g, 2.26mmol)을 사용하여 백색 고체(0.86g, 91%)로서 제조하였다.
실시예 11
2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸]-1,3-이소인돌린디온
실온에서 무수 THF(10ml)중 2-[3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)]-6(하이드록시메틸)-1-이소인돌리논(0.5g, 1.41mmol) 및 프탈이미드(0.21g, 1.41mmol) 용액에 트리페닐포스핀(0.56g, 2.12mmol) 및 디에틸아조디카복실레이트(0.38g, 2.12mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 40분동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물(0.57g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-하이드록시-1-이소인돌리논
표제 화합물을 참고 실시예 6에 기술된 방법에 따라 2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸]-1,3-이소인돌린디온(0.5g, 1.04mmol)을 사용하여 백색 고체(0.46g, 92%)로서 제조하였다.
실시예 13
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-6-[1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 메틸]-1-이소인돌리논
표제 화합물을 참고 실시예 7에 기술된 방법에 따라 2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-하이드록시-1-이소인돌리논(0.3g, 0.62mmol)을 사용하여 백색 고체(0.25g, 85%)로서 수득하였다.
실시예 14
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온
표제 화합물을 실시예 11에 기술된 방법에 따라 2-[3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)]-6-(하이드록시메틸)-1-이소인돌리논(0.5g, 1.41mmol) 및 프탈이미드(0.21g, 1.41mmol) 및 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온(0.22g, 1.49mmol)을 사용하여 황색 고체로서(0.55g, 80%) 제조하였다.
실시예 15
2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 6에 기술된 방법에 따라 2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온(0.5g, 1.03mmol)을 사용하여 백색 고체(0.45g, 90%)으로서 제조하였다.
실시예 16
2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 7에 기술된 방법에 따라 2-(2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-이소인돌릴메틸)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.3g, 0.62mmol)을 사용하여 백색 고체(0.23g, 78%)로서 제조하였다.
실시예 17
2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산
표제 화합물을 참고 실시예 3에 기술된 방법에 따라 6-아미노메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.5g, 1.42mmol) 및 1, 2, 4-벤젠트리카복실 안하이드라이드(0.27g, 1.42mmol)를 사용하여 갈색 고체로서(0.74g, 95%) 제조하였다.
실시예 18
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-아미드
에탄올(10ml)중 에틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-5-이소인돌린 카복실레이트(0.96g, 2.42mmol) 용액에 과량의 하이드라진 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시키고, 증류수를 가하였다. 생성된 고체를 여과하여 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소-5-이소인돌린카보 하이드라지드(0.48g, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다.
표제 화합물을 참고 실시예 3에 기술된 방법에 따라 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 하이드라지드(0.5g, 1.31mmol)를 사용하여 백색 고체(0.42g, 62%)로서 제조하였다.
실시예 19
2-{[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸렌-아미노}-이소인돌-1,3-디온
CH2Cl2(5ml), 메탄올(8ml) 및 물(2ml)중 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카브알데히드(0.5g, 1.42mmol) 용액에 피롤로[3,4-c]피리딘-1,3-디온(0.25g, 1.42mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3일동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 실리카겔상에서 플래 크로마토그래피에 의해 황색 고체로서(0.57g, 82%) 제조하였다.
실시예 20
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-메틸-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴) 메틸]-1-이소인돌리논
표제 화합물을 실시예 10, 6 및 7에 기술된 방법에 따라 2-[3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)]-6-(하이드록시메틸)-1-이소인돌리논(0.5g, 1.41mmol)을 사용하여 백색 고체(0.43g, 64%)로서 제조하였다.
실시예 21
2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c] 피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 11, 12 및 13에 기술된 방법에 따라 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-하이드록시메틸-3-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.5g, 1.36mmol)을 사용하여 백색 고체(0.36g, 55%)로서 제조하였다.
실시예 22
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-6-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 20에 기술된 방법에 따라 6-아미노메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-하이드록시-페닐)-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.5g, 1.36mmol)을 사용하여 백색 고체(0.35g, 54%)로서 제조하였다.
실시예 23
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-메틸-6-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일메틸)-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 20에 기술된 방법에 따라 6-아미노메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.5g, 1.36mmol)을 백색 고체(0.36g, 51%)로서 수득하였다.
실시예 24
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일) 메틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 21에 기술된 방법에 따라 6-아미노메틸-2-(4-메톡시-3-프로폭시-페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.5g, 1.41 mmol)을 황색 고체로서(0.34g, 51%)으로서 수득하였다.
실시예 25
2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-메틸-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)메틸]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
표제 화합물을 참고 실시예 21에 기술된 방법에 따라 6-아미노메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.5g, 1.36mmol)을 황색 고체로서(0.32g, 48%) 수득하였다.
실시예 26
2-{2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-이소인돌-1,3-디온
표제 화합물을 참고 실시예 11에 기술된 방법에 따라 6-하이드록시메틸-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을(0.5g, 1.20mmol) 백색 고체(0.52g, 80%)로서 수득하였다.
실시예 27
2-{2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-이소인돌-1,3-디온
표제 화합물을 참고 실시예 11에 기술된 방법에 따라 6-하이드록시메틸-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-3-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.5g, 1.16mmol)을 백색 고체(0.51g, 78%)로서 수득하였다.
실시예 28
2-{2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일메틸}-이소인돌-1,3-디온
표제 화합물을 참고 실시예 11에 기술된 방법에 따라 6-아미노메틸-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)페닐]-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.59g, 1.41mmol)을 백색 고체(0.61g, 79%)로서 수득하였다.
실시예 29
2-{2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-3-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일메틸}-이소인돌-1,3-디온
표제 화합물을 참고 실시예 11에 기술된 방법에 따라 6-아미노메틸-2-[4-메톡시-3-(1-메틸-3-페닐-프로폭시)-페닐]-3-메틸-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(0.5g, 1.16mmol)을 백색 고체(0.50g, 77%)로서 수득하였다.
하기의 조성 실시예를 통해 본 발명의 약제학적 조성물을 설명한다.
조성 실시예 1
기계식 진탕기/믹서기에서 30분동안 2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온(1g)(평균 입자 크기 3. 5 마이크론) 및 락토오즈(99g)(평균 입자 크기 72 마이크론)를 함께 혼화하였다. 생성된 혼화물을 No. 3 경질 젤라틴 캡슐에 채웠을 때의 질량이 25mg일 때까지 채워 예를 들면, 건조 분말 흡입기용으로 적절하 산물을 제조하였다.
조성 실시예 2
각각 하기를 포함하는 No. 2 크기의 젤라틴 캡슐:
2-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-옥소
-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-2,3-
디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온20mg
락토오즈 100mg
전분 60mg
덱스트린 40mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
을 통상의 방법에 따라 제조하였다.
상기와 유사한 조성물을 화학식[1]의 다른 화합물로부터 제조하였다.
실험예 1
시험관내 TNF-α 분석(참고; Taffet S. M. et al., Cellular Immunology(1989) 120, 291-300) ;
마우스 대식세포의 암 세포주(RAW264.7)를 RPMI1640 배지(5% FCS 포함)로 희석한 후 1x106세포/ml로 24 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서, 배양액을 18시간동안 5% CO2에서 37℃하에 인큐베이션시켰다. 1μM의 화합물 및 1μg/ml의 지질다당류(LPS)를 플레이트에 가하고 배양액을 6시간동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션시킨 후, 배양액을 원심분리하고 상층액을 회수하였다. 상층액을 측정시까지 -20℃에서 저장하였다. 마우스 TNF-α 키트(Amersham, UK)를 사용하여 배지내 TNF-α 측정을 수행하였다. Amersham에 의해 제공된 가이던스에 따라 진행하였다. 각 화합물의 저해율은 화합물로 처리된 웰중 방출된 TNF-α의 양을 비처리된 웰내의 것과 비교하여 산출하였다. 시험관내 TNF-α 합성에 대한 화합물의 저해 활성을 표 1에 열거한다. 화학식[1]의 화합물의 IC50은 1 내지 1000nM였다.
표 1
실험예 2
TNF-α 생체내 분석(참고 ; Novogrodsky A. et al., Science(1994) 264, 319-322)
화합물을 5% 소듐 카복시메틸 셀룰로오스(CMC)중에 현탁시킨 후, 굶긴 마우스(C57BL/6, 6주령, 수컷)에 체중 10g당 0.1ml의 용적으로 경구 투여하였다. 화합물 투여 2시간 후 지질다당류(LPS)를 1.5mg/마우스의 농도로 복강투여하였다. 대조군에는 체중 10g당 0.1ml의 용적으로 5% Na CMC를 경구 투여하였다. 1시간 30분 후, 마우스를 에테르로 마취시키고 대정맥으로부터 혈액을 채취하고 12,000 rpm에서 5분간 원심분리한 후 혈액으로부터 혈청을 회수하였다. TNF-α ELISA 분석시까지 회수한 혈청을 -20 ℃에서 저장하였다. 마우스 TNF-α 키트(Amersham, UK)를 사용하여 혈청내 TNF-α의 양을 측정하였다. Amersham에 의해 제공된 가이던스에 따라 진행하였다. 각 화합물의 저해율은 화합물로 처리된 웰중 방출된 TNF-α의 양을 비처리된 웰내의 것과 비교하여 산출하였다. 시험관내 TNF-α 합성에 대한 화합물의 저해 활성을 표 2에 열거한다.
표 2
본 발명자에 의해 발명된 화합물은 표 1 및 표 2에서 시험관내 및 생체내에서 TNF-α 합성에 대하여 높은 저해 활성을 나타내었다.
실험예 3
PDE 4 저해 활성에 대한 분석
기질로서 [3H]-cAMP(1μM) 및 인간 모노사이트(U937)로부터 부분적으로 정제된 PDE 4를 사용하여 PDE 4 활성을 측정하였다. 인간 모노사이트 PDE 4를 Torphy 등(J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 1195-1205,1992)에 의해 기술된 바와 같이 분리하였다. 합성 화합물 및 로리프램를 10-9내지 10-3M의 7개의 농도로 이중으로 시험하였다. U937과 기질 및 시험 화합물을 30분동안 37℃에서 인규베이션시켰다. 양이온 교환 칼럼상에서 용출하여 반응 산물([3H] 5'AMP)을 기질로부터 분리하고 방사능을 액체섬광 콕테일을 사용하여 액체섬광계수기(LS 1701, Beckman)에 의해 측정하였다. IC50값은 경쟁 곡선의 선형회귀분석에 의해 결정하였다. 시험관내에서의 PDE 4에 대한 화합물의 저해 활성을 표 3에 나타낸다.
표 3
실험예4
급성 독성 시험(LD50)
표 3의 화합물을 다양한 투여량으로 SPF ICR 마우스(체중 20±1g)에 경구 투여하였다. 각 그룹당 동물은 5마리였다. 투여 24시간 후 죽은 동물수를 체크하였다. 7일동안 동물의 상태 및 죽은 동물수를 관찰하였다. Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 50%(LD50)의 치사량을 산출하였다. 결과를 표 4에 열거하였다.
표 4
* 경구 투여후를 언급함

Claims (7)

  1. 화학식[1]의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 바이사이클로알킬이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급 알킬, 및 아미노이고;
    R3은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 저급 알킬, 및 아미노이고;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 시아노, 알데히드, 알데히드옥심, -COR5이고;
    R5는 하이드록시, -NHNH2, 저급 알킬이고;
    X는 산소 또는 탄소, 카보닐, 이민, 아미드이고;
    A, B, C, 및 D는 독립적으로 탄소, 질소 또는 N-옥사이드이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 C1-C4저급 알킬, C3-C6사이클로알킬, 하이드록시-C3-C6사이클로알킬, 아릴-C3-C6알킬, C3-C5사이클로알킬-C1-C2알킬, 1-인다닐 또는 2-인다닐이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸 및 아미노이고 ;
    R3은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸 및 아미노이고 ;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸하이드록시, C1-C4저급 알킬, C1-C4저급 알콕시, 아미노, C1-C4저급 알킬아미노, 시아노, 알데히드, 알데히드옥심, -COR5이고;
    R5는 하이드록시, -NHNH2, C1-C4저급 알킬;
    X는 산소 또는 탄소, 카보닐, 이민, 아미드이고;
    A, B, C, 및 D은 독립적으로 탄소, 질소 또는 N-옥사이드인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, C3-C6사이클로알킬, 하이드록시-C3-C6사이클로알킬, 아릴-C3-C6알킬, C3-C5사이클로알킬-C1-C2알킬, 1-인다닐 또는 2-인다닐이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, 및 아미노이고 ;
    R3은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, 및 아미노이고;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸하이드록시, 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 시아노, 알데히드, 알데히드옥심, -COR5이고;
    R5는 하이드록시, -NHNH2, 메틸, 에틸이고 ;
    X는 탄소, 카보닐, 이민, 및 아미드이고 ;
    A, B, C, 및 D는 탄소, 질소 또는 N-옥사이드인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 화학식[4]의 화합물을 화학식[5]의 화합물 또는 [6]의 화합물과 함께 반응시켜 화학식[3]의 화합물을 제조하고, 화학식[3]의 화합물을 환원시켜 화학식[2]의 화합물을 수득한 후, 화학식[2]의 화합물을 탈하이드록시화시켜 화학식[1]의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 화학식[1]의 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체(여기에서, R3은 수소이고 C 및 D중 하나는 질소이다)를 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, C3-C6사이클로알킬, 하이드록시-C3-C6사이클로알킬, 아릴-C3-C6알킬, C3-C5사이클로알킬-C1-C2알킬, 1-인다닐 또는 2-인다닐이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, 및 아미노이고 ;
    R3은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, 및 아미노이고;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸하이드록시, 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 시아노, 알데히드, 알데히드옥심, -COR5이고;
    R5는 하이드록시, -NHNH2, 메틸, 에틸이고 ;
    X는 탄소, 카보닐, 이민 및 아미드이고 ;
    A, B, C, 및 D는 탄소, 질소 또는 N-옥사이드이다.
  5. TNF를 저해함으로써 조절될 수 있는 질병 상태로 고생하는 환자에게 유효량의 제 1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, TNF를 저해함으로써 조절될 수 있는 질병 상태를 치료하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 질병 상태가 염증성 질병 또는 자가면역 질병인 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 질병 상태가 관절염, 류마티스관절염, 골관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 천식, 이식거부반응, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 전신성홍반성루프스, 다발성경화증, 인슐린 의존형 당뇨병, 만성 사구체신염, 및 염증성 장 질병으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
KR1020037013005A 2003-10-02 2001-04-06 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도 KR100552925B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020037013005A KR100552925B1 (ko) 2003-10-02 2001-04-06 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020037013005A KR100552925B1 (ko) 2003-10-02 2001-04-06 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040008151A true KR20040008151A (ko) 2004-01-28
KR100552925B1 KR100552925B1 (ko) 2006-02-22

Family

ID=37317337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037013005A KR100552925B1 (ko) 2003-10-02 2001-04-06 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100552925B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR100552925B1 (ko) 2006-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8404856B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP6458038B2 (ja) ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物
KR101164541B1 (ko) 선택적 키나제 저해제
US7781454B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2582668B1 (en) Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JP6223452B2 (ja) インドールカルボキサミド誘導体およびその使用
TW201018684A (en) New compounds
JP2006506352A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン化合物
JP7145850B2 (ja) Ｉｌ－１２、ｉｌ－２３および／またはｉｆｎアルファ応答の調節剤として有用なヘテロ二環化合物
JP2007528396A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2005023771A1 (ja) ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
CA2545425C (en) Azole-based kinase inhibitors
JP2006519877A (ja) １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン
WO1998042666A1 (en) Novel 3,4-dialkoxyphenyl derivatives and the use thereof
JP2011526295A (ja) ５員および６員複素環化合物
WO2019183186A1 (en) Heterocyclic compounds comprising pyridine useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
WO2006070943A1 (ja) 縮合イミダゾール化合物およびその用途
WO2002081447A1 (en) 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof
TW201925187A (zh) 經碸吡啶烷基醯胺取代之雜芳基化合物
JP2012532187A (ja) イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体ならびに腫瘍および／または炎症の治療におけるそれらの使用
JP2021534108A (ja) Ｐａｄ酵素のインドールおよびアザインドール阻害剤
US20090221571A1 (en) Hiv integrase inhibitors
KR100552925B1 (ko) 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐-이소인돌리논 유도체 및그의 용도
WO2002081446A1 (en) 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof
JP2004115450A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130327

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140306

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150306

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160329

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170410

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180404

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190402

Year of fee payment: 15