SK12498A3 - Thalidomide analogues from the piperidine-2,6-dione class - Google Patents
Thalidomide analogues from the piperidine-2,6-dione class Download PDFInfo
- Publication number
- SK12498A3 SK12498A3 SK124-98A SK12498A SK12498A3 SK 12498 A3 SK12498 A3 SK 12498A3 SK 12498 A SK12498 A SK 12498A SK 12498 A3 SK12498 A3 SK 12498A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- substituted
- piperidine
- dione
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález sa týka analogických zlúčenín thalidomidu z triedy piperidín-2,6diónov, spôsobu ich výroby, ako aj ich použitia v liekoch.
Doterajší stav techniky
Nadmerná tvorba cytokínu TNF-α (faktor a nekrózy tumoru) má ústrednú úlohu vpatogenéze syndrómu štep - versus - hostiteľ, sklerózy multiplex, odlučovania transplantátu, aftóznej stomatitídy, erythema nodosum leprosum, Boeckovej choroby, reumatoidnej artritídy a ďalšieho radu ochorení, ktoré sú spojené so zápalovými prejavmi. Terapia týchto ochorení spočíva v cielenom potlačení uvoľňovania TNF-α dávkou látok potláčajúcich alebo modutujúcich imunitu, ako sú napríklad dexametazon, pentoxifylín alebo thalidomid.
Musí sa však rozlišovať medzi indikáciami, ktoré vyžadujú celkové potlačenie imunity a tými, v ktorých je potrebné uvážiť výhody a nevýhody potlačenia imunity. Pri liečení aftóznej stomatitídy sa thalidomid v porovnaní s klasickými imunosupresívami ukázal ako nadradený. Ďalšími príkladmi ochorení, u ktorých thalidomid preukázal dobrú účinnosť bez toho, aby viedol k celkovému potlačeniu imunity, sú kutánny (kožný) lupus erythematodes (H + G 69, 816 až 822 (1994)), Pyodermia gangrenosum a orogenitálne vredy u morbus Behcet (The Lancet, 20.05.1989, 1093 až 1095). Za patogénne faktory týchto lézií, obmedzených na pokožku a sliznice, platia endogénne mediátory spôsobením na endotel a cirkulujúce leukocyty. Vplyvom TNF-α a ďalších cytokínov ohniskovo rastie adhezivita endotelu voči leukocytom, čo rozhodujúcim spôsobom prispieva ku vzniku vaskulitíó. U systemických chorobopisov je pôsobenie samotného thalidomidu obmedzené na pokožku a sliznice, čo vyžaduje (dodatočnú) imunosupresiu. Ako príklad slúži systemický lupus erythematodes, ktorý ukazuje okrem prejavov na pokožke tiež životu nebezpečné zmeny vnútorných ciev, hlavne v obličkách; leprózne reakcie typu II s postihnutím očí a/alebo kĺbov, rovnako ako Behcetova choroba s postihnutím očí a/alebo kĺbov.
Látky, ktoré ako thalidomiď tieto zmeny endotelu potláčajú, súčasne ale môžu celkom alebo čiastočne blokovať reakcie špecifickej celulárnej imunitnej obrany, predstavujú významný pokrok terapie uvedených systemických chorobopisov. Kľúčovým prenášačom bunečnej imunitnej odozvy je interleukín 2, od ktorého závisí proliferácia lymfocytov, špecifických pre antigény.
Pri vývoji nových liekov je preto cieľom zvýrazniť protizápalové vlastnosti thalidomidu spolu s imunosupresívnymi zložkami, ktoré samotný thalidomid vo svojom klinickom použití nemá.
Podstata vynálezu
Základná úloha vynálezu spočíva vo vývoji analogických zlúčenín thalidomidu z triedy piperidín-2,6-diónov, ktoré bránia zápalovo vyvolanému uvoľneniu TNF-α, ako i syntéze interleukínu 2, vyvolanej ar ligénmi.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu požadované nároky spĺňajú.
Predmetom vynálezu teda sú piperidín-2,6-dióny, substituované v polohách 3 a 6, všeobecného vzorca I
i
H kde Z znamená niektorú zo skupín
R1 R2 \ / alebo
- c-ch2R1
-C=CH30871/H kde atóm uhlíka so substituentom R1 je viazaný na karbonylovú skupinu a v ktorých
R1 znamená zvyšok ftalimidu (keď je Z = -C(R1R2)-CH2-) alebo ftalimidový zvyšok, raz alebo dvakrát substituovaný hydroxyskupinou, metoxyskupinou alebo aminoskupinou (keď Z predstavuje -C(R1)=CH-),
R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami (s priamym alebo rozvetveným reťazcom),
R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aromatický alebo heteroaromatický kruhový systém a
R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aromatický alebo heteroaromatický kruhový systém.
Z piperidín-2,6-diónov vzorca I, v ktorom Z = C(R1R2)-CH2-, kde R1 znamená ftalimid a R2a R3 vodíkový atóm, je obzvlášť vhodná zlúčenina, kde R jefenylová skupina.
Z piperidín-2,6-diónov vzorca I, v ktorom Z = C(R1)=CH-, R3 znamená etyl a R4 fenyl, je obzvlášť vhodná zlúčenina, kde R1 je 3,4-dimetoxyftalimid.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby analogických zlúčenín thalidomidu z triedy piperidín-2,6-diónov všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I so Z = -C(R1R2)-CH2- sa môžu vyrobiť kondenzáciou anhydridu kyseliny ftalovej so substituovanou kyselinou glutamovou, ako je napríklad kyselina 4-fenylglutamová alebo kyselina 4metylglutamová, v organickom rozpúšťadle, výhodne vpyridíne, cyklizáciou produktu v acetanhydride a následným prevedením na imid. Premena anhydridu na imid pritom prebieha tavením s močovinou.
Tieto cieľové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať tiež reakciou anhydridu kyseliny ftalovej s 3-amino-glutarimidom, substituovaným v polohe 5, výhodne zahrievaním v kyseline octovej.
30871/H
Zlúčeniny všeobecného vzorca I so Z = -C(R1)=CH- sa môžu vyrobiť kondenzáciou substituovaného anhydridu kyseliny ftalovej ako je napríklad anhydrid kyseliny 3,4-dimetoxyftalovej, s 3-amino-3,4-dehydropiperidin-2,6diónmi, substituovanými v polohe 5, ako je napríklad 3-amino-5-etyl-5-fenylglutakónimid, v organickom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú toxikologický neškodné, a preto sú vhodné ako farmaceutický účinné látky. V súlade s tým je predmetom vynálezu tiež použitie analogických zlúčenín thalidomidu z triedy piperidín-2,6-diónov všeobecného vzorca I ako účinných látok pre lieky, výhcine ako supresorov zápalovo vyvolaných uvoľňovaní TNF-α, ako i syntézy interleukínu-2, indukovanej antigénmi.
Lieky podľa vynálezu obsahujú okrem niektorej zlúčeniny so všeobecným vzorcom I tiež nosné látky, plnidlá, rozpúšťadlá, riedidlá, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i používaných množstiev závisí od toho, či sa liek bude aplikovať orálne, intravenózne, intradermálne, intramuskulárne, intranasálne, bukálne alebo lokálne.
Pre orálne aplikácie sú vhodné prípravky vo forme tabletiek, žuvacích tabletiek, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav alebo sirupov, na parenterálne, topické alebo inhalačné aplikácie, roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa vynálezu vdepotnej forme v rozpustenej podobe, v nosnej fólii, v náplasti, prípadne s prídavkom látok podporujúcich prenikanie pokožkou, sú príklady pre vhodné perkutánne aplikácie. Z orálne alebo perkutánne použiteľných foriem prípravkov sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu uvoľňovať oneskorene.
Množstvo účinnej látky, podávanej pacientom, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od druhu aplikácie, od indikácie a od stupňa závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 1 až 150 mg/kg aspoň jednej zlúčeniny analogickej thalidomidu všeobecného vzorca I.
Farmakologické skúšky
Uvoľňovanie TNF-α sa môže skúmať in vitro na ľudských
30871/H mononukleámych bunkách periférnej krvi (bunky T, bunky B a monocyty) po stimulácii lipopolysacharidom (LPS). LPS je jednou súčasťou bakteriálnej bunečnej steny a stimuluje monocyty a makrofágy.
Okrem stimulácie pomocou LPS sa môže uvoľňovanie TNF-α vyvolať stimuláciou ľudských mononukleámych buniek periférnej krvi pomocou monoklonálnych protilátok, špecifických pre bunky T, proti aktivačným antigénom (AntiCD2-AntiCD28) alebo pomocou bakteriálneho superantigénu toxického šokového syndrómu Toxin-1 TSST-1. Nehľadiac na uvoľňovanie TNF-α vedú tieto stimulácie okrem iného k tvorbe interleukínu 2 (II-2). Stimulácia mononukleámych buniek pomocou LPS: Pôsobenie na TNF-a
Uvoľňovanie TNF-α sa môže skúmať in vitro na ľudských mononukleámych bunkách periférnej krvi, teda bunkách T, bunkách B a monocytoch, po stimulácii lipopolysacharidom (LPS). LPS je jednou súčasťou bakteriálnej bunečnej steny a stimuluje monocyty a makrofágy.
Mononukleárne bunky sa získali z heparinizovanej krvi od najmenej troch dobrovoľných darcov. K tomu sa vždy 20 ml krvi rozdelilo známymi spôsobmi cez gradienty Ficoll-Paque, bunky sa vybrali a trikrát premyli kultivačným médiom pre bunečné kultúry. Toto kultivačné médium pre bunečné kultúry je tvorené médiom RPMI 1640, s prídavkom 2 mM glutamínu (Life Technologies, Eggenstein), 10 % fetálneho teľacieho séra (Life Technológie), 50 pg/ml streptomycínu (Sigma, Deisenhofen), 50 lU/ml penicilínu (Sigma) a 100 μΜ beta-merkaptoetanolu (Merck, Darmstadt). Mononukleárne bunky sa nakoniec vložili do 15 ml kultivačného média pre bunečné kultúry a rozdelili sa v dávkach 1 ml na sterilné inkubačné dosky s 24 otvormi. K dávkam po 1 ml sa pridalo vždy 1 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO Merck) alebo 1 μΙ roztoku testovanej látky (v DMSO; konečná koncentrácia v teste: 0,5, 5, 12,5 a 50 pg/ml testovanej látky) a vsádzky boli inkubované jednu hodinu v termostate s CO2 (5 % CO2, 90 % vlhkosť vzduchu). Potom sa s výnimkou kontrolných vzoriek pridalo vždy 2,5 pg LPS (z E. Coli 0127: B8, Sigma). Inkubácia kultúr pokračovala 20 hodín. Koncentrácia TNF-α v bunečných kultúrach sa po inkubácii určovala
30871/H komerčným testom ELISA (Boehringer Mannheim). Z výsledkov merania kontrolných vzoriek bez prídavku účinnej látky a vzoriek inkubovaných testovanými zlúčeninami sa vypočítava účinnosť zábrany TNF-α. Pomocou regresnej priamky sa vypočítali koncentrácie, ktoré vedú k 50 % inhibícii uvoľňovania TNF-a.
V tabuľke 1 je znázornené inhibičné pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu na uvoľňovanie TNF-α, vyvolané LPS:
Tabuľka 1
| Príklad | Inhibícia uvoľňovania TNF-α v (%) pri konečnej koncentrácii 50 pg/ml pri teste | IC5o (pg/ml) |
| 1 | 48% | nestanov. |
| 2 | 69% | 8,7 |
| 3 | 80% | 11,0 |
| 4 | 90 % | . 2,0 |
Stimulácia buniek T: inhibícia 11-2
Uvoľňovanie interleukínu-2 sa môže skúmať stimuláciou in vitro ľudských mononukleárnych buniek periférnej krvi, ktorá okrem buniek T obsahuje tiež bunky B a monocyty. Polyklonálnou stimuláciou pomocou konštantných epitopov receptorov T-buniek alebo tzv. povrchových molekúl prenášajúcich akcesorické signály, sa získa výraznejšia meracia cesta ako stimuláciou menšej populácie T-buniek antigénom. Použila sa kombinácia 2 takýchto akcesorických signálov, totiž tých nad povrchovými molekulami CD2 a CD28.
Mononukleárne bunky sa získali z heparinizovanej krvi najmenej od troch dobrovoľných darcov. K tomu sa vždy 20 ml krvi rozdelilo známymi metódami pomocou Ficoll-Paque-gradientov. Bunky sa vypestovali a trikrát premyli kultivačným médiom pre bunečné kultúry. Toto kultivačné médium bunky je tvorené médiom RPMI 1640, s prídavkom 2 mM glutamínu (Life Technologies,
30871/H
Eggenstein), 10 % fetálneho teľacieho séra (Life Technológie), 50 pg/ml streptomycínu (Sigma, Deisenhofen), 50 lU/ml penicilínu (Sigma) a 100 μΜ beta-merkaptoetanolu (Merck, Darmstadt). Mononukleárne bunky sa konečne vložili do 15 ml kultivačného média pre bunečné kultúry a rozdelili sa v dávkach 1 ml na sterilné inkubačné dosky s 24 otvormi. K dávkam po 1 ml sa pridalo vždy 1 μΙ dimetylsulfoxidu (DMSO Merck) alebo 1 μΙ roztoku testovanej látky (v DMSO; konečná koncentrácia v teste. 0,5, 5, 12,5 a 50 pg/ml testovanej látky) a vsádzky boli inkubované jednu hodinu v termostate s CO2 (5 % CO2, 90 % vlhkosť vzduchu). Potom sa s výnimkou kontrolných vzoriek dalo vždy 0,1 pg/ml monoklonálnej protilátky (Kloň - Nr. AICD2 od prof. Dr. Mauera; anti-CD28 od CLB, Amsterdam). Inkubácia kultúr pokračovala 20 hodín. Koncentrácia II-2 v bunečných kultúrach sa po inkubácii stanovovala komerčným testom ELISA (Boehringer, Mannheim). Z nameraných hodnôt kontrolných vzoriek, bez prídavku účinnej látky a vzoriek, inkubovaných s testovanými zlúčeninami, sa vypočítala účinnosť inhibície IL-2.
Látka z príkladu 4 inhibovala za týchto podmienok pri koncentrácii 50 pg/ml syntézu II-2, stimulovanú CD2/CD28 o 86 + 6 %. Pri použití stafýlokokového superantigénu (z E. coli 0127: B8, Sigma, Deisenhofen), TSST-1 (0,1 pg/ml) ako stimulu T-buniek bola syntéza II -2 inhibovaná o 77 + 20 %.
Vyššie vykonané prieskumy ukazujú, že analogické zlúčeniny thalidomidu z triedy piperidín-2,6-diónov všeobecného vzorca I tlmia ako zápalovo vyvolané uvoľňovanie TNF-α, tak i syntézu interleukínu-2, vyvolanú antigénom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-(5-metyl-2,6-dioxo-piperidín-3-yl)-1,3-dihydro-2H-izoindol-1,3-dión (1)
2,00 mg (11 mmól) kyseliny 4-metylglutamovej a 1,95 g (13 mmól)
3087I/H anhydridu kyseliny ftalovej v 15 ml suchého pyridínu sa zahrievalo po dobu 6 hodín k varu pod spätným chladičom. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok zahrial k varu v 10 ml acetánhydridu. Pevná látka, ktorá vypadla po ochladení, sa odsala a filtrát sa zahustil. Zrazenina, vzniknutá po pridaní dietyléteru kfiltrátu, sa odsala a spojené zrazeniny sa prekryštalizovali z absolútneho toluénu. 2,00 g (7 mmól) kryštálov a 0,23 g (3,8 mmól) močoviny sa dobre zmiešalo a tavilo sa po 30 minút v olejovom kúpeli pri asi 200 °C. Stuhnutá tavenina sa po sebe krátko zahrievala k varu so 4 ml acetánhydridu a 6 ml etanolu. Vypadnutá pevná látka sa odsala a prekryštalizovala zo zmesi vody a dimetylformamidu. Získalo sa 1,35 g (67 % teória) 2-(5-metyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-1,3-dihydro-2H-izoindol-1,3-diónu (1) s teplotou topenia od 270 do 272 °C.
Príklad 2
2-(5-fenyl-2,6-dioxo-piperidín-3-yl)-1,3-dihydro-2H-izoindol-1,3-dión (2)
3,00 g (12 mmól) kyseliny 4-fenylglutamovej s 2,12 g (14 mmól) anhydridu kyseliny ftalovej sa v 40 ml suchého pyridínu zahrievalo 6 hodín k varu pod spätným chladičom. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v 50 ml 5 % HCI a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodou, odfarbila sa aktívnym uhlím a sušila sa za použitia bezvodého síranu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok zahrieval v 40 ml acetánhydridu 1 hodinu k varu pod spätným chladičom. Potom sa roztok zahustil a pridával sa dietyléter. Vypadnutá zrazenina sa odsala a prekryštalizovala zo suchého toluénu. 2 g (6 mmól) kryštálov a 0,19 g (3 mmól) močoviny sa tavili v olejovom kúpeli po 30 minút pri asi 200 °C. Stuhnutá tavenina sa postupne zahrievala so 4 ml acetánhydridu a 8 ml etanolu krátko k varu. Vypadnutá pevná látka sa prekryštalizovala zo zmesi vody a dimetylformamidu. Získalo sa 0,80 g (40 % teória) 2-(5-fenyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-1,3-dihydro-2H-izoindol-1,3-diónu (2) s teple tou topenia od 228 do 231 °C.
30871/H
Príklad 3
2-(5-etyl-5-fenyl-2,6-dioxo-piperidín-3-yl)-1,3-dihydro-2H-izoindol-1,3-dión (3)
1,0 g (4 mmól) 3-amino-5-etyl-5-fenyl-glutakónimidu sa rozpustilo v 40 ml bezvodého etanolu, k roztoku sa pridalo 0,1 g paládia n? uhlí (10 % Pd/C) a miešalo sa vo vodíkovej atmosfére 8,5 hodiny. Potom sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparil do sucha. Zvyšok sa s 0,70 g (5 mmól) anhydridu kyseliny ftalovej v 40 ml ľadovej kyseliny octovej zahrieval 4 hodiny k varu pod spätným chladičom. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok prekryštalizoval z etanolu. Získalo sa 0,99 g (63 % teória) 2-(5-etyl-5-fenyl-2,6-dioxo-piperidín-3-yl)-1,3dihydro-2H-izoindol-1,3-diónu (3) s teplotou topenia 174 až 177 °C.
Príklad 4
2-(5-etyl-5-fenyl-2,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyridín-3-yl)-4,5-dimetoxy-1,3dihydro-2H-izoindol-1,3-dión (4)
0,45 g (2 mmól) 3-amino-5-etyl-5-fenyl-gutakónimidu a 0,45 g (2 mmól) anhydridu kyseliny 4,5-dimetoxyftalovej sa v 15 ml ľadovej kyseliny octovej zahrievalo 5 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustila do sucha a zvyšok sa prekryštalizoval z etanolu. Získalo sa 0,55 g (67 % teórie) 2-(5-etyl-5-fenyl-2,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydropyridín-3-yl)-4,5dimetoxy-1,3-dihydro-2H-izoindol-1,3-diónu (4) s teplotou topenia 203 - 205 °C.
Claims (7)
1. Substituované piperidín-2,6-dióny všeobecného vzorca I
Rx
I
-C=CHkde Z znamená niektorú zo skupín
R1 R2 \ / alebo
- c-ch2-.
kde atóm uhlíka so substituentom R1 je viazaný na karbonylovú skupinu a v ktorých
R1 znamená zvyšok ftalimidu (keď je Z = -C(R1R2)-CH2-) alebo ftalimidový zvyšok, raz alebo dvakrát substituovaný hydroxyskupinou, metoxyskupinou alebo aminoskupinou (keď Z predstavuje -C(R1)=CH-),
R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami (s priamym alebo rozvetveným reťazcom),
R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aromatický alebo heteroaromatický kruhový systém a
R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aromatický alebo heteroaromatický kruhový systém.
2. Substituované piperidín-2,6-dióny pódia nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom
30871/H
Z je -C(R1R2)-CH2-,
R1 znamená ftalimid,
R2 je vodík,
R3 je vodík alebo etyl a
R4 predstavuje metyl alebo fenyl.
3. Substituované piperidín-2,6-dióny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom Zje -C(R1)=CH-,
R1 znamená 3,4-dimetoxyftalimid,
R3 je vodík a R4 je fenyl.
4. Spôsob výroby substituovaných piperidín-2,6-diónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje anhydrid kyseliny ftalovej so substituovanou kyselinou glutamovou, produkt sa cyklizuje na anhydrid a ten sa prevedie na imid.
5. Spôsob výroby substituovaných piperidín-2,6-diónov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje anhydrid kyseliny ftalovej so substituovaným 3-aminoglutakónimidom alebo 3aminoglutarimidom, substituovaným v polohe 5.
6. Použitie substituovaného piperidín-2,6-diónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3 ako účinnej látky v lieku.
7. Použitie podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že liekom je imunomodulátor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19703763A DE19703763C1 (de) | 1997-02-01 | 1997-02-01 | Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12498A3 true SK12498A3 (en) | 1998-08-05 |
Family
ID=7819009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK124-98A SK12498A3 (en) | 1997-02-01 | 1998-01-29 | Thalidomide analogues from the piperidine-2,6-dione class |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6110941A (sk) |
| EP (1) | EP0856513B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10316675A (sk) |
| KR (1) | KR19980070959A (sk) |
| CN (1) | CN1109032C (sk) |
| AR (1) | AR010107A1 (sk) |
| AT (1) | ATE311381T1 (sk) |
| AU (1) | AU729733B2 (sk) |
| BR (1) | BR9800253A (sk) |
| CA (1) | CA2228385A1 (sk) |
| CO (1) | CO4940441A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ27598A3 (sk) |
| DE (2) | DE19703763C1 (sk) |
| DK (1) | DK0856513T3 (sk) |
| ES (1) | ES2253790T3 (sk) |
| HK (1) | HK1015363A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9800146A3 (sk) |
| IL (1) | IL122372A (sk) |
| NO (1) | NO313007B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ329325A (sk) |
| PE (1) | PE57499A1 (sk) |
| PL (1) | PL188700B1 (sk) |
| RU (1) | RU2184733C2 (sk) |
| SI (1) | SI0856513T1 (sk) |
| SK (1) | SK12498A3 (sk) |
| UA (1) | UA45408C2 (sk) |
| UY (1) | UY24870A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA98749B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10013499A1 (de) * | 1998-09-24 | 2001-09-27 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Benzamide |
| DE10002509A1 (de) | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Glutarimide |
| CA2439410C (en) | 2001-02-27 | 2011-09-06 | William D. Figg | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| CN100398534C (zh) * | 2003-09-15 | 2008-07-02 | 天津和美生物技术有限公司 | 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法 |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| WO2005028436A2 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-31 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators |
| WO2007120669A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis |
| JP2013537172A (ja) | 2010-09-09 | 2013-09-30 | トリフォイリウム エーピーエス | 血管新生阻害剤の気道投与 |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356906A (en) * | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
| AU1531492A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
| CA2104776C (en) * | 1991-04-17 | 2003-12-09 | Kurt Eger | Thalidomide derivatives, method of manufacture and use thereof in medicaments |
| US5356406A (en) * | 1993-01-08 | 1994-10-18 | Steven Schraga | Adaptor to facilitate interconnection of medicine bottle and syringe |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| ES2339425T3 (es) * | 1996-07-24 | 2010-05-20 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas y -1-oxoisoindolinas sustituidas y procedimiento para reducir los niveles de tnf-alfa. |
-
1997
- 1997-02-01 DE DE19703763A patent/DE19703763C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 IL IL12237297A patent/IL122372A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-04 NZ NZ329325A patent/NZ329325A/en unknown
-
1998
- 1998-01-09 DE DE59813233T patent/DE59813233D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 ES ES98100259T patent/ES2253790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 SI SI9830810T patent/SI0856513T1/sl unknown
- 1998-01-09 DK DK98100259T patent/DK0856513T3/da active
- 1998-01-09 AT AT98100259T patent/ATE311381T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 EP EP98100259A patent/EP0856513B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-16 BR BR9800253A patent/BR9800253A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-19 PE PE1998000038A patent/PE57499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-23 AR ARP980100306A patent/AR010107A1/es unknown
- 1998-01-28 HU HU9800146A patent/HUP9800146A3/hu unknown
- 1998-01-29 ZA ZA98749A patent/ZA98749B/xx unknown
- 1998-01-29 SK SK124-98A patent/SK12498A3/sk unknown
- 1998-01-29 CZ CZ98275A patent/CZ27598A3/cs unknown
- 1998-01-29 US US09/015,624 patent/US6110941A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-29 UA UA98010495A patent/UA45408C2/uk unknown
- 1998-01-29 CO CO98004231A patent/CO4940441A1/es unknown
- 1998-01-30 AU AU52840/98A patent/AU729733B2/en not_active Ceased
- 1998-01-30 UY UY24870A patent/UY24870A1/es unknown
- 1998-01-30 NO NO19980416A patent/NO313007B1/no unknown
- 1998-01-30 RU RU98103164/04A patent/RU2184733C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-30 CA CA002228385A patent/CA2228385A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-30 JP JP10019744A patent/JPH10316675A/ja not_active Withdrawn
- 1998-01-30 PL PL98324588A patent/PL188700B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-31 KR KR1019980002615A patent/KR19980070959A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-04 CN CN98104080A patent/CN1109032C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-20 HK HK99100272A patent/HK1015363A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2163603C2 (ru) | Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения в качестве фармацевтических действующих веществ | |
| KR880000968B1 (ko) | 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법 | |
| US20040102455A1 (en) | Method of inhibiting kinases | |
| MXPA96005023A (en) | Substitute compounds of imidazolidin-2,4-dionacomo substances pharmaceutically acti | |
| KR960009570B1 (ko) | 이미다졸린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| IE49496B1 (en) | A 1,4-dihydropyridine derivative,its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| AU689885B2 (en) | Lactam derivatives useful for pharmaceutical purposes | |
| SK12498A3 (en) | Thalidomide analogues from the piperidine-2,6-dione class | |
| JPH055829B2 (sk) | ||
| MXPA98000014A (en) | Analogue compounds of thalidomide from the class of piperidin-2,6-dio | |
| AU2003205624B2 (en) | 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs used in the treatment of immunological diseases | |
| US6303608B1 (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| RU2814498C2 (ru) | Кристаллическая форма ингибитора фосфодиэстеразы, способ ее получения и ее применение | |
| EP3954387A1 (en) | Novel compound having pd-l1 expression-suppressing action | |
| SK122996A3 (en) | Novel crystal forms of 1-£5-methanesulfonamidoindolyl-2- -carbonyl|-4-£3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl|piperazine | |
| JPH01135785A (ja) | ４ｈ―キノリジン―４―オン誘導体 | |
| JPH01149784A (ja) | ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体 | |
| CA2168231A1 (en) | (thio)carbimidinic acid derivatives and pharmaceutical agents containing them | |
| MXPA98007998A (en) | Acrylic prodrogas of n-hydroxymethyl talidomide with immunomodula activity | |
| JPH085884B2 (ja) | ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体 | |
| JPH0733660A (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| JPH01290677A (ja) | ５Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ａ〕キノリジン−５−オン誘導体 |