KR100198489B1 - 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음의 일반 구조식 (I)로 표시되는 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필 등의 탄소수 1-6의 저급알킬기 또는 3-옥소-2-프로파닐기 ()를 표시하며, 다만 3-옥소-2-프로파닐기의 경우 R2에 3-옥소-2-프로파닐기의 산소가 결합되어 고리를 형성하며, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자이거나 R1이 3-옥소-2-프로파닐기인 경우 그 산소원자와 결합되어 고리를 형성하며, R3는 탄소수 1-3의 저급 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다.
Description
본 발명은 다음의 일반 구조식 (I)로 표시되는 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필 등의 탄소수 1-6의 저급알킬기 또는 3-옥소-2-프로파닐기 ()를 표시하며, 다만 3-옥소-2-프로파닐기의 경우 R2에 3-옥소-2-프로파닐기의 산소가 결합되어 고리를 형성하며, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자이거나 R1이 3-옥소-2-프로파닐기인 경우 그 산소원자와 결합되어 고리를 형성하며, R3는 탄소수 1-3의 저급 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다.
일반적으로 퀴놀론 카르복실산 항균제는 뛰어난 항균력과 광범위한 항균활성을 가진 화합물로서 이미 널리 사용되고 있으며 그 대표적인 예로서 노플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신 등이 현재 널리 사용되고 있다.
그러나 이들 항균제의 경우 그람음성균에 대해서는 탁월한 항균력을 보여주지만 그람양성균에 대해서는 그 항균력이 현저히 떨어지고 또한 내성균 발현으로 인하여 새로운 항균제의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명자들은 이와 같은 퀴놀론계 항균제의 단점을 보완하기 위해 오랜 연구를 수행해 왔으며 그 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 신규 퀴놀론카르복실산 유도체는 다음의 방법으로 제조된다.
본 발명은 퀴놀론카르복실산의 C-7위치에 다음의 그룹으로 표시되는 환상의 아민 (III) 또는 그 산부가염을 도입시킴으로써 완성된다.
상기식에서 R3과 n은 전술한 바와 같다.
상기 일반구조식 (III)의 화합물은 무기산 또는 유기산과 함께 산부가염을 형성할 수 있으며, 이러한 산이 1염기산인 경우에는 2분자가 함께 결합하여 염을 형성할 수도 있다.
본 발명의 일반구조식 (I)의 화합물은 다음 일반구조식 (II)의 퀴놀론 화합물을 다음 일반구조식 (III)의 환상의 아민 또는 그 산부가염을 반응시켜서 제조되며 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
식중 n, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같으며, X는 불소 또는 염소원자이다.
본 발명의 반응은 통상의 유기용매존재하 일반구조식 (II)의 화합물과 일반구조식 (III)의 화합물을 적당한 염기(예를 들면, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]-운데스-7-엔(DBU), 트리에틸아민, 및 이들의 혼합물) 존재하에 반응시켜서 제조한다.
상기 일반식 (II)의 화합물은 공지의 화합물이며 예를 들면, J. Med. Chem. 1988, 31, 991-1001에 그 제조방법에 예시되어 있다.
상기 일반구조식 (I)로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체는 탁월한 항균력으로 알려진 오플록사신에 비하여 더욱 우수한 항균활성을 가지며 그 독성이 낮아 항균제로 사용될 수 있다.
일반구조식 (I)의 퀴놀린 유도체는 약제학적으로 통상으로 사용되는 부형제, 희석제, 윤활제 등과 통상의 방법으로 혼합하여 항균제제를 제조할 수 있다.
다음에 실시예로써 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-(3-아미노-3-메틸티오메틸 피롤리딘)-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조(화합물 A)]
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 145mg(0.51mmol)과 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 0.093ml(1.0mmol)를 아세토니트릴 5ml에 녹이고 3-아미노-3-메틸티오메틸 피롤리딘 이트리플루오르 아세트산염 0.274g(0.73mmol)을 가한 다음, 8시간 환류교반시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 에테르와 에탄올을 사용하여 고체화 시킨 다음 에테르로 고체를 씻어주어 목적화합물 42mg을 얻었다.
[실시예 2]
[9-플루오르-3-메틸-10-(3-아미노-3-메틸티오메틸 피롤리딘)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조]
9,10-디플루오르-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 72.8mg과 3-아미노-3-메틸티오메틸 피롤리딘 이트리플루오르 아세트산염 93mg 및 DBU 0.06ml를 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 35mg을 얻었다.
[실험예 1]
[항균활성시험]
위와 같이 제조된 실시예 1의 화합물의 시험관내 항균력을 한천 배지 희석법으로 측정하여 다음의 표 1에 나타내었다.
[실험예 2]
[급성독성시험]
ICR계 마우스(체중 25±5g)를 10마리씩 5군으로 나누어 본 발명의 화합물 A를 통상의 방법으로 용해시켜서 정맥내에 투여하였으며 본 발명의 화합물은 사이플로플록사신의 LD값과 거의 같았다. 그 결과는 다음 표 2와 같다.
이상과 같이, 본 발명의 화합물은 오플록사신에 비하여 탁월한 항균력을 가진 것이 확인되며, 그 독성이 적어서, 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (2)
- 다음 일반구조식 (I)로 표시되는 퀴놀론카르복실산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염.상기식에서, R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필 등의 탄소수 1-6의 저급알킬기 또는 3-옥소-2-프로파닐기 ()를 표시하며, 다만 3-옥소-2-프로파닐기의 경우 R2에 3-옥소-2-프로파닐기의 산소가 결합되어 고리를 형성하며, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자이거나 R1이 3-옥소-2-프로파닐기인 경우 그 산소원자와 결합되어 고리를 형성하며, R3는 탄소수 1-3의 저급 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다.
- 다음 구조식 (II)로 표시되는 피롤리딘 유도체 또는 그 염을 다음 구조식 (III)으로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체와 용매 존재하에 염기를 사용하여 반응시켜 얻어지는 다음 일반구조식 (I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.상기식에서 n, R1, R2및 R3는 청구범위 제1항에서와 같으며, X는 불소 또는 염소원자이다.
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| KR1019950039732A KR100198489B1 (ko) | 1995-11-04 | 1995-11-04 | 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 |
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| KR1019950039732A KR100198489B1 (ko) | 1995-11-04 | 1995-11-04 | 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR970027069A KR970027069A (ko) | 1997-06-24 |
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| KR1019950039732A KR100198489B1 (ko) | 1995-11-04 | 1995-11-04 | 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130287716A1 (en) * | 2011-01-21 | 2013-10-31 | Merck Patent Gmbh | 7-acyloxychromen-4-one derivatives and the use thereof as self-tanning substances |
-
1995
- 1995-11-04 KR KR1019950039732A patent/KR100198489B1/ko not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130287716A1 (en) * | 2011-01-21 | 2013-10-31 | Merck Patent Gmbh | 7-acyloxychromen-4-one derivatives and the use thereof as self-tanning substances |
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|---|---|
| KR970027069A (ko) | 1997-06-24 |
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