JPH085883B2 - ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体 - Google Patents
５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体Info
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- JPH085883B2 JPH085883B2 JP12029888A JP12029888A JPH085883B2 JP H085883 B2 JPH085883 B2 JP H085883B2 JP 12029888 A JP12029888 A JP 12029888A JP 12029888 A JP12029888 A JP 12029888A JP H085883 B2 JPH085883 B2 JP H085883B2
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- Japan
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- pyrazolo
- general formula
- quinolidin
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾
患、例えば気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療
剤として有用な5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−
５−オン誘導体に関するものである。
患、例えば気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症等の治療
剤として有用な5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−
５−オン誘導体に関するものである。
従来の技術 アレルギーに起因する疾患の治療剤として種々の化合
物が用いられているが、それらの中で原因療法的な薬物
としてケミカルメディエーター遊離抑制剤が従来知られ
ている。
物が用いられているが、それらの中で原因療法的な薬物
としてケミカルメディエーター遊離抑制剤が従来知られ
ている。
近年、生体の免疫反応を司るたん白として知られてい
る免疫グロブリン（以下Igという）の一つである免疫グ
ロブリンＥ（以下IgEという）がアレルギー性疾患の起
因物質として作用することが明らかになって以来、IgE
の産生を抑制する薬物はこれらのアレルギー性疾患の原
因療法的な薬物として注目されるようになり、これまで
いくつかの化合物が見出されている〔日本特許公開公報
昭54-130516号、同62-76号等〕。
る免疫グロブリン（以下Igという）の一つである免疫グ
ロブリンＥ（以下IgEという）がアレルギー性疾患の起
因物質として作用することが明らかになって以来、IgE
の産生を抑制する薬物はこれらのアレルギー性疾患の原
因療法的な薬物として注目されるようになり、これまで
いくつかの化合物が見出されている〔日本特許公開公報
昭54-130516号、同62-76号等〕。
しかしながら、これらの化合物はいまだ実用に供され
るには至っていない。
るには至っていない。
発明が解決しようとする問題点 Igは生体の免疫反応を司るたん白であり、その中でも
免疫グロブリンＧ（以下IgGという）は特に感染防禦等
において重要な働きをする。
免疫グロブリンＧ（以下IgGという）は特に感染防禦等
において重要な働きをする。
従って、アレルギー性疾患治療剤として用いられるIg
E産生抑制剤はIgE以外のIgの産生に対してはあまり影響
を与えないことが重要である。
E産生抑制剤はIgE以外のIgの産生に対してはあまり影響
を与えないことが重要である。
本発明の目的はこのような選択的なIgE産生抑制作用
を有し、アレルギー性疾患治療剤として有用な5H−ピラ
ゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体を提供す
ることである。
を有し、アレルギー性疾患治療剤として有用な5H−ピラ
ゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体を提供す
ることである。
問題点を解決するための手段 本発明者らは選択的IgE産生抑制作用を有し、アレル
ギー性疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく鋭意
研究を重ねた結果、ある種の5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕
キノリジン−５−オン誘導体において良好な結果が得ら
れ、その目的を達成できることを見出し、本発明を成す
に至った。
ギー性疾患治療剤として有用な化合物を見出すべく鋭意
研究を重ねた結果、ある種の5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕
キノリジン−５−オン誘導体において良好な結果が得ら
れ、その目的を達成できることを見出し、本発明を成す
に至った。
すなわち、本発明は、一般式 （式中のR1は低級アルキル基、アリール基またはアラル
キル基であり、R2は低級アルキル基またはアリール基で
ある）で表される5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン
−５−オン誘導体を提供するものである。
キル基であり、R2は低級アルキル基またはアリール基で
ある）で表される5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン
−５−オン誘導体を提供するものである。
本発明において低級アルキル基とは炭素数１〜10の直
鎖状または枝別れ状のアルキル基を意味する。
鎖状または枝別れ状のアルキル基を意味する。
アリール基とは環上に適当な置換基を有することもあ
る芳香族炭素水素基、例えばフェニル基、ナフチル基を
意味し、アラルキル基とは前記したようなアリール基を
置換基として有する低級アルキル基を意味する。
る芳香族炭素水素基、例えばフェニル基、ナフチル基を
意味し、アラルキル基とは前記したようなアリール基を
置換基として有する低級アルキル基を意味する。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化
合物であり、以下のような方法により製造することがで
きる。
合物であり、以下のような方法により製造することがで
きる。
すなわち、一般式 （式中のR1は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
と、一般式 (R2CO)2O （III） （式中のR2は前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸無水物とを反応させることにより製造することがで
きる。
と、一般式 (R2CO)2O （III） （式中のR2は前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸無水物とを反応させることにより製造することがで
きる。
本製造方法において出発原料として用いられる前記一
般式（II）の化合物は、以下のような方法により製造す
ることができる。
般式（II）の化合物は、以下のような方法により製造す
ることができる。
すなわち、一般式 （式中のR1は前記と同じ意味をもつ）で表される4H−キ
ノリジン−４−オン誘導体とヒドラジンとを反応させる
ことにより製造することができる。
ノリジン−４−オン誘導体とヒドラジンとを反応させる
ことにより製造することができる。
本製造方法において出発原料として用いられる前記一
般式（IV）の化合物は、薬学雑誌、89巻、２号、203〜2
08ページ、1969年に記載されている方法と同様な反応に
より製造することができる。
般式（IV）の化合物は、薬学雑誌、89巻、２号、203〜2
08ページ、1969年に記載されている方法と同様な反応に
より製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のR1は前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジルメチル ケトン誘導体と、式 で表されるメチル ２−シアノ−3,3−ジメチルチオア
クリラートとを反応させることにより製造することがで
きる。
リジルメチル ケトン誘導体と、式 で表されるメチル ２−シアノ−3,3−ジメチルチオア
クリラートとを反応させることにより製造することがで
きる。
前記一般式（IV）の化合物の製造において出発原料と
して用いられる前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、
ヘルベティカ ヒミカ アクタ（Helv.Chim.Acta）、45
巻、729〜737ページ、1962年に記載の方法と同様な反応
に従って製造することができる。
して用いられる前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、
ヘルベティカ ヒミカ アクタ（Helv.Chim.Acta）、45
巻、729〜737ページ、1962年に記載の方法と同様な反応
に従って製造することができる。
また、前記式（VI）の化合物はヘミッシュ ベリヒテ
（Chem.Ber.）、95巻、2861〜2870ページ、1962年に記
載の方法により製造することができる。
（Chem.Ber.）、95巻、2861〜2870ページ、1962年に記
載の方法により製造することができる。
本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（I
I）の化合物と一般式（III）の化合物を２〜20時間加熱
還流したのち過剰の酸無水物を減圧下に留去し、残留結
晶を水および適当な有機溶媒で洗浄し、乾燥することに
より目的物を得る。
I）の化合物と一般式（III）の化合物を２〜20時間加熱
還流したのち過剰の酸無水物を減圧下に留去し、残留結
晶を水および適当な有機溶媒で洗浄し、乾燥することに
より目的物を得る。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のIgE産
生抑制作用は、セルラー イムノロジー（Cellular Imm
unology）、58巻、188〜201ページ、1981年に記載され
た方法、すなわちジニトロフェニル化したアスカリスた
ん白（以下DNP-Asという）に対してアドプティブ セカ
ンダリー イミューン レスポンス（adoptive seconda
ry immune response）を示しているBALB/c系マウス脾細
胞を用いたIg産生量測定試験によって確認することがで
きる。
生抑制作用は、セルラー イムノロジー（Cellular Imm
unology）、58巻、188〜201ページ、1981年に記載され
た方法、すなわちジニトロフェニル化したアスカリスた
ん白（以下DNP-Asという）に対してアドプティブ セカ
ンダリー イミューン レスポンス（adoptive seconda
ry immune response）を示しているBALB/c系マウス脾細
胞を用いたIg産生量測定試験によって確認することがで
きる。
また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物の抗アレル
ギー作用はラットを用いた同種受身アナフィラキシー
（Rat Homologous Passive Cutaneous Anaphylaxis、以
下PCAという）反応においても確認することができる。
ギー作用はラットを用いた同種受身アナフィラキシー
（Rat Homologous Passive Cutaneous Anaphylaxis、以
下PCAという）反応においても確認することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物において好ましい化合
物はR2がメチル基、R1が低級アルキル基、特に炭素数１
〜４の直鎖または枝分かれ状の低級アルキル基の化合物
群である。好ましいR1としてはエチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、二級ブチル基、三
級ブチル基、イソブチル基などの基をあげることができ
る。
物はR2がメチル基、R1が低級アルキル基、特に炭素数１
〜４の直鎖または枝分かれ状の低級アルキル基の化合物
群である。好ましいR1としてはエチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、二級ブチル基、三
級ブチル基、イソブチル基などの基をあげることができ
る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を実際の治療に用いる
場合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法
に従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、注射剤などを調整し、経口的あるいは非経口
的に投与する。
場合、適当な医薬品添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、安定化剤等を加えて常法
に従い種々の剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、注射剤などを調整し、経口的あるいは非経口
的に投与する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の投与量または治療有
効量は対象となる患者の年齢、性別、疾患の度合および
治療条件などによって変化するが、人または動物の治療
に用いる場合の１日投与量は、経口投与の場合、概ね0.
1〜10mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.02〜5mg/kgであ
る。
効量は対象となる患者の年齢、性別、疾患の度合および
治療条件などによって変化するが、人または動物の治療
に用いる場合の１日投与量は、経口投与の場合、概ね0.
1〜10mg/kg、非経口投与の場合、概ね0.02〜5mg/kgであ
る。
発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表される5H−ピラゾロ〔4,3
−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体はDNP-Asに対してad
optive secondary immune responseを示しているBALB/c
系マウスの脾細胞を用いたIg産生量測定試験で、10-8〜
10-5g/mlの濃度で約40〜80％程度のIgE産生抑制作用を
示す。
−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体はDNP-Asに対してad
optive secondary immune responseを示しているBALB/c
系マウスの脾細胞を用いたIg産生量測定試験で、10-8〜
10-5g/mlの濃度で約40〜80％程度のIgE産生抑制作用を
示す。
また、ウィスター（Wister）系ラットを用いたPCA反
応において、１〜50mg/kgの経口投与で約30〜100％程度
の抑制活性を示す。
応において、１〜50mg/kgの経口投与で約30〜100％程度
の抑制活性を示す。
実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさ
らに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。
らに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。
参考例 １ １−ブチリル−３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キ
ノリジン−４−オン プロピル ２−ピリジルメチル ケトン（56.1g）、
メチル ２−シアノ −3,3−ジメチルチオアクリラー
ト（70.0g）の混合物を120℃、16時間加熱攪拌する。反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−ジエチルエーテル（5:1,v/v）で溶
出することにより、１−ブチリル−３−シアノ−２−メ
チルチオ−4H−キノリジン−４−オン（50.3g）を淡黄
色結晶として得る。1 H NMR（CDCl3） δ:1.04（t,3H）,1.80（m,2H）,2.73（s,3H）,2.91（t,
2H）,7.33（dt,1H）,7.53（d,1H）,7.76（dt,1H）,9.30
（d,1H） 参考例 ２〜17 参考例１と同様の方法により下記の化合物を得た。
ノリジン−４−オン プロピル ２−ピリジルメチル ケトン（56.1g）、
メチル ２−シアノ −3,3−ジメチルチオアクリラー
ト（70.0g）の混合物を120℃、16時間加熱攪拌する。反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−ジエチルエーテル（5:1,v/v）で溶
出することにより、１−ブチリル−３−シアノ−２−メ
チルチオ−4H−キノリジン−４−オン（50.3g）を淡黄
色結晶として得る。1 H NMR（CDCl3） δ:1.04（t,3H）,1.80（m,2H）,2.73（s,3H）,2.91（t,
2H）,7.33（dt,1H）,7.53（d,1H）,7.76（dt,1H）,9.30
（d,1H） 参考例 ２〜17 参考例１と同様の方法により下記の化合物を得た。
参考例 18 ４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン １−ブチリル−３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キ
ノリジン−４−オン（212g、参考例１）のジメチルスル
ホキシド（DMSO、1.5l）溶液にヒドラジン・１水和物
（74ml）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液に冷水
2lを加え析出結晶をろ取後、結晶を水（1.0l）、エチル
アルコール（0.5l）、ジエチルエーテル（0.5l）で順次
洗浄し、４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,
3−ａ〕キノリジン−５−オン（144g）を淡黄色結晶と
して得る。
ａ〕キノリジン−５−オン １−ブチリル−３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キ
ノリジン−４−オン（212g、参考例１）のジメチルスル
ホキシド（DMSO、1.5l）溶液にヒドラジン・１水和物
（74ml）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液に冷水
2lを加え析出結晶をろ取後、結晶を水（1.0l）、エチル
アルコール（0.5l）、ジエチルエーテル（0.5l）で順次
洗浄し、４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,
3−ａ〕キノリジン−５−オン（144g）を淡黄色結晶と
して得る。
融点: 298〜300℃ IR（KBr）:2205,1670,1625,1605cm-1 1 H NMR（DMSO-d6） δ:1.12（t,3H）,1.89（m,2H）,3.17（t,2H）,7.78（t,
1H）,8.38（m,2H）,9.50（d,1H）,13.46（br,1H） 参考例 19〜34 参考例18と同様の方法により下記の化合物を得た。
1H）,8.38（m,2H）,9.50（d,1H）,13.46（br,1H） 参考例 19〜34 参考例18と同様の方法により下記の化合物を得た。
実施例 １ ３−アセチル−４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラ
ゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−５−オン ４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン（80g、参考例18）に無水酢
酸2.0lを加え、18時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留
去し析出結晶を水（0.5l）、メチルアルコール（0.5
l）、クロロホルム（0.5l）で順次洗浄し、３−アセチ
ル−４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン（84g）を淡黄色結晶として
得る。
ゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−５−オン ４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン（80g、参考例18）に無水酢
酸2.0lを加え、18時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留
去し析出結晶を水（0.5l）、メチルアルコール（0.5
l）、クロロホルム（0.5l）で順次洗浄し、３−アセチ
ル−４−シアノ−１−プロピル−5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン（84g）を淡黄色結晶として
得る。
融点: 269〜270.5℃ IR（KBr）:2210,1735,1670,1625cm-1 1 H NMR（DMSO-d6） δ:1.20（t,3H）,1.97（m,2H）,2.84（s,3H）,3.22（t,
2H）,7.89（dt,1H）,8.47（dt,1H）,8.50（d,1H）,9.55
（d,1H） 元素分析値：（C16H14N4O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 65.30 4.79 19.04 測定値 65.53 4.73 18.88 実施例 ２〜36 実施例１と同様の方法により下記の化合物を得た。
2H）,7.89（dt,1H）,8.47（dt,1H）,8.50（d,1H）,9.55
（d,1H） 元素分析値：（C16H14N4O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 65.30 4.79 19.04 測定値 65.53 4.73 18.88 実施例 ２〜36 実施例１と同様の方法により下記の化合物を得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＡ
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中のR1は低級アルキル基、アリール基またはアラル
キル基であり、R2は低級アルキル基またはアリール基で
ある）で表される5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン
−５−オン誘導体。 - 【請求項２】一般式 （式中のR3は炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状の
アルキル基である）で表される5H−ピラゾロ〔4,3−
ａ〕キノリジン−５−オン誘導体。 - 【請求項３】式 で表される5H−ピラゾロ〔4,3−ａ〕キノリジン−５−
オン誘導体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12029888A JPH085883B2 (ja) | 1988-05-17 | 1988-05-17 | ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体 |
| US07/349,778 US4940715A (en) | 1988-05-17 | 1989-05-10 | 5H-pyrazolo[4,3-A] quinolizin-5-one compounds exhibiting therapeutic activities |
| EP19890304940 EP0343832A3 (en) | 1988-05-17 | 1989-05-15 | 5h-pyrazolo(4,3-a)quinolizin-5-one compounds exhibiting therapeutic activities |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12029888A JPH085883B2 (ja) | 1988-05-17 | 1988-05-17 | ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01290677A JPH01290677A (ja) | 1989-11-22 |
| JPH085883B2 true JPH085883B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=14782773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12029888A Expired - Lifetime JPH085883B2 (ja) | 1988-05-17 | 1988-05-17 | ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085883B2 (ja) |
-
1988
- 1988-05-17 JP JP12029888A patent/JPH085883B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01290677A (ja) | 1989-11-22 |
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