KR20160070460A

KR20160070460A - 루비프로스톤의 정제방법

Info

Publication number: KR20160070460A
Application number: KR1020140177438A
Authority: KR
Inventors: 김희진; 송경헌
Original assignee: 연성정밀화학(주)
Priority date: 2014-12-10
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2016-06-20

Abstract

본 발명은 고순도의 루비프로스톤을 간단한 공정에 의해 고수율로 정제하는 방법에 관한 것이다.

Description

루비프로스톤의 정제방법 {Process for Purifying Lubiprostone}

본 발명은 루비프로스톤(Lubiprostone)의 정제방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고순도의 루비프로스톤을 간단한 공정에 의해 정제하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 루비프로스톤, 7-((1R, 3R, 6R, 7R)-3-(1,1-디플루오로펜틸)-3-히드록시-8-옥소-2-옥사바이사이클로[4.3.0]논-7-일)헵탄산은 성인의 만성 변비 치료에 사용되는 위장약인 아미티자(Amitiza^®)의 활성 약학적 성분(API)이다.

[화학식 1]

루비프로스톤은 하기 반응식 1에서와 같이, C₁₁의 히드록실 그룹과 C₁₅의 케톤이 반응하여 헤미케탈 고리를 포함하는 바이-사이클릭 형태로 대부분 존재한다. 이러한 형태는 용매에 따라 그 비율이 변화하는데, D₂O에서 바이-사이클릭 형태와 모노-사이클릭 형태의 비율은 6:1이고, CDCl₃에서 이는 96:4이다(미국 특허 제7,355,064호 참조).

[반응식 1]

미국 특허 제7,812,182호는 루비프로스톤의 제조방법에 관한 것으로, 제조된 루비프로스톤을 에틸아세테이트와 헥산을 이용하여 재결정할 수 있는 것으로 개시되어 있다.

또한, 미국 특허 제8,748,482호에는 루비프로스톤을 에틸아세테이트와 헥산, 에틸아세테이트와 헵탄 등으로 정제하는 방법이 기재되어 있다.

그러나, 종래의 정제방법에 의하면 재결정에 의해 생성되는 루비프로스톤의 순도가 97% 정도로, 상업적으로 요구되는 99.5% 이상의 순도를 달성하기 위해서는 재결정 과정을 여러번 반복하여야 하므로 비효율적이고 수율이 감소되는 문제점이 있었다.

미국 특허 제7,355,064호 미국 특허 제7,812,182호 미국 특허 제8,748,482호

본 발명자들은 루비프로스톤의 정제에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 재결정 용매로서 이소옥탄을 사용하여 고순도의 루비프로스톤을 고수율로 정제할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 루비프로스톤을 간단한 공정에 의해 효율적으로 정제하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 실시형태는 루비프로스톤의 정제방법에 관한 것으로, 본 발명의 정제방법은

(i) 루비프로스톤을 극성용매에 용해시켜 루비프로스톤 용액을 수득하는 단계;

(ii) 상기 루비프로스톤 용액에 이소옥탄을 부가하는 단계; 및

(iii) 상기 이소옥탄이 부가된 용액을 냉각시키고 여과하여 고체를 수득하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일 실시형태에서, 상기 극성용매는 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로퓨란, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그들의 혼합용매, 특히 에틸아세테이트일 수 있다.

상기 단계 (ii)에서, 상기 이소옥탄은 루비프로스톤 용액에 천천히 적가될 수 있다.

또한, 상기 이소옥탄이 부가된 용액은 실온에서 교반한 다음 냉각시킬 수도 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 상기 이소옥탄이 부가된 용액의 냉각 온도는 -20 내지 20℃가 바람직하다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 정제방법은 상기 단계 (iii)에서 수득한 고체를 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 정제에 사용되는 루비프로스톤은 상업적으로 입수하거나 당해 기술분야에서 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 정제방법은 점성 액체 형태의 루비프로스톤을 그대로 사용하거나, 루비프로스톤을 에틸아세테이트와 헥산으로 1차 재결정한 후 사용할 수도 있다.

본 발명의 다른 실시형태에 따른 정제방법은

(a) 루비프로스톤을 제1극성용매에 용해시켜 제1루비프로스톤 용액을 수득하는 단계;

(b) 상기 제1루비프로스톤 용액에 헥산을 부가하는 단계;

(c) 상기 헥산이 부가된 용액을 냉각시키고 여과하여 제1고체를 수득하는 단계;

(d) 상기 제1고체를 제2극성용매에 용해시켜 제2루비프로스톤 용액을 수득하는 단계;

(e) 상기 제2루비프로스톤 용액에 이소옥탄을 부가하는 단계; 및

(f) 상기 이소옥탄이 부가된 용액을 냉각시키고 여과하여 제2고체를 수득하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제1극성용매는 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로퓨란, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그들의 혼합용매, 특히 에틸아세테이트일 수 있다.

상기 단계 (b)에서, 상기 헥산은 제1루비프로스톤 용액에 천천히 적가될 수 있다.

또한, 상기 헥산이 부가된 용액은 실온에서 교반한 다음 냉각시킬 수도 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헥산이 부가된 용액의 냉각 온도는 -20 내지 20℃가 바람직하다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 정제방법은 상기 단계 (c)에서 수득한 제1고체를 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제2극성용매는 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로퓨란, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그들의 혼합용매, 특히 에틸아세테이트일 수 있다.

상기 단계 (e)에서, 상기 이소옥탄은 제2루비프로스톤 용액에 천천히 적가될 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 정제방법은 상기 단계 (f)에서 수득한 제2고체를 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에 따른 정제방법에 의해 정제된 루비프로스톤은 99.5% 이상, 특히 99.7% 이상의 순도를 가진다.

본 발명에 따르면, 재결정 용매로서 이소옥탄을 사용하여 99.5% 이상의 순도를 가지는 루비프로스톤을 간단한 공정에 의해 고수율로 정제할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1:

점성 액체의 루비프로스톤 (27 g)을 에틸아세테이트 (54 mL)에 완전히 녹인 후, 헥산 (810 mL)을 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후 0 ℃ ~ 10 ℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산 : 에틸아세테이트 = 20 : 1로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 순도 97%의 루비프로스톤 (22.9 g, 85%)을 수득하였다.

실시예 2:

실시예 1에서 수득한 순도 97%의 루비프로스톤 (1 g)을 에틸아세테이트 (2 mL)에 완전히 녹인 후, 이소옥탄 (10 mL)을 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 교반 후 0 ℃ ~ 10 ℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 헵탄 : 에틸아세테이트 = 1 : 10 으로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 순도 99.7%의 루비프로스톤 (0.78 g, 78%)을 수득하였다.

비교예 1:

이소옥탄 대신에 헥산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 1에서 수득한 순도 97%의 루비프로스톤을 정제하여 순도 98%의 루비프로스톤 (0.73 g, 73%)을 수득하였다.

비교예 2:

이소옥탄 대신에 헵탄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 실시예 1에서 수득한 순도 97%의 루비프로스톤을 정제하여 순도 98%의 루비프로스톤 (0.75 g, 75%)을 수득하였다.

상기 실시예 및 비교예로부터, 재결정 용매로 이소옥탄을 사용하면 종래의 헥산 또는 헵탄을 사용하는 경우에 비해 고순도로 루비프로스톤을 정제할 수 있음을 확인할 수 있다.

상기 실시예에서 루비프로스톤의 순도는 루비프로스톤 10mg을 아세토나이트릴 1mL에 녹이고, 시료용액 10μL에 대하여 하기와 같은 조작조건의 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다.

(조작조건)

검출기: PDA (측정파장 210nm)

컬 럼: Agilent Polaris C18 (4.6 X 150mm, 3㎛)

컬럼온도: 40℃

유 량: 0.8 mL/min

이동상: A. 10mM KH₂PO₄, pH7.25 / B. 아세토나이트릴

Time	A (%)	B (%)
0	80	20
5	80	20
13	10	90
20	10	90
25	80	20
40	80	20

Claims

(i) 루비프로스톤을 극성용매에 용해시켜 루비프로스톤 용액을 수득하는 단계;
(ii) 상기 루비프로스톤 용액에 이소옥탄을 부가하는 단계; 및
(iii) 상기 이소옥탄이 부가된 용액을 냉각시키고 여과하여 고체를 수득하는 단계를 포함하는 루비프로스톤의 정제방법.
제1항에 있어서, 극성용매는 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로퓨란, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 정제방법.
제1항에 있어서, 극성용매는 에틸아세테이트인 정제방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 이소옥탄은 루비프로스톤 용액에 천천히 적가되는 정제방법.
제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 수득한 이소옥탄이 부가된 용액은 실온에서 교반한 다음 냉각되는 정제방법.
제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 이소옥탄이 부가된 용액의 냉각 온도는 -20 내지 20℃인 정제방법.
제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 수득한 고체를 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함하는 정제방법.
(a) 루비프로스톤을 제1극성용매에 용해시켜 제1루비프로스톤 용액을 수득하는 단계;
(b) 상기 제1루비프로스톤 용액에 헥산을 부가하는 단계;
(c) 상기 헥산이 부가된 용액을 냉각시키고 여과하여 제1고체를 수득하는 단계;
(d) 상기 제1고체를 제2극성용매에 용해시켜 제2루비프로스톤 용액을 수득하는 단계;
(e) 상기 제2루비프로스톤 용액에 이소옥탄을 부가하는 단계; 및
(f) 상기 이소옥탄이 부가된 용액을 냉각시키고 여과하여 제2고체를 수득하는 단계를 포함하는 루비프로스톤의 정제방법.
제8항에 있어서, 제1극성용매 및 제2극성용매는 각각 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로퓨란, 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 정제방법.
제8항에 있어서, 제1극성용매 및 제2극성용매는 에틸아세테이트인 정제방법.
제8항에 있어서, 단계 (b) 및 (e)에서 헥산 및 이소옥탄은 각각 제1루비프로스톤 용액 및 제2루비프로스톤 용액에 천천히 적가되는 정제방법.
제8항에 있어서, 단계 (b)에서 수득한 헥산이 부가된 용액 및 단계 (e)에서 수득한 이소옥탄이 부가된 용액은 각각 실온에서 교반한 다음 냉각되는 정제방법.
제8항에 있어서, 단계 (c)에서 헥산이 부가된 용액의 냉각 온도 및 단계 (f)에서 이소옥탄이 부가된 용액의 냉각 온도는 각각 -20 내지 20℃인 정제방법.
제8항에 있어서, 단계 (c)에서 수득한 제1고체 및 단계 (f)에서 수득한 제2고체를 각각 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함하는 정제방법.
제1항 또는 제8항에 있어서, 정제된 루비프로스톤은 99.5% 이상의 순도를 가지는 정제방법.