KR910009334B1 - 항균작용을 갖는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

항균작용을 갖는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체와 그의 제조방법 Download PDF

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재단법인 한국화학연구소
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Abstract

내용 없음.

Description

항균작용을 갖는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체와 그의 제조방법
본 발명은 신규한 벤즈옥사진 카르복실산 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 다음 일반식(I)로 표시되는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
윗 식에서, R1내지 R5는 각각 수소원자이거나 또는 저급알킬기이고, R6와 R7은 각각 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 3개인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기 또는 치환된 저급알킬기이며, 3번 위치의 메틸기는 (S)형이거나 라세믹형이 될 수 있다.
1963년 그램 음성균에 의해 발병되는 요도염 치료제로서 날리딕식산(Nalidixic Acid)이 소개된 이래, 보다 뛰어난 항균력과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 퀴놀린계 항균제와 벤즈옥사신계 항균제의 개발을 위한 많은 연구가 진행되어 왔다.
이러한 연구의 일환으로 이미 개발된 바 있는 퀴놀린계 항균제로는, 일본특허 제056219호에서 제안된 퀴놀론 모핵의 6번 위치에 불소, 7번 위치에 피페라진기를 도입시킨 노르플록사신(Norfloxacin)과, 유럽특허 제78,362호의 시프로플록사신(Ciprofloxacin) 등이 있고, 벤즈옥사진계 항균제로는 유럽특허 제47,005호의 오플록사신(Ofloxacin) 등이 있다.
상술한 바와 같은 퀴놀린계열의 항균제들, 예컨대, 노르플록사신, 시프로플록사신 등은 시험관내 항균력에 있어서는 벤즈옥사진계열의 오플록사신보다 월등히 우수하였으나, 생체내 이용도면에서는 오플록사신에 미치지 못하였는바, 특히 오플록사신은 생체내 안정성이 매우 우수한 것으로 알려져 있다.
그런데, 이와 같은 기존의 퀴놀린계 항균제들은 그램 음성균에 대한 항균력은 우수한데 비해 그램 양성균에 대한 항균력은 그램 음성균에 대한 항균력에 비해 상당히 뒤떨어지는 단점을 가지고 있었다.
이에 본 발명자들은 상술한 바와 같이 그램 양성균과 그램 음성균에 대해 서로 상반된 항균작용을 나타내는 기존의 퀴놀린계 항균제들의 단점을 보완하기 위해 예의 연구해오던 중, 벤즈옥사진계열의 화합물의 10번 위치에 특정한 2,5-디히드로피롤 유도체가 치환된 화합물이 그램 양성균과 그램 음성균 모두에 우수한 항균력을 나타내며, 그의 생체내 이용률도 매우 높다는 사실을 발견하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 그램 양성균과 그램 음성균에 모두 우수한 항균작용을 나타내는 새로운 벤즈옥사진계 유도체와 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은, 다음 일반식(II)로 표시되는 벤즈옥사진 카르본산 유도체와 다음 일반식(III)으로 표시되는 2,5-디히드로피롤 유도체를 용매 존재하에 혹은 용매를 사용하지 않고 축합 반응시켜서 제조되는 다음 일반식(I)로 표시되는 항균작용을 갖는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체와 그의 제조방법인 것을 특징으로 한다.
Figure kpo00002
윗 식에서, R1내지 R7은 상술한 바와 같고, X는 할로겐원자이다.
이하 본 발명은 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명에 따른 상기 일반식(I)로 표시되는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체는 상기 일반식(II)로 표시되는 (S)-(-)의 광학활성 또는 라세믹형의 광학비활성 벤즈옥사진 카르복실산 유도체[참조 : 레스터 A.M. 등, J. Med. Chem., 30, 2283(1987)]와 상기 일반식(III)으로 표시되는 2,5-디히드로피롤 유도체를 적당한 용매중에서 혹은 용매를 사용하지 않은 채 축합 반응시켜 제조하게 되는데, 이 때의 축합 반응은 상온 내지 200℃, 바람직하게는 40 내지 149℃의 온도에서 1시간 내지 10시간 동안 실시하는 것이 가장 좋다. 이때, 반응온도를 높게 설정할수록 반응은 단시간내에 완결되게 된다.
이와 같은 본 발명의 반응에서 사용되기 적합한 용매로는 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA), 피리딘, 피콜린 등이 있는데, 이 때, 용매의 사용량은 상기 일반식(II)로 표시되는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체에 대하여 5 내지 10중량배로 사용하는 것이 좋다.
한편, 본 발명에는 상기 일반식(II)로 표시되는 광학활성의 벤즈옥사진 카르복실산 유도체나 광학비활성의 벤즈옥사진 카르복실산 유도체는 모두 동일한 조건하에서 상기 일반식(III)으로 표시되는 2,5-디히드로피롤 유도체와 반응시키게 되는데, 이때, 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물은 1 : 1 내지 1 : 3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하 본 발명은 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(3-아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-아미노메틸-2,5-디히드로피롤 117.6mg 및 1,8-디아자비시클로[5.5.0]운데세-7-엔(DBU) 143mg을 아세토니트릴 3ml에 넣고 10시간 환류시켰다. 이 반응혼합물에 에틸에테르 10ml를 넣고 -78℃로 냉각시킨 후 그 여액을 제거하였다. 남은 시럽형의 잔사에 아세토니트릴 5ml와 아세톤 2ml를 넣은 후, 쏘니피케이션하고 여과하여 연황색의 상기 목적화합물 197mg(수율 55%)을 고체상태로 얻었다.
Figure kpo00003
[실시예 2]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤 134. 4mg과 반응시켜서 연황색의 상기 목적화합물 268.6mg(수율 72%)을 얻었다.
Figure kpo00004
[실시예 3]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(3-에틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-에틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤 151 . 2mg과 반응시켜서 상기 목적화합물을 267. 0mg(수율 69%)을 얻었다.
Figure kpo00005
[실시예 4]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(3-시클로프로필아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-시클로프로필아미노메틸-2,5-디히드로피롤 165.6mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 243.4mg(수율 61%)을 얻었다.
Figure kpo00006
[실시예 5]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(N,N-디메틸아미노)메틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3-(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(N,N-디메틸아미노)메틸-2,5-디히드로피롤 151.2mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 243.8mg(수율 63%)을 얻었다.
Figure kpo00007
[실시예 6]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(2-히드록시에틸아미노)메틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(2-히드록시에틸아미노)메틸-2,5-디히드로피롤 170.4mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 205.5mg(수율 51%)을 얻었다.
Figure kpo00008
[실시예 7]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(1-메틸아미노)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-(1-아미노)에틸-2,5-디히드로피롤 134.4mg을 피리딘 3ml에 넣고 6시간 환류시켰다. 그 후, 피리딘을 감압증발시키고 아세토니트릴 2ml와 아세톤 1ml을 넣어 쏘니피케이션한 다음, 여과하여 연황색의 상기 목적화합물 242mg(수율 65%)을 얻었다.
Figure kpo00009
[실시예 8]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(1-메틸아미노)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 7의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(1-메틸아미노)에틸-2,5-디히드로피롤 176.4mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 228.3mg(수율 59%)을 얻었다.
Figure kpo00010
[실시예 9]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(1-에틸아미노)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 7의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(1-에틸아미노)에틸-2,5-디히드로피롤 196mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 220.6mg(수율 55%)을 얻었다.
Figure kpo00011
[실시예 10]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(1-시클로프로필아미노)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 7의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(1-시클로프로필아미노)에틸-2,5-디히드로피롤 212.8mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 243.7mg(수율 59%)을 얻었다.
Figure kpo00012
[실시예 11]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(1-아미노-1-메틸)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 7의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(1-아미노-1-메틸)에틸-2,5-디히드로피롤 176.4mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 201.2mg(수율 52%)을 얻었다.
Figure kpo00013
[실시예 12]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(1-메틸아미노-1-메틸)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 7의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(1-메틸아미노-1-메틸)에틸-2,5-디히드로피롤 196mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 216.5mg(수율 54%)을 얻었다.
Figure kpo00014
[실시예 13]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(1-에틸아미노-1-메틸)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 7의 방법에 따라 9,10-디플루오로3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(1-에틸아미노-1-메틸)에틸-2,5-디히드로피롤 215.6mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 236.6mg(수율 57%)을 얻었다.
Figure kpo00015
[실시예 14]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-[3-(1-시클로프로필아미노-1-메틸)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 7의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 3-(1-시클로프로필아미노-1-메틸)에틸-2,5-디히드로피롤 232.4mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 209.2mg(수율 49%)을 얻었다.
Figure kpo00016
[실시예 15]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(2-메틸-3-아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 2-메틸-3-아미노메틸-2,5-디히드로피롤 134.4mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 130.6mg(수율 35%)을 얻었다.
Figure kpo00017
[실시예 16]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(2-메틸-3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 2-메틸-3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤 151.2mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 158.7mg(수율 41%)을 얻었다.
Figure kpo00018
[실시예 17]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(2-메틸-3-에틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-1,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 2-메틸-3-에틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤 168mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 160.4mg(수율 40%)을 얻었다.
Figure kpo00019
[실시예 18]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(2-메틸-3-시클로프로필아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 2-메틸-3-시클로프로필아미노메틸-2,5-디히드로피롤 182.4mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 152.8mg(수율 37%)을 얻었다.
Figure kpo00020
[실시예 19]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(2-메틸-4-아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 2-메틸-4-아미노메틸-2,5-디히드로피롤 134.4mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 212.6mg(수율 57%)을 얻었다.
Figure kpo00021
[실시예 20]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(2-메틸-4-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 2-메틸-4-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤 151.2mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 236.1mg(수율 61%)을 얻었다.
Figure kpo00022
[실시예 21]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(2-메틸-4-에틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 2-메틸-4-에틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤 168mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 204.5mg(수율 51%)을 얻었다.
Figure kpo00023
[실시예 22]
[9-플루오로-3(S)-메틸-10-(2-메틸-4-시클로프로필아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
상기 실시예 1의 방법에 따라 9,10-디플루오로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg을 2-메틸-4-시클로프로필아미노메틸-2,5-디히드로피롤 182.4mg과 반응시켜서 상기 목적화합물 144.6mg(수율 35%)을 얻었다.
Figure kpo00024
[실시예 23]
[9-플루오로-3-메틸-10-(3-아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
광학 비활성의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-아미노메틸-2,5-디히드로피롤 117.6mg을 상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적화합물 175.9mg(수율 49%)을 고체 상태로 얻었다
Figure kpo00025
.
[실시예 24]
[9-플루오로-3-메틸-10-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
광학 비활성의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤 134.4mg을 상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적화합물 242.5mg(수율 65%)을 고체 상태로 얻었다
Figure kpo00026
[실시예 25]
[9-플루오로-3-메틸-10-(3-에틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
광학 비활성의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-에틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤 151.2mg을 상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적화합물 270.9mg(수율 70%)을 고체 상태로 얻었다
Figure kpo00027
[실시예 26]
[9-플루오로-3-메틸-10-(3-시클로프로필아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
광학 비활성의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-시클로프로필아미노메틸-2,5-디히드로피롤 165.6mg을 상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적화합물 247.4mg(수율 62%)을 고체 상태로 얻었다
Figure kpo00028
[실시예 27]
[9-플루오로-3-메틸-10-[3-(N,N-디메틸아미노)메틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
광학 비활성의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-(N,N-디메틸아미노)메틸-2,5-디히드로피롤 1 51.2mg을 상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적화합물 228.3mg(수율 59%)을 고체 상태로 얻었다
Figure kpo00029
[실시예 28]
[9-플루오로-3-메틸-10-(1-아미노)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
광학 비활성의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-(1-아미노)에틸-2,5-디히드로피롤 134.4mg을 피리딘 3ml에 넣고 6시간 환류시켰다. 그후, 피리딘을 감압증발시키고, 아세토니트릴 2ml와 아세톤 1ml을 넣고 쏘니피케이션한 후 여과하여, 연황색의 상기 목적화합물 204.8mg(수율 55%)을 고체 상태로 얻었다.
Figure kpo00030
[실시예 29]
[9-플루오로-3-메틸-10-[3-(1-메틸아미노)에틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
광학 비활성의 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 281mg과 3-(1-메틸아미노)에틸-2,5-디히드로피롤 176 . 4 mg을 상기 실시예 28에서와 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적화합물 223.8mg(수율 63%)을 고체 상태로 얻었다.
Figure kpo00031
[시험관내 항균력 시험]
이상과 같은 본 발명에 따라 제조된 신규한 벤즈옥사진 카르복실산 유도체들의 시험관내 항균력을 오플록사신을 표준물질로 사용하여 비교시험한 결과는 다음 표 1과 같다.
[표 1]
Figure kpo00032

Claims (5)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 항균작용을 갖는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체.
    Figure kpo00033
    윗 식에서, R1내지 R5는 각각 수소원자이거나 또는 저급알킬기이고, R6와 R7은 각각 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 3개인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기 또는 치환된 저급알킬기이며, 3번 위치의 메틸기는 (S)형이거나 라세믹형이 될 수 있다.
  2. 다음 일반식(II)로 표시되는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체와 다음 일반식(III)으로 표시되는 2,5-디히드로피롤 유도체를 용매존재하에 혹은 용매를 사용하지 않고 축합반응시켜서 되어짐을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00034
    윗 식에서, R1내지 R5는 각각 수소원자이거나 또는 저급알킬기이고, R6와 R7은 각각 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 3개인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기 또는 치환된 저급알킬기이며, 3번 위치의 메틸기는 (S)형이거나 라세믹형이 될 수 있으며, X는 할로겐원자이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매로는 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 피리딘 및 피콜린 중에서 1종 또는 2종을 선택하여 사용하여서 됨을 특징으로 하는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 용매는 상기 일반식(II)로 표시되는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체에 대하여 5 내지 20중량배의 양으로 사용하여서 됨을 특징으로 하는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 벤즈옥사진 카르복실산 유도체(II)와 상기 2,5-디히드로피롤 유도체(III)는 1 : 1 내지 1 : 3의 단량비로 반응시켜서 됨을 특징으로 하는 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
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