JP2006219496A - レボフロキサシンの精製製法 - Google Patents

Abstract

【課題】純度９９％以上のレボフロキサシンの提供。
【解決手段】レボフロキサシンを高温の極性溶媒中に溶解し、精製されたレボフロキサシンを晶出することによってレボフロキサシンを精製した。純度を高めるため、酸化防止剤を添加することが好ましい。
【選択図】なし

Description

この出願は２００１年１０月３日付仮出願第６０/３２６，９５８号、２００１年１１月２９日付仮出願第６０/３３４，３１６号、２００２年２月１１日付仮出願第６０/３５４，９３９号、及び２００２年１０月３日付特許出願第１０/２６３，１９２号の優先権を主張する２００２年１０月３日付特許出願第１０/２６２，９６５号の部分継続出願である。これらの出願それぞれの内容はすべて、参考のため本願明細書中に引用されている。
発明の分野

本発明はレボフロキサシンの精製方法に係わる。好ましい実施態様としては、酸化防止剤を添加してレボフロキサシンを調剤する。

レボフロキサシンは広範なスペクトラムを有する抗生物質である。レボフロキサシンはラセミ体、オフロキサシン、フルオロキノロン抗菌剤のＳ−異性体である。オフロキサシンの抗菌活性は主としてＳ−鏡像異性体で存在する。レボフロキサシン及びその他のフルオロキノロン抗菌剤の作用メカニズムはＤＮＡの複製、転写修復及び組換えに必要な酵素であるＤＮＡギラーゼ（細菌型トポイソメラーゼＩＩ）の阻害と関連する。レボフロキサシンは経口投与または静脈内投与が可能なＬＥＶＡＱＵＩＮ（商標）として市販されている。

レボフロキサシンは対掌性フッ素化カルボキシキノロンである。その化学名は（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号１００９８６−８５−４）である。レボフロキサシンの化学構造を式Ｉとして示す。

米国特許第４，３８２，８９２号はピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン誘導体とその製法に係わる。

米国特許第５，０５３，４０７号は光学活性ピロドベンゾキサジン誘導体、その製法、及びその製造に有用な中間物質に係わる。

米国特許第５，０５１，５０５号はピペラジニルキノロン誘導体の製法に係わる。この製法はアセトニトリル、ジメチルフォルムアミド、ピリジン、スルフォラン、ジメチルスルホキシドなどのような極性溶媒の存在において、ジハロキノロンをピペラジン誘導体及びテトラアルキルアンモニウムのハロゲン化物と反応させるという方法である。

米国特許第５，１５５，２２３号はキノリンカルボン酸の製造に係わる。

米国特許第５，５４５，７３７号は晶析の過程においてレボフロキサシンの溶解に使用される溶媒の水分量を制御することによってレボフロキサシンの半水化物または一水化物を選択的に製造する方法を開示している。Ａｒｕｔｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（１９９８年１０月）４８（１０）：１０２４−７によれば、ラセミ混合物オフロキサシンには酸化防止性がある。
公知のレボフロキサシン精製方法の欠点の１つとして、収率の低さがある。例えば、４５−６５％の収率が普通である。従って、新規のレボフロキサシン精製方法、特に、例えばアンチレボフロキサシン、デスメチルレボフロキサシン、Ｎ−オキシドレボフロキサシン、デスフルオロレボフロキサシン及び/またはデカルボキシレボフロキサシンのような不純物の少ない精製方法の提供が望まれる。

本発明は新規のレボフロキサシン精製方法を提供する。レボフロキサシンを高温において極性溶媒、好ましくは、ＤＭＳＯ、メチルエチルケトン、アセトニトリル、アルコール（好ましくはブタノール）、ケトン、これらの混合物、及びこれらの水性混合物から成る群から選択された極性溶媒中に溶解させ、晶析することによってレボフロキサシンを形成する。一態様では、溶媒は無水である。他の態様では、酸化防止剤を添加することによって、より純度の高いレボフロキサシン生成物を得る。

発明の詳細な説明
粗製及び半精製のレボフロキサシンなら、公知の方法で製造することができる。また、例えば下記の方法でも低純度のレボフロキサシンを製造することができる：機械的攪拌器、凝縮器及び温度計を装備し、８０℃に加熱された１リットル反応装置に８７．５ｇ（０．３１モル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸、６１．３ｍＬのＤＭＳＯ及び８６．３ｍＬ（０．７７モル）のＮ−メチルピペラジンを注入する。（ＨＰＬＣによってモニターしながら）反応が完了するまで８０℃、チッソ雰囲気下で２５０ｒｐｍの速度でスラリーを攪拌する。次いで、スラリーを７５℃に冷却し、イソプロパノール（６７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物を２時間かけてこの温度において１滴ずつ添加する。次いで、４時間かけて５℃にまで冷却し、この温度を２時間維持し、この温度において真空下で濾過する。固形物を１７５ｍＬのイソプロパノールで洗浄（２度のリンス）し、真空乾燥して低純度レボフロキサシンを得る。

本発明の一の態様では、粗製レボフロキサシンを精製する。ここで使用する“精製されたレボフロキサシン”という表現は比較的純度が高いという相対的な用語である。ここで使用する“粗製レボフロキサシン”という表現は精製のための晶析工程を経ていないレボフロキサシンを意味する。粗製レボフロキサシンを適当な溶媒と混合して、典型的には懸濁液の形態の混合物を形成する。混合物の温度を上昇させることによって、溶媒中でのレボフロキサシンの溶解を促進する。典型的には、高温は約８０℃乃至約１１０℃である。好ましくは、混合物を還流させる。好ましくは、レボフロキサシンが溶媒中に溶解したら、高温のままで混合物を濾過する。精製されたレボフロキサシンを、好ましくはゆっくり冷却しながら沈殿させ、好ましくは回収する。精製されたレボフロキサシンはその純度が約９９％以上であることが好ましく、約９９．５％以上であることがさらに好ましい。

極性溶媒ならまずは好適である。好ましくは、溶媒としてＤＭＳＯ，メチルエチルケトン、ブタノール、アセトニトリル、これらの混合物、またはこれらの水性混合物を使用する。ここに使用する“極性溶媒”という表現は相対的な表現であり、他の溶媒よりは比較的極性が著しいことを意味する。

溶媒は無水でもよいし、少量の水を含んでいてもよい。メタ重亜硫酸塩ナトリウムのような水溶性の酸化防止剤を使用する場合、溶媒は水を含んでいる方が好ましい。含水量は約２０％（ｖ/ｖ）未満、好ましくは約１０％（ｖ/ｖ）以下が妥当である。それよりも多いと、収率の低下を招き易い。ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ₂Ｏ（９：１）及びアセトニトリル：Ｈ₂Ｏ（９９：１）が好適な含水溶媒の例である。レボフロキサシンの精製には、アセトニトリルおよびアセトニトリル：Ｈ₂Ｏ（９９：１）が最も好ましい溶媒である。

他の態様では、沈殿する前に混合物に酸化防止剤を添加する。酸化防止剤は、特に晶析の過程においてＮ−オキシドレボフロキサシンの形成を阻止するものなら如何なる種類のものでもよい。例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク・ゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、トコフェロール（例えば、ビタミンＥ）、及び製薬上許容されるこれらの塩及び混合物などである。酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸を含むことが好ましい。

酸化防止剤を使用するなら、精製工程中の種々の段階で添加することができる。例えば、一態様では、晶析工程の前または晶析工程中にまたは溶解段階中に酸化防止剤をレボフロキサシンと混合する。他の実施例では、高温においてレボフロキサシンに変換する前に、酸化防止剤を（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸と混合する。

もし添加するとして、酸化防止剤の量は約０．２重量％乃至約５重量％であることが好ましく、約０．２％乃至約１％であることがより好ましい。

本発明の上記及びその他の実施例の作用と長所は下記の例に沿ってさらに詳細に説明する。尚、下記の例は本発明の有益性を説明するためのものであって、本発明の全範囲を例示するものではない。

下に掲げる表１は下記の例に関する実験結果をまとめたものである。表１におけるそれぞれの成分の％はオフロキサシン中の関連物質のためのヨーロッパ薬局方に基づく方法を採用してＨＰＬＣにより測定された。
表１：晶析の過程における純度

例１：ｎ−BuOH
１ｇのレボフロキサシン粗製物を７ｍｌのｎ−ＢｕＯＨ中に懸濁させた。この混合物を、レボフロキサシンが完全に溶解するまで還流温度に加熱した。次いで、２．５時間かけてＲＴまで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、ｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、真空オーブン中において６０℃で乾燥させることにより、８１０ｍｇ（８１％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。

例２：ｎ−BuOH/アスコルビン酸
不活性雰囲気下で、１．５ｇのレボフロキサシン粗製物及び３６ｍｇのアスコルビン酸を９．５ｍｌのｎ−ＢｕＯＨ中に懸濁させた。混合物を還流温度にまで加熱し、熱濾過した。次いで、溶液を蒸発させて乾燥させ、ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。完全に溶解するまで混合物を加熱してから、１．５時間かけてＲＴまで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、８４０ｍｇ（５６％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。

例３：ｎ−BuOH：H₂O（９：１）/メタ重亜硫酸塩
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物及びメタ重亜硫酸ナトリウムをチッソ雰囲気下で６ｍｌの混合物ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ₂Ｏ中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度にまで加熱した。次いで、１．５時間かけて溶液をＲＴまで冷却し、混合物ｎ−ＢｕＯＨ：Ｈ₂Ｏ（９：１）（４ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１．２ｇ（８１％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。レボフロキサシン半水化物は殆どＮ−オキシドレボフロキサシンを含有しなかった。

例４：ACN
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物を１０．５ｍｌのＡＣＮ中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで混合物を還流温度まで加熱した。次いで、２０分間かけて溶液を０℃まで冷却した。沈殿物を真空下で濾過し、ＡＣＮ（１．５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で３０℃で乾燥させることにより、１．１５ｇ（７７％）の精製されたレボフロキサシン（半水化物/一水化物）を得た。精製されたレボフロキサシンは粗製物サンプル中に含まれるデスメチルレボフロキサシン量の約１/２のデスメチルレボフロキサシンを含有していた。

例５：ACN:H₂O（９９：１）
２５ｇの湿潤状態のレボフロキサシン粗製物（約２２．１７ｇまたは乾燥状態のレボフロキサシン）を、チッソ雰囲気下で２２５ｍＬの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９９：１）中に懸濁させた。１時間かけて混合物を還流温度まで加熱し、高温のまま、Ｈｙｆｌｏｗで真空下で濾過した。次いで、溶液を再び還流温度まで加熱し、ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（２ｘ１２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させることにより、１８．６ｇ（８４％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。精製されたレボフロキサシン半水化物のデスメチルレボフロキサシン含有量は粗製物サンプルよりほぼ１/３少なかった。

例６：ACN:H₂O（９９：１）/メタ重亜硫酸塩
８ｇの湿潤状態のレボフロキサシン粗製物（約５．６ｇの乾燥状態レボフロキサシンに相当）及び１４ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で３９ｍｌの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９９：１）中に懸濁させた。１時間かけて混合物を還流温度にまで加熱し、０．６５ｇのＨｙｆｌｏを添加し、さらに３０分間に亙って還流を持続させた。高温のまま混合物を真空下で濾過した。次いで、３０分間かけて溶液を３℃にまで冷却した。沈殿物を真空下で濾過し、混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９９：１）（５ｍｌ）で洗浄し、６０℃で真空オーブン中で乾燥させることにより、１．７７ｇ（３１％）の精製されたレボフロキサシンを得た。熱濾過工程における技術的な問題が収率を低下させた。

例７：ACN/メタ重亜硫酸塩
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物及び８ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で１０．５ｍｌのＡＣＮ中に懸濁させた。混合物を還流温度にまで加熱し、熱濾過した。次いで、材料が完全に溶解するまで溶液を再度還流温度にまで加熱した。次いで、溶液を３０分間かけて０℃にまで冷却させた。沈殿物を真空下で濾過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１．０４ｇ（６９％）の精製されたレボフロキサシンを得た。精製されたレボフロキサシン中のＮ−オキシドレボフロキサシン量は粗製サンプル中のそれの約１/２であった。

例８：DMSO/H₂O
１ｇのレボフロキサシン粗製物を１．５ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁した。完全に材料が溶解するまで混合物を１０８℃にまで加熱した。次いで、１０分間かけてＨ₂Ｏ（７．５ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴにまで冷却した。沈殿物を真空下で濾過し、１ｍｌの混合物ＤＭＳＯ：Ｈ₂Ｏ（１：５）で洗浄し、エア・フロー・オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、８４０ｍｇ（８４％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。

例９：MEK
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物を１５ｍｌのＭＥＫ中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度まで加熱した。次いで、３時間かけて溶液を−５℃まで冷却した。沈殿物を真空下で濾過し、１．５ｍｌのＭＥＫで洗浄し、真空オーブン中で３０℃で乾燥させることにより、８４０ｍｇ（８４％）の精製されたレボフロキサシン半水化物を得た。

例１０：ACN:H₂O（９：１）/メタ重亜硫酸塩
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物と８ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で１０．５ｍｌの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９：１）中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度に加熱した。次いで、３０分間かけて溶液をＲＴまで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９：１）（４ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１．１６ｇ（７７％）の純粋なレボフロキサシンを得た。

例１１：ACN:H₂O（９５：５）/メタ重亜硫酸塩（８ｍｇ）
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物と８ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で１０．５ｍｌの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９５：５）中に懸濁させた。混合物を還流温度に加熱し、熱濾過した。溶液を再び還流温度まで加熱してから、３０分間かけて３℃にまで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、５００ｍｇ（３３％）の純粋なレボフロキサシンを得た。

例１２：ACN:H₂O（９５：５）/メタ重亜硫酸塩（４ｍｇ）
１．５ｇのレボフロキサシン粗製物と４ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを、チッソ雰囲気下で１５ｍｌの混合物ＡＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９５：５）中に懸濁させた。材料が完全に溶解するまで、混合物を還流温度に加熱した。次いで、２時間かけて溶液を３℃まで冷却した。真空下で沈殿物を濾過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１．３ｇ（８６．７％）の純粋なレボフロキサシンを得た。

例１３：ＤＭＳＯ/アスコルビン酸
凝縮器を装備した三つ首フラスコ中で、５ｇ（１７．８ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸と、４．４６ｇ（４４．６ミリモル）、３１ｍｇ（０．１７ミリモル）のアスコルビン酸とを、チッソ雰囲気下、８０℃において３．５ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた。反応完了までこの反応混合物をこの温度で加熱した（４ｈ３０）。次いで、溶液を７０℃まで冷却し、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を滴加した。１時間かけて混合物を０℃にまで冷却し、この温度で３０分間攪拌した。真空下で沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、５．６３ｇ（８７．６％）の純粋なレボフロキサシンを得た。

例１４：ＤＭＳＯ/メタ重亜硫酸塩
凝縮器を装備した三つ首フラスコ中で、１０ｇ（３５．５ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−カルボン酸と、９．０ｇ（９０ミリモル）、３４ｍｇ（０．１７ミリモル）メタ重亜硫酸ナトリウムとを、チッソ雰囲気下、８０℃において７ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた。反応完了までこの反応混合物をこの温度で加熱した（５時間３０分）。次いで、溶液を７０℃まで冷却し、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を滴加した。１時間かけて混合物を０℃にまで冷却し、この温度で３０分間攪拌した。真空下で沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で６０℃で乾燥させることにより、１１．８ｇ（９２．４％）の純粋なレボフロキサシンを得た。

Claims (36)

1. 約９９％以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、
   レボフロキサシンを高温の極性溶媒中に溶解し；そして
   精製されたレボフロキサシンを晶出する
   ステップを含んで成ることを特徴とする前記製法。
2. 精製されたレボフロキサシンの純度が約９９．５重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
3. 高温が約８０℃乃至約１１０℃であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
4. 高温が溶液の還流温度であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
5. 極性溶媒として、ジメチルスルフォキシド、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ブタノール、これらの混合物，及びこれらと水との混合物のいずれかを使用することを特徴とする請求項１に記載の製法。
6. 溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項１に記載の製法。
7. 溶媒がアセトニトリルと水の混合物であり、溶媒中に占める水の量が約１０％以下であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
8. 精製後のレボフロキサシン中のデスメチルレボフロキサシンの量が精製前のレボフロキサシン中に含まれていた量より少なくとも１/３少ないことを特徴とする請求項１に記載の製法。
9. 晶出ステップの前に酸化防止剤添加ステップをも含むことを特徴とする請求項１に記載の製法。
10. 酸化防止剤として、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−tert−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク・ゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、tert−ブチルヒドロキノン、トコフェロール、及びこれらの製薬上許容される塩及び混合物のうちのいずれかを使用することを特徴とする請求項９に記載の製法。
11. 酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項９に記載の製法。
12. 酸化防止剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項９に記載の製法。
13. 精製後のレボフロキサシン中に含まれるＮ-オキシドレボフロキサシンの量が精製前のレボフロキサシン中のそれより少なくとも１/３少ないことを特徴とする請求項９に記載の製法。
14. 精製後のレボフロキサシン中に含まれるＮ-オキシドレボフロキサシンの量が約０．１％以下であることを特徴とする請求項９に記載の製法。
15. 精製されたレボフロキサシンの純度が約９９．５重量％以上であることを特徴とする請求項９に記載の製法。
16. 精製前のレボフロキサシンがＨＰＬＣによって検出可能な量のN-オキシドレボフロキサシンを含有しているかどうかを判定するステップをも含むことを特徴とする請求項９に記載の製法。
17. 溶媒がアセトニトリルであり、精製されたレボフロキサシンがほぼ純粋なレボフロキサシン半水化物であることを特徴とする請求項９に記載の製法。
18. 精製されたレボフロキサシンがほぼ純粋なレボフロキサシン半水化物であることを特徴とする請求項１に記載の製法。
19. 約９９％以上の純度を有するレボフロキサシン半水化物の製法であって、
    レボフロキサシンを高温の極性溶媒中に溶解し；
    レボフロキサシン半水化物を晶出する
    ステップから成ることを特徴とする前記製法。
20. 高温が約８０℃乃至約１１０℃であることを特徴とする請求項１９に記載の製法。
21. 高温が溶液の還流温度であることを特徴とする請求項１９に記載の製法。
22. 溶媒として、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド：Ｈ₂Ｏ、メチルエチルケトン、ブタノール、及びこれらの混合物のいずれかを使用することを特徴とする請求項１９に記載の製法。
23. 溶媒が約１：５の比で混合されたジメチルスルフォキシド：H₂Oであることを特徴とする請求項１９に記載の製法。
24. 溶媒がメチルエチルケトンであることを特徴とする請求項１９に記載の製法。
25. 溶媒がｎ−ブタノールであることを特徴とする請求項１９に記載の製法。
26. 溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項１９に記載の製法。
27. 請求項１に記載の製法による生成物。
28. 請求項９に記載の製法による生成物。
29. 請求項１９に記載の製法による生成物。
30. 約９９％以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、
    レボフロキサシンを極性溶媒中に溶解し；
    酸化防止剤を添加し；そして
    精製されたレボフロキサシンを晶出する
    ステップから成ることを特徴とし、ここで前記添加のステップは溶解ステップの前又は後、且つ晶出ステップの前に行う、前記製法。
31. 前記酸化防止剤がレボフロキサシンの約０．２〜約５重量％に範囲することを特徴とする請求項９に記載の製法。
32. 前記酸化防止剤をレボフロキサシンに溶解ステップの前記添加することを特徴とする請求項９に記載の製法。
33. 酸化防止剤を晶出ステップの最中に添加することを更に含んで成ることを特徴とする請求項１に記載の製法。
34. 約９９％以上の純度を有するレボフロキサシンの製法であって、高温且つ酸化防止剤の存在において、（S）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[１，２，３−デ][１，４]ベンゾキサジン−６−カルボン酸をレボフロキサシンに変換することを特徴とする前記製法。
35. レボフロキサシンの純度が約９９．５重量％以上であることを特徴とする請求項３４に記載の製法。
36. レボフロキサシン中に含まれるＮ-オキシドレボフロキサシンの量が約０．１％以下であることを特徴とする請求項３４に記載の製法。