KR100194942B1 - 신규세팔로스포린유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그림 양성균 및 그람 음성균에 대하여 매우 우수한 항균작용을 지닌 일반식(I)의 신규 세펨화합물 및 생리학적으로 허용되는 그들의 염의 제조에 관한 것이며 그 제조에 있어서 공지화합물인 다음 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 신규 티온 화합물을 반응시킴을 그 특징으로 한다.
상기식에서, R1은 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카복시알킬 등으로 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파질기, -C(CH3)2COOH기, -CH2COOH기가 바람직하다. OR1은 신(Syn)위치로 존재한다. R2는 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4시클로알킬, 카복시알킬 등으로서 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 시클로프로필기, -CH2COOH기가 바람직하다. R3는 1-2개의 질소원자를 포함하는 다섯고리, 혹은 여섯고리의 헤테로 고리 화합물로서 특히 피페라진기, N-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, 2-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, C1-4알킬이 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸기가 바람직하다. R4는 수소원자 혹은 카복실산을 나타낸다.

Description

신규 세팔로스포린 유도체
본 발명은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 매우 우수한 항균작용을 지닌 다음 일반식(I)의 신규 세팔로스포린 유도체, 특히 세펨환의 3-위치가 티온 유도체로 치환된 신규의 세팔로스포린 유도체 및 생리학적으로 허용되는 그들의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카복시알킬 등으로 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파질기, -C(CH3)2COOH기, -CH2COOH기가 바람직하다. R2는 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4시클로알킬, 카복시알킬 등으로서 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 시클로프로필기, -CH2COOH기가 바람직하다. R3는 1-2개의 질소원자를 포함하는 다섯고리, 혹은 여섯고리의 헤테로 고리 화합물로서 특히 피페라진기, N-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, 2-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, C1-4알킬이 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸기 등이 바람직하다. R4는 수소원자 혹은 카복실산을 나타낸다.
본 발명은 공지의 화합물(II)와 신규의 티온 화합물(III)으로 아실화반응을 수행하여 목적화합물을 제조한다. 신규의 티온 화합물(III)은 공지의 방법(J.Med.Chem., 23 1358, 1980)에 의하여 제조된 퀴놀린 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명을 상세히 설명하면, 세펨 화합물(II)과 신규의 티온 화합물(III)을 극성용매로서, 바람직하게는 물, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드와, 물과 잘 섞일 수 있는 극성 용매로서 바람직하게는 아세토니트릴, 아세톤의 혼합용매 중에서 요오드화 나트륨 2-10당량과 40-100℃에서 2-10시간 반응시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제, 또는 극성용매로서 바람직하게는 아세톤, 알코올에서의 결정화에 의한 정제방법으로 신규의 세팔로스포린 화합물(I)을 50-60%로 제조할 수 있다.
식중, R2, R3, R4는 전술한 바와 같다.
신규의 티온 화합물(III)은 앞에서 언급한 공지의 방법에 의하여 제조된 퀴놀린 유도체로부터 제조할 수 있다. 즉, 퀴놀린 화합물을 극성용매로서 바람직하게는 알코올 중에서 소디움 보로하이드라이드 2-4당량과 p-톨루엔 술폰산 촉매량과 반응시켜서 화합물(IV)를 제조하고, 다시 극성용매로서 바람직하게는 디옥산 중에서 p-클로라닐 2-4당량과 50-100℃로 반응시켜서 화합물(V)를 제조한다. 화합물(V)를 극성용매로서 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 포스포러스 펜타설파이드 2-4당량과 2-10시간 반응시켜 티온 화합물(VI)을 제조하고, 7-위치에 1-2개의 질소원자를 포함하는 다섯고리 혹은 여섯고리의 헤테로 고리 화합물 바람직하게는 피페라진기, N-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, 2-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, C1-4알킬이 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸기를 치환시켜서 신규의 티온 화합물(III)을 제조한다.
상기식들에서 R4가 -COOH인 경우는 하기의 반응절차에 따라 제조할 수 있다. 즉, 위에서 언급한 공지의 방법에 의해 제조된 화합물(VII)을 극성용매로서 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 포스포러스 펜타설파이드 2-4당량과 반응시켜서 티온 화합물(VIII)를 제조하고 이 티온 화합물을 가수분해하여 3-위치에 카복실산이 도입된 화합물(IX)를 제조한다. 다시 화합물(IX)의 7-위치에 1-2개의 질소원자를 포함하는 다섯고리 혹은 여섯고리의 헤테로 고리 화합물 바람직하게는 피페라진기, N-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, 2-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, C1-4알킬이 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸기를 치환시켜서 신규의 티온 화합물(III)을 제조한다.
상기식에서 R2는 시클로프로필, R4는 -COOH기를 나타낸다.
다음의 표 1및 표 2는 하기의 각 실시예를 간단, 명료하게 기술하기 위하여 작성되었다.
표 1은 신규의 티온 화합물(III)의 각각의 R2, R3, R4를 기록했다.
*상기 표에서 P는 피페라진, 1-MP는 N-메틸피페라진, 1-EP는 1-에틸피페라진, 2-MP는 2-메틸피페라진, Im은 이미다졸, 4-MI는 4-메틸이미다졸 그리고 CP는 시클로프로필을 나타낸다.
표 2에서는 신규 세팔로스포린 화합물(I)의 각각의 R, R, R, R를 기록했다.
*상기 표에서 CP는 시클로프로필, P는 피페라진, 1-MP는 N-메틸피페라진, 1-EP는 1-에틸피페라진, 2-MP는 2-메틸피페라진, Im은 이미다졸, 그리고 4-MI는 4-메틸이미다졸을 나타낸다.
다음 실시예들은 본 발명을 더욱 명료하게 설명하고 있으나, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 통상적으로 본 발명의 생성물은 언급이 없는 한 명확한 융점을 갖지 않고, 또한 본 발명의 생성물을 특정화하지 못하는 분해점을 갖는다. 그러므로 생성물을 헥사메틸 디실옥산을 내부 기준으로 하여 80MHz 핵자가 공명 스펙트럼으로 확인하였다. 스펙트라는 용매로 중수소화 디메틸 술폭사이드 0.5ml 중의 생성물 20mg을 사용하여 기록했다. 화학적 위치는 +0.01ppm으로 측정했다.
다음과 같이 약자를 사용한다:
-S : 단일선
-D : 이중선
-T : 삼중선
-DD : 이중선의 이중선
-S, e : 넓은 단일선
-M : 다중선
-Q : 사중선
또한, 적외선 스펙트라로 생성물을 확인하였다. 이들은 생성물 농도 약 2%를 함유하는 브롬화 칼륨 정제로 제조하여 4000cm 와 600cm 사이에서 기록했다. 분자 중의 카보닐기의 신장 진동수는 CO로 기록했다.
[실시예 1]
a). 1-메틸-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소퀴놀린(IVa).
1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 카복실산 7g을 메탄올 800ml에 넣고, 교반하면서 온도를 0℃로 낮춘 후, 소디움 보로하이드라이드 4.3g을 천천히 첨가하고 p-톨루엔 술폰산 촉매량을 넣는다. 1시간 동안 환류시킨 후 감압하에서 메탄올을 제거하고 클로로포름으로 추출하여 세척한 뒤 건조하고 석유 에테르로 결정화하여 화합물(IVa) 3.6g을 얻는다.
b). 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하아드로-4-옥소퀴놀린(IVb).
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 카복실산 20g과 소디움 보로하이드라이드 11.5g을 사용하여 a)와 동일한 방법으로 화합물(IVb) 12g을 얻는다.
c). 1-에틸-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소퀴놀린(IVc).
1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 카복실산 20g과 소디움 보로하이드라이드 12g을 사용하여 a)와 동일한 방법으로 화합물(IVc) 11g을 얻는다.
d). 1-알릴-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(IVd).
1-알릴-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소퀴놀린 카복실산 25g과 소디움 보로하이드라이드 14.2g을 사용하여 a)에서와 동일한 방법으로 화합물(IVd) 14g을 얻는다.
[실시예 2]
a). 1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(Va).
화합물(IVa) 3.1g을 1,4-디옥산 90ml에 녹이고, p-클로라닐 7.5g을 첨가한 후 80℃에서 24시간 교반한 후 감압 하에서 디옥산을 제거하고 클로로포름으로 추출하고 1-노르말 수산화나트륨 용액과 물로 세척하고 건조한 후 펜탄으로 결정화하여 화합물(Va) 1.6g을 얻는다.
b). 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(Vb).
화합물(IVb) 10g과 0-크롤라닐 22g을 사용하여 a)에서와 동일한 방법으로 화합물(Vb) 8.6g을 얻는다.
c). 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(Vc).
화합물(IVc) 10.0g과 p-클로라닐 23g을 사용하여 a)에서와 동일한 방법으로 화합물(Vc) 6.7g을 얻는다.
d). 1-알릴-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(Vd).
화합물(IVd) 13.3g과 p-클로라닐 29.3g을 사용하여 a)에서와 동일한 방법으로 화합물(Vd) 12.3g을 얻는다.
[실시예 3]
a). 1-메틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(VIa).
화합물(Va) 1.6g과 포스포러스 펜타설파이드 5.3g, 소디움 바이카보네이트 4.0g을 아세토니트릴 50ml에 넣고 60℃에서 4시간 교반한 후 형성된 고체를 여과하여 (VIa) 화합물 1.36g을 얻는다.
b). 1-시크롤프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(VIb).
화합물(Vb) 4.8g과 포스포러스 펜타설파이드 14.6g, 소디움 바이카보네이트 11g을 사용하여 a)에서와 동일한 방법으로 화합물(VIb) 4.9g을 얻는다.
c). 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(VIc).
화합물(Vc) 6.7g과 포스포러스 펜타설파이드 21g, 소디움 바이카보네이트 16g을 사용하여 a)에서와 동일한 방법으로 화합물(VIc) 4.4g을 얻는다.
d). 1-알릴-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(VId).
화합물(Vd) 12g과 포스포러스 펜타설파이드 36g, 소디움 바이카보네이트 27.3g을 사용하여 a)에서와 동일한 방법으로 화합물(VId) 10g을 얻는다.
[실시예 4]
1-메틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(1).
화합물(VIa) 1.2g을 피리딘 7ml에 넣고 교반하면서 피페라진 1.4g을 첨가하고 130℃에서 1시간 교반한후, 감압 하에서 피리딘을 제거하고 클로로포름으로 추출하여 물과 소금물로 세척한 후 건조하고 에테르로 결정화하여 1 화합물 0.9g을 얻는다.
[실시예 5]
1-메틸-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(2).
화합물(VIa) 1.2g과 N-메틸피페라진 1.9ml을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 2 화합물 1.1g을 얻는다.
[실시예 6]
1-메틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(3).
화합물(VIa) 6g과 1-에틸피페라진 9.5g을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 3 화합물 4.2g을 얻는다.
[실시예 7]
1-메틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(4).
화합물(IVa) 4.9g과 2-메틸피페라진 6.8g을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 4 화합물 4.0g을 얻는다.
[실시예 8]
1-메틸-6-플루오로-7-이미다졸일-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(5).
화합물(VIa) 2g을 피리딘 20ml에 넣고 교반하면서 이미다졸 1.9g을 첨가한 후 130℃에서 5시간 반응시킨 후 감압하에서 피리딘을 제거하고 물을 가하여 형성된 고체를 여과하여 5 화합물 1.4g을 얻는다.
[실시예 9]
1-메틸-6-플루오로-7-(4-메틸이미다졸일)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(6).
화합물(VIa) 2g과 4-메틸이미다졸 2.3g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 6 화합물 1.4g을 얻는다.
[실시예 10]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(7).
화합물(VIb) 1.5g과 피레라진 1.64g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 7 화합물 1.1g을 얻는다.
[실시예 11]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(8).
화합물(VIb) 1.5g과 N-메틸피페라진 2.1ml를 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 8 화합물 1.1g을 얻는다.
[실시예 12]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(9).
화합물(VIb) 5g과 1-에틸피페레라진 7.3g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 9 화합물 4.0g을 얻는다.
[실시예 13]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(10).
화합물(VIb) 5g과 2-메틸피페라진 6.4g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 10화합물 4.8g을 얻는다.
[실시예 14]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-이미다졸일-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(11).
화합물(VIb) 5g과 이미다졸 4.3g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 11 화합물 2.8g을 얻는다.
[실시예 15]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸이미다졸일)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(12).
화합물(VIb) 2.5g과 4-메틸이미다졸 2.6g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 12 화합물 1.9g을 얻는다.
[실시예 16]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린-3-카르복실산(13).
화합물(IX) 1.8g과 1-에틸피페라진 2.2g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 13 화합물 1.5g을 얻는다.
[실시예 17]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린-3-카르복실산(14).
화합물(IX) 2g과 2-메틸피페라진 2.2g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 14 화합물 1.3g을 얻는다.
[실시예 18]
1-에틸-6-플루오로-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(15).
화합물(VIc) 1g과 피페라진 1.15g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 15 화합물 1.2g을 얻는다.
[실시예 19]
1-에틸-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(16).
화합물(VIc) 1g과 N-메틸피페라진 1.33g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 16 화합물 1.1g을 얻는다.
[실시예 20]
1-에틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(17).
화합물(VIc) 1g과 1-에틸피페라진 1.52g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 17 화합물 1.23g을 얻는다.
[실시예 21]
1-에틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(18).
화합물(VIc) 1g과 2-메틸피페라진 1.33g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 18 화합물 1.25g을 얻는다.
[실시예 22]
1-알릴-6-플루오로-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(19).
화합물(VId) 2g과 피페라진 2.2g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 19 화합물 2.3g을 얻는다.
[실시예 23]
1-알릴-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(20).
화합물(VId) 2g과 N-메틸피페라진 2.5g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 20화합물 2.3g을 얻는다.
[실시예 24]
1-알릴-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(21).
화합물(VId) 2g과 1-에틸피페라진 2.9g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 21 화합물 2.35g을 얻는다.
[실시예 25]
1-알릴-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-티오퀴놀린(22).
화합물(VId) 2g과 2-메틸피페라진 2.5g을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 22 화합물 1.9g을 얻는다.
[실시예 26]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세토아미도]-3-(1-메틸-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(23).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에 화합물(IIa) 0.73g을 녹이고 요오드화나트륨 2.4g과 1 화합물 0.5g을 첨가한 후 60℃에서 5시간 교반한다. 감압 하에서 용매를 제거하여 얻은 고체를 아세톤에 넣고 1시간 환류한 후 여과하여 23 화합물 0.60g을 얻는다.
[실시예 27]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(24).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에 화합물(IIa) 0.7g과 요오드화나트륨 2.3g, 2 화합물 0.5g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 24 화합물 0.61g을 얻는다.
[실시예 28]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(25).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에 화합물(IIa) 0.67g과 요오드화나트륨 2.3g, 3 화합물 0.5g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 25 화합물 0.53g을 얻는다.
[실시예 29]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(26).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에 화합물(IIa) 0.7g과 요오드화나트륨 2.3g, 4 화합물 0.5g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 26 화합물 0.57g을 얻는다.
[실시예 30]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(27).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에서 화합물(IIa) 0.68g과 요오드화나트륨 2.24g, 7 화합물 0.5g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 27 화합물 0.53g을 얻는다.
[실시예 31]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(28).
50% 아세토니트릴 30ml에서 화합물(IIa) 0.65g과 요오드화나트륨 2.14g, 8 화합물 0.5g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 28 화합물 0.52g을 얻는다.
[실시예 32]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(29).
50% 아세토니트릴 30ml에서 화합물(IIa) 0.63g과 요오드화나트륨 2.07g, 9 화합물 0.5g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 29 화합물 0.57g을 얻는다.
[실시예 33]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(30).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에 화합물(IIa) 0.65g과 요오드화나트륨 2.14g, 10 화합물 0.5g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 30 화합물 0.61g을 얻는다.
[실시예 34]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-에틸-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(31).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에 화합물(IIa) 0.3g과 요오드화나트륨 1.0g, 15 화합물 0.21g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 31 화합물 0.24g을 얻는다.
[실시예 35]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(32).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에 화합물(IIa) 0.3g과 요오드화나트륨 1.0g, 16 화합물 0.22g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 32 화합물 0.25g을 얻는다.
[실시예 36]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(33).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에 화합물(IIa) 0.3g과 요오드화나트륨 1.0g, 17 화합물 0.23g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 33 화합물 0.26g을 얻는다.
[실시예 37]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(34).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에 화합물(IIa) 0.3g과 요오드화나트륨 1.0g, 18 화합물 0.22g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 34 화합물 0.26g을 얻는다.
[실시예 38]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-알릴-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(35).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에 화합물(IIa) 0.3g과 요오드화나트륨 1.0g, 19 화합물 0.2g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 35 화합물 0.23g을 얻는다.
[실시예 39]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(36).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IIa) 0.3g과 요오드화나트륨 1.0g, 20 화합물 0.2g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 36 화합물 0.25g을 얻는다.
[실시예 40]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(37).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에 화합물(IIa) 0.3g과 요오드화나트륨 1.0g, 21 화합물 0.22g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 37 화합물 0.24g을 얻는다.
[실시예 41]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(38).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에 화합물(IIa) 0.3g과 요오드화나트륨 1.0g, 22 화합물 0.2g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 38 화합물 0.26g을 얻는다.
[실시예 42]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-메틸-6-플루오로-7-이미다졸일퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(39).
50% 아세토니트릴 40ml에 화합물(IIa) 0.8g과 요오드화나트륨 2.6g, 5 화합물 0.51g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 반응시킨 후 아세토니트릴과 물 혼합용매에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 39 화합물 0.65g을 얻는다.
[실시예 43]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(4-메틸이미다졸일)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(40).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에서 화합물(IIa) 0.45g과 요오드화나트륨 1.5g, 6 화합물 0.3g을 사용하여 실시예 42와 동일한 방법으로 40 화합물 0.38g을 얻는다.
[실시예 44]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-이미다졸일퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(41).
50% 아세토니트릴 수용액 40ml에서 화합물(IIa) 0.8g과 요오드화나트륨 2.6g, 11 화합물 0.55g을 사용하여 실시예 42와 동일한 방법으로 41 화합물 0.66g을 얻는다.
[실시예 45]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸이미다졸일)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(42).
50% 아세토니트릴 수용액 40ml에서 화합물(IIa) 0.8g과 요오드화나트륨 2.6g, 12 화합물 0.58g을 사용하여 실시예 42와 동일한 방법으로 42 화합물 0.67g을 얻는다.
[실시예 46]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-메틸-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(43).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IIb) 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 1 화합물 0.26g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 43 화합물 0.34g을 얻는다.
[실시예 47]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(44).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IIb) 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 2 화합물 0.27g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 44 화합물 0.33g을 얻는다.
[실시예 48]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(45).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IIb) 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 3 화합물 0.28g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 45 화합물 0.33g을 얻는다.
[실시예 49]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(46).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IIb) 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 4 화합물 0.27g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 46 화합물 0.34g을 얻는다.
[실시예 50]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(47).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IIb) 0.3g과 요오드화나트륨 0.94g, 7 화합물 0.2g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 47 화합물 0.25g을 얻는다.
[실시예 51]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(48).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIb)화합물 0.3g과 요오드화나트륨 0.94g, 8 화합물 0.22g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 48 화합물 0.24g을 얻는다.
[실시예 52]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(49).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIb)화합물 0.3g과 요오드화나트륨 0.94g, 9 화합물 0.23g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 49 화합물 0.24g을 얻는다.
[실시예 53]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(50).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIb)화합물 0.3g과 요오드화나트륨 0.94g, 10 화합물 0.22g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 50 화합물 0.23g을 얻는다.
[실시예 54]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(51).
50% 아세토니트릴 수용액 10ml에서 (IIb)화합물 0.15g과 요오드화나트륨 0.47g, 15 화합물 0.1g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 51 화합물 0.11g을 얻는다.
[실시예 55]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(52).
50% 아세토니트릴 수용액 10ml에서 (IIb)화합물 0.15g과 요오드화나트륨 0.47g, 16 화합물 0.1g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 52 화합물 0.11g을 얻는다.
[실시예 56]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(1-에칠피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메칠-3-세펨-4-카복실레이트(53).
50% 아세토니트릴 수용액 10ml에서 (IIb)화합물 0.15g과 요오드화나트륨 0.47g, 17 화합물 0.11g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 53 화합물 0.12g을 얻는다.
[실시예 57]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(54).
50% 아세토니트릴 수용액 10ml에서 (IIb)화합물 0.15g과 요오드화나트륨 0.47g, 18 화합물 0.1g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 54 화합물 0.12g을 얻는다.
[실시예 58]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-메틸피페라지닐퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(55).
50% 아세토니트릴 수용액 10ml에서 (IIb)화합물 0.15g과 요오드화나트륨 0.47g, 19 화합물 0.23g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 55 화합물 0.12g을 얻는다.
[실시예 59]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(56).
50% 아세토니트릴 수용액 10ml에서 (IIb)화합물 0.15g과 요오드화나트륨 0.47g, 20 화합물 0.1g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 56 화합물 0.11g을 얻는다.
[실시예 60]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(57).
50% 아세토니트릴 수용액 10ml에서 (IIb)화합물 0.15g과 요오드화나트륨 0.47g, 21 화합물 0.11g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 57 화합물 0.21g을 얻는다.
[실시예 61]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(58).
50% 아세토니트릴 수용액 10ml에서 (IIb)화합물 0.15g과 요오드화나트륨 0.47g, 22 화합물 0.1g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 58 화합물 0.11g을 얻는다.
[실시예 62]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-메틸-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(59).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIc)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 1 화합물 0.26g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 59 화합물 0.33g을 얻는다.
[실시예 63]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(60).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIc)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 2 화합물 0.27g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 60 화합물 0.34g을 얻는다.
[실시예 64]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(61).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIc)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 3 화합물 0.29g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 61 화합물 0.36g을 얻는다.
[실시예 65]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(2-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(62).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIc)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 4 화합물 0.27g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 62 화합물 0.35g을 얻는다.
[실시예 66]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(63).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIc)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 37화합물 0.28g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 63 화합물 0.33g을 얻는다.
[실시예 67]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(N-피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(64).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIc)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 8 화합물 0.29g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 64 화합물 0.32g을 얻는다.
[실시예 68]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(65).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIc)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 9 화합물 0.3g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 65 화합물 0.32g을 얻는다.
[실시예 69]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(66).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IIc)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.25g, 10 화합물 0.29g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 66 화합물 0.33g을 얻는다.
[실시예 70]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-에틸-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(67).
50% 아세토니트릴 수용액 25ml에서 (IIc)화합물 0.5g과 요오드화나트륨 1.6g, 15 화합물 0.33g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 67 화합물 0.40g을 얻는다.
[실시예 71]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(68).
50% 아세토니트릴 수용액 25ml에서 (IIc)화합물 0.5g과 요오드화나트륨 1.6g, 16 화합물 0.35g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 68 화합물 0.39g을 얻는다.
[실시예 72]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(69).
50% 아세토니트릴 수용액 25ml에서 (IIc)화합물 0.5g과 요오드화나트륨 1.6g, 17 화합물 0.37g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 69 화합물 0.45g을 얻는다.
[실시예 73]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(70).
50% 아세토니트릴 수용액 25ml에서 (IIc)화합물 0.5g과 요오드화나트륨 1.6g, 18 화합물 0.35g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 70 화합물 0.40g을 얻는다.
[실시예 74]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-알릴-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(71).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에서 (IIc)화합물 0.5g과 요오드화나트륨 1.6g, 19 화합물 0.31g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 71 화합물 0.41g을 얻는다.
[실시예 75]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(72).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에서 (IIc)화합물 0.5g과 요오드화나트륨 1.6g, 20 화합물 0.34g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 72 화합물 0.42g을 얻는다.
[실시예 76]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(73).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에서 (IIc)화합물 0.5g과 요오드화나트륨 1.6g, 21 화합물 0.35g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 73 화합물 0.40g을 얻는다.
[실시예 77]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파질옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(2-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(74).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에서 (IIc)화합물 0.5g과 요오드화나트륨 1.6g, 22 화합물 0.34g을 사용하여 실시예 26과 동일한 방법으로 74 화합물 0.38g을 얻는다.
[실시예 78]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-메틸-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(75).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IId)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.1g, 1 화합물 0.24g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 75 화합물 0.29g을 얻는다.
[실시예 79]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(76).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IId)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.1g, 2 화합물 0.25g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 76 화합물 0.29g을 얻는다.
[실시예 80]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(77).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IId)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.14g, 3 화합물 0.26g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 77 화합물 0.31g을 얻는다.
[실시예 81]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(78).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IId)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.1g, 4 화합물 0.25g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 78 화합물 0.30g을 얻는다.
[실시예 82]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-시클로-6-플루오로-7-피페라지닐퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(78).
50% 아세토니트릴 수용액 25ml에서 (IId)화합물 0.8g과 요오드화나트륨 2.25g, 7 화합물 0.54g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 79 화합물 0.67g을 얻는다.
[실시예 83]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(N-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(80).
50% 아세토니트릴 수용액 35ml에서 (IId)화합물 0.8g과 요오드화나트륨 2.25g, 8 화합물 0.56g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 80 화합물 0.66g을 얻는다.
[실시예 84]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(81).
50% 아세토니트릴 수용액 35ml에서 (IId)화합물 0.8g과 요오드화나트륨 2.25g, 9 화합물 0.58g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 81 화합물 0.68g을 얻는다.
[실시예 85]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(82).
50% 아세토니트릴 수용액 35ml에서 (IId)화합물 0.8g과 요오드화나트륨 2.25g, 10 화합물 0.56g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 82 화합물 0.64g을 얻는다.
[실시예 86]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(83).
50% 아세토니트릴 수용액 35ml에서 (IId)화합물 0.8g과 요오드화나트륨 2.25g, 17 화합물 0.53g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 83 화합물 0.67g을 얻는다.
[실시예 87]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-에틸-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(84).
50% 아세토니트릴 수용액 35ml에서 (IId)화합물 0.8g과 요오드화나트륨 2.25g, 18 화합물 0.51g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 84 화합물 0.65g을 얻는다.
[실시예 88]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(85).
50% 아세토니트릴 수용액 35ml에서 화합물(IId) 0.8g과 요오드화나트륨 2.25g, 21 화합물 0.51g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 85 화합물 0.66g을 얻는다.
[실시예 89]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-알릴-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(86).
50% 아세토니트릴 수용액 35ml에서 화합물(IId) 0.8g과 요오드화나트륨 2.25g, 22 화합물 0.49g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 86 화합물 0.63g을 얻는다.
[실시예 90]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-메틸-6-플루오로-7-이미다졸일퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(87).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 (IId)화합물 0.4g과 요오드화나트륨 1.1g, 5 화합물 0.22g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 87 화합물 0.31g을 얻는다.
[실시예 91]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-메틸-6-플루오로-7-(4-메틸이미다졸일)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(88).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IId) 0.4g과 요오드화나트륨 1.1g, 6 화합물 0.23g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 88 화합물 0.33g을 얻는다.
[실시예 92]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-시클로프로필-6-플루오로-7-이미다졸일퀴놀리니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(89).
50% 아세토니트릴 수용액 15ml에서 화합물(IId) 0.3g과 요오드화나트륨 0.85g, 11 화합물 0.18g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 89 화합물 0.24g을 얻는다.
[실시예 93]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸이미다졸일)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(90).
50% 아세토니트릴 수용액 15ml에서 화합물(IId) 0.3g과 요오드화나트륨 0.85g, 12 화합물 0.19g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 90 화합물 0.23g을 얻는다.
[실시예 94]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-6-플루오로-3-카복실산-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(91).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에서 화합물(IIa) 0.7g과 요오드화나트륨 2.3g, 13 화합물 0.63g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 91 화합물 0.59g을 얻는다.
[실시예 95]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-3-카복실산-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(92).
50% 아세토니트릴 수용액 30ml에서 화합물(IIa) 0.6g과 요오드화나트륨 2.0g, 14 화합물 0.52g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 92 화합물 0.52g을 얻는다.
[실시예 96]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-3-카복실산-6-플루오로-7-(1-에틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(93).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IId) 0.4g과 요오드화나트륨 1.1g, 13 화합물 0.31g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 93 화합물 0.34g을 얻는다.
[실시예 97]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-시클로프로필-3-카복실산-6-플루오로-7-(2-메틸피페라지닐)퀴놀리니움-4-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트(94).
50% 아세토니트릴 수용액 20ml에서 화합물(IId) 0.4g과 요오드화나트륨 1.1g, 14 화합물 0.3g을 사용하여 실시예 42과 동일한 방법으로 94 화합물 0.32g을 얻는다.
본 발명의 생성물은 약리적 성질, 특히 세균발육저지작용에 관하여 연구되었다. 이는 액체배지 희석법으로 실험균을 희석하여 mofarland 0.5로 맞춘 후 뮬러-힌톤-브로스(Muller Hinton Broth) 배지로 100배 희석하여 접종균액(10℃fu/ml)으로 사용하였으며 시험검액을 2단계 희석하여 각 농도를 조제하였고 시험균액을 검액에 각각 접종하여 37℃에서 18-20시간 배양한 후 육안 또는 스펙트로포토미터로 균의 증식여부를 판정하였다. 최소저지농도(MIC/㎍/ml)로 표현된 결과는 다음 표 3에 기록하였다.

Claims (2)

  1. 일반식(I)의 세펨 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산부가염.
    상기식에서, R1은 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4알키닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 카복시알킬 등으로 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파질기, -C(CH3)2COOH기, -CH2COOH기가 바람직하다. OR1은 신(Syn)위치로 존재한다. R2는 C1-4알킬, C3-4알케닐, C3-4시클로알킬, 카복시알킬 등으로서 특히 메틸기, 에틸기, 알릴기, 시클로프로필기, -CH2COOH기가 바람직하다. R3는 1-2개의 질소원자를 포함하는 다섯고리, 혹은 여섯고리의 헤테로 고리 화합물로서 특히 피페라진기, N-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, 2-위치에 C1-4알킬이 치환된 피페라진기, C1-4알킬이 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸기가 바람직하다. R4는 수소원자 또은 카복실산을 나타낸다.
  2. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 티온 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 세펨 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    상기식에서 R1, R2, R3, R4는 제1항에서 기술한 바와 같다.
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