JPH06511487A - ベンゾ［ｂ］ナフチリジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ベンゾ［ｂ］ナナフチリジン類製造方法本発明は、一般式： Ｒは、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、アル キルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル 基であるか、或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバ モイル基であり、ここで、これらのアルキル部分は、これらが結合している窒素 原子と一緒になって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別のへテロ原 子を含んでいてもよくそして任意にその窒素がアルキル基で置換されていてもよ い５員または６員の複素環を任意に形成していてもよく、Ｒｏは、水素原子、ア ルキル、フルオロアルキル、カルボキシルアルキル、シクロアルキル（３から６ 個の炭素原子を有する）、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオ キシまたはアルキルアミノ基であり、そして Ｈａｔは、ハロゲン原子である］ で表されるベンゾ［ｂｌナフチリジン類、並びにそれらの塩が存在している場合 それらの塩類を製造する新規方法に関する。 一般式（１）で表されるベンゾ［ｂ］ナナフチリジン類並びにそれらの製造、お よび抗菌剤を製造するためのそれらの使用は、米国特許第４゜９７０、２１３号 および米国特許第４．９９０．５１５号の中に記述されている。 この一般式（１）で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体は、下記の操作を 実施することにより、一般式：Ｈａｌは、上と同様に定義され、そしてＲ，は、 水素原子またはアルキル基である］で表されるキノリン誘導体から製造され得る ことを見い出した、即ち：１）一般式； ％式％） ［式中、 Ｒｏは前と同様に定義され、そして Ｒ”は、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモ イル、ベンジルカルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、 或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基であ り、ここで、これらのアルキル部分は、これらが結合している窒素原子と一緒に なって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別のへテロ原子を含んでい てもよくそして任意にその窒素がアルキル基で置換されていてもよい５員または ６員の複素環を任意に形成していてもよい〕 て表されるアミンと、Ｒ１がアルキル基である一般式（Ｉ　Ｉ）で表されるクロ ロフルオロキノリンとの縮合を行い、２）それによって得られる、一般式： Ｒ’、Ｒ”およびＨａｌは前と同様に定義され、そしてＲ２は、上の１）と同様 に定義される］で表されるフルオロキノリンの環化を行い、３）一般式： Ｈａｌ、ＲｏおよびＲ”は前と同様に定義される］で表される１、２．　３．　 ４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンの酸化を行った後、任 意に、このようにして得られる一般式（１）で表されるエステルを、Ｒがカルボ キシル基である酸に変換し、そして任意に、この得られる酸を塩に変換する。 本発明に従うこの新規な方法は、改良された収率を得ることを可能にすることか ら、そして不安定な中間体生成物の介在が回避されることから、特に有利である 。 上に述べたか或は以下に述べる一般式において、これらのアルキル基は分枝して いないか或は分枝していて１から４個の炭素原子を含んでいると理解する。更に 、記号Ｈａｌは有利に塩素またはフッ素から選択される。 一般式（ＩＩＩ）で表されるβ−アミノエステルと、酸官能が適宜エステル状態 で保護されている一般式（Ｉ　Ｉ）で表されるキノリン誘導体との縮合を行う。 この反応は、−１０から１２０℃の温度の、芳香族炭化水素（例えばトルエン） 、アミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル（ 例えばテトラヒドロフラン）、スルホキサイド（例えばジメチルスルホキサイド ）、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）ま たはアルコールなどの有機溶媒中の塩基性媒体内で実施される。 例として、用いられる塩基は、アルカリ金属の炭酸塩（炭酸ナトリウムまたはカ リウム）、アルコラードおよびアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム）か ら選択され得る。 記号Ｒ゛がカルボキシアルキル基を表す選択では、このカルボキシアルキル基を その反応を行うに先立って保護するものと理解する。この保護基の除去は、好適 には、酸化段階３）を行った後実施される。この酸官能の保護および遊離は、こ の分子の残りの部分に悪影響を与えない通常の方法、特に以下の参照で述べる方 法に従って実施される。 一般式（ＩＶ）で表される生成物の環化反応は塩基性媒体内で実施される。アル コラード（例えばナトリウムエチラート、ナトリウムメチラート、カリウムｔ− ブチラード）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウム）またはアル カリ金属の水酸化物などの如き塩基の存在下−７０から１２０℃、好適には−３ ０から１２０℃の温度で処理するのが有利であり、相移動条件下で処理を行う。 極性を示す非プロトン溶媒（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン ）またはアルコール（例えばエタノール、メタノール）中か、或はグライムまた はグリコール（例えばエチレングリコール）の中で処理を行うのが有利である。 この反応を相移動条件下で実施する場合、塩化メチレンの如き塩素化溶媒内で処 理を行うのが有利であり、ここでは、その塩基をその水相の中に溶解させる。 この酸化は、０から１２０℃の温度のアルコール（例えばエタノール）などの如 き有機溶媒中、任意にヨウ化カリウムの存在下、過酸化水素を用いて実施される 。水／塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）混合物内の２相媒体 の中で処理することも可能である。 米国特許第４．９７０．２１３号に記述されている方法に従って一般式（Ｉ　Ｉ ）で表されるキノリン誘導体を得た後、任意に通常の方法に従って、その得られ る生成物のエステル化を行ってもよい。 一般式（Ｉ　Ｉ）で表されるキノリン誘導体は、一般式：Ｒ１およびＨａｌは、 前と同様に定義される］で表されるキノリン誘導体の塩素化でも入手可能である 。 この塩素化は、この分子の残りの部分に悪影響を与えない公知の塩素化剤を用い て実施される。特に、この塩素化は、ホスホリルクロライド、スルフリルクロラ イドまたは五塩化燐を０から１５０℃の温度で作用させることによって実施され る。Ｒ３が水素原子である一般式（ＶＩ）で表されるキノリン誘導体を用いてこ の反応を実施する場合、この酸官能を予め保護する必要があると理解する。Ｒ， が水素原子である一般式（ＩＩ）で表される酸を得ることが望まれている場合、 その得られるエステルの加水分解を、この分子の残りの部分に悪影響を与えない 何らかの公知方法を用いて実施する。この酸官能の保護およびその保護基の除去 は、それの使用および除去がその分子の残りの部分に悪影響を与えない、何らか の基および何らかの適合した方法を用いて実施され得る。特に、これらの用いる 方法は、Ｔ、Ｗ、　ＧＲＥＥＮＥ著［有機合成における保護基Ｊ　（Ｐｒ。 ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｊｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ） 　、　Ａ、Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　 （１９８１）またはＭｃＯＭＩＥ著「有機化学における保護基Ｊ　（Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、 Ｐｌｅｎｕｍ　ｒ’ｒｅｓｓ　（１９７３）に記述されている方法である。 一般式（Ｖｌ）で表されるキノリン誘導体は、一般式：Ｈａｌは、前と同様に定 義され、 Ｒ゛１は、水素原子を表す以外はＲ８と同様に定義され、そしてＲ２は、Ｒ゛１ と同様に定義されるか或はカルバモイルまたはシアノ基を表す］ て表される二ｌ−ロ誘導体を酸性媒体内で環化させ、そして望まれるならば任意 に酸官能を遊離させることで、Ｒ１が水素原子であるキノリン誘導体を得ること によって製造され得る。 この酸性媒体内の処理は、この分子の残りの部分に悪影響を与えない何らかの有 機もしくは無機酸を用い、鉄の存在下Ｏから１３０℃の温度で生じる。例として 、この反応は酢酸または蟻酸を用いて実施されるが、水アルコール系媒体内の希 塩酸または希硫酸を用いてこれを実施することも可能である。勿論、この酸の選 択は期待される生成物に依存していると理解する。一般式（Ｖｌ）で表される酸 を得ることが望まれている場合、このエステルの加水分解が同時に生じる条件下 、より強い酸の中で処理するのが有利であるが、Ｒ２がシアノである一般式（Ｖ ｌｌ）で表される生成物を用いてこの反応を実施するのも有利であり得る。勿論 、このエステルが得られておりそしてＲ１が水素原子である一般式（Ｖｌ）で表 される酸を得ることが望まれている場合、この分子の残りの部分に影響を与える ことなく、エステルから酸を得るための何らかの公知方法を用いてその環化反応 を行った後、そのエステルの加水分解を実施することも可能であると理解する。 適宜、このエステルの加水分解は酸性媒体内、例えば塩酸、硫酸またはメタンス ルホン酸の存在下で実施される。塩基性の水アルコール系媒体（例えば水酸化ナ トリウム、水酸化カリウムなど）内でこれを実施することも可能である。 一般式（ＶＩＩ）て表されるニトロ誘導体は、一般式：Ｒ２ＣＨＣ０ＯＲ’　ｌ 　（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）［式中、 Ｒ゛１およびＲ２は前と同様に定義される］で表されるマロン酸誘導体を一般式 ： Ｈａｌは前と同様に定義される］ で表されるニトロベンズアルデヒド誘導体に作用させることによって製造され得 る。 この反応は、一般に、０から１５０℃の温度の塩基性媒体中［例えばアルカリ金 属の重炭酸塩（重炭酸ナトリウム）、水素化物（水素化ナトリウム）またはアル コラード［脱文コなどの存在下］、無水物（例えば無水酢酸）またはアミド（例 えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン）などの如き有機溶媒中で実 施され、モレキュラーシーブまたは他の何らかの脱水剤の存在下か、或は別法と して、極性を示す非プロトン溶媒／無水酢酸（例えばジメチルホルムアミド／無 水酢酸、Ｎ−メチルピロリドン／無水酢酸）混合物などの如き溶媒混合物内で処 理を行う。２相媒体内で処理を行うことも可能である。次の反応で用いる目的で 、一般式（Ｖｌｌ）で表される生成物を単離することは必須でない。 一般式（ＩＸ）で表されるフルオロニトロベンズアルデヒドは、一般式。 ［式中、 Ｈａｌは前と同様に定義される］ で表されるフルオロベンズアルデヒドのニトロ化で得られる。 この反応は、有利に、硝酸／硫酸混合物の形態か或は硝酸／酢酸混合物の形態の 濃硝酸を用い、０がら９０℃の温度で実施される。 ４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドは、ヨーロッパ特許出願公開第ＥＰ 　２８９，９４２号の中に記述されている方法に従って製造され得る。 本発明に従い、Ｒが、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジル カルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル基であるが、或はジアルキル アミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基であり、ここで、こ れらのアルキル部分は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に 酸素、硫黄および窒素から選択される別のへテロ原子を含んでいてもよくそして 任意にその窒素がアルキル基で置換されていてもよい５員または６員の複素環を 任意に形成していてもよい、一般式（１）で表されるベンゾナフチリジン誘導体 は、新規な生成物である。 本発明の方法に従って得られる一般式（１）で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジ ン誘導体は、これらが、一般式：Ｒ’　（これはアルキルまたはフルオロアルキ ル基、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はアルキルオキシま たはアルキルアミノ基を表す）とＨｅｔ（これは窒素複素環基である）は、ヨー ロッパ特許出願公開第ＥＰ　４３１，９９１号および米国特許第５．００４．７ ４５号の中で、位置１および８における置換基に関して定義されているのと同様 であるか、或はＲ゛は、一般式（［）に関して前に定義したのと同様に定義され 、モしてＨｅｔは、置換されている１−アゼチジニル基である（３位が基Ｒ２で 置換されており、この基Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシルもしくはアミノ基 であるか、或はアルキル部分が任意にアミノもしくはヒドロキシル基で置換され ていてもよいアルキルアミノ基であるか、或はアルキル部分が結合している窒素 原子と一緒になってこれらが任意に窒素、酸素および硫黄から選択される別のへ テロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員の複素環を任意に形成していても よいジアルキルアミノ基を表すか、或は（３員から６員のシクロアルキル）アミ ノ基またはアルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしく はアミノアルキルフェニルアミノ基を表してもよく、そして位置２および３が、 同一もしくは異なる基Ｒ３およびＲ４で置換されており、これらのＲ３およびＲ ４は、水素原子、アルキル基、２から４個の炭素原子を有するアルケニル基、フ ェニル基を表すか、或はハロゲン原子またはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロ キシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロアルキ ル基で置換されているフェニル基を表し、或はまた、位置２が基Ｒ３およびＲ４ で置換されており、これらのＲ３およびＲ１はアルキル基を表す）、ここで、こ れらのアルキルおよびアルカノイル基は分枝していないか或は分枝していて１か ら４個の炭素原子を有している〕 で定義される、特に活性を示す抗菌剤の一団をもたらすことから、特に有利であ る。 一般式（ＸＩ）で表されるベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジン誘導体は、こ の複素環Ｈｅｔと、一般式（１）で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジンとの縮合 を行い、ヨーロッパ特許出願公開第ＥＰ　４３１．９９１号および米国特許第５ ．００４．７４５号の中に記述されている方法、或はそれに類似した方法を用い て処理した後、適宜、その得られるエステル、アミドま　゛たはニトリルを一般 式（ＸＩ）で表される酸に変換することによって得られる。一般式（ＸＩ）で表 されるベンゾナフチリジン誘導体が示す活性は、上に引用したヨーロッパ特許出 願公開および米国特許の中に記述されている。Ｈｅｔがアゼチジニル基である一 般式（ＸＩ）で表されるベンゾナフチリジン誘導体もまた抗菌特性を示す。これ らはグラム陽性微生物およびまたグラム陰性微生物に対してインビトロおよびイ ンビボで例外的な活性を示す。インビトロにおいて、これらは、黄色ブドウ球菌 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　ＩＰ　８２０３に対して０ ．０６から４μｇ／ｃＣの濃度で活性を示し、そして大腸菌株ＮＩＨＪ　ＪＣ２ に対して０．２５から２０ｕｇ／ｃｃの濃度で活性を示す。インビボにおいて、 これらは、実験的なマウスの黄色ブドウ球菌ＩＰ　８２０３感染に対して１０か ら２００ｍｇ／ｋｇの経口投与で活性を示す。 本発明の方法に従って得られる一般式（１）で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジ ン誘導体は、晶析またはクロマトグラフィーの如き物理的方法で任意に精製され 得る。 本質的に知られている方法に従って、基Ｒが水素原子である時の一般式（１）で 表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体を金属塩または窒素塩基との付加塩に 変換することができる。これらの塩は、アルコール、エーテルまたは水などの如 き適切な溶媒の中で、金属含有塩基（例えばアルカリまたはアルカリ土類金属を 含んでいる）、アンモニアまたはアミンを本発明に従う生成物に作用させること によって入手可能であるか、或は有機酸塩との交換反応で入手可能である。この 生じた塩は、適宜その溶液を濃縮した後、沈澱を生じるが、これを濾過、デカン テーションまたは凍結乾燥で分離する。 塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカ リ土類金属（マグネ７ウム、カルシウム）との塩類、アンモニウム塩、窒素塩基 （エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ ン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル エタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルフ ェネチルアミン、Ｎ、Ｎ゛−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミ ン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、ロイシン、 ジベンジルアミン）の塩類、並びに無機酸との付加塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩 、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩）、或は有機酸との付加塩類（こはく酸塩、フマル酸 塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオ ン酸塩）が挙げられ得る。 以下に示す実施例は、制限を意味することな（与えるものであり、本発明を説明 するものである。 実施例１ ３−エトキシカルボニルー６．７−ンフルオロー２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β− エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンの製造ニア５０ｃｍ３のトルエン の中に７２ｇの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノ リンと４５．１ｇのＮ−メチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミン が入っている溶液に、５６゜２ｇの炭酸ナトリウムを加える。この得られる懸濁 液を約９０℃にまで加熱した後、この温度で４時間撹拌する。次に、この反応混 合物を約２０℃にまで冷却した後、４００ｃｍ”の水で３回洗浄する。この有機 相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキ シカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−エトキシカ ルボニルエチル）アミノコキノリンが９４ｇ得られ、これを、さらなる精製を行 うことなく次の段階で用いる。 ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンの製造： ９００ｃｍ’の無水エタノールの中に２６．６ｇのナトリウムエチラートが入っ ている溶液を還流させ、これに、３００ｃｍ”の無水エタノールの中に９４ｇの ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β− エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンが入っている溶液を８０分かけて 加える。まだ還流しているその得られる懸濁液を更に１５分間撹拌する。次に、 ３８ｃｍ３の氷酢酸を３０分かけて導入する。この反応混合物を更に１５分間撹 拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、５００ｃｍ３の水を４５分かけ て導入する。この得られる懸濁液を約２０℃にまで冷却する。この沈澱物を約２ ０℃で排出させた後、３００ｃｍ３の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減 圧（２０ｋＰａ）下約６０°Ｃで乾燥する。融点が１８８℃の黄色固体形態で３ −エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１゜８］ナフチリジンが７１．５ｇ 得られる。 ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１， ４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンの製造：１．０００ｃｍ３ のエタノールの中に７１ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８ ］ナフチリジンが入っている懸濁液に、２０ｃｍ”の水の中に３．７８ｇのヨウ 化カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら加える。この懸濁液を７ ′７℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水素の３０ｃｍ’を６ ０分かけて加える。この反応混合物を更に３０分間還流させたままにした後、約 ２００ｃにまで冷却する。この温度で、５０ｃｍ”の水の中に１１．４ｇのチオ 硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分かけて導入する。この得られる沈澱物を 約２０°Ｃで排出させた後、３００ｃｍ’の水で２回洗浄する。 この得られる湿った生成物を減圧（２０ｋＰａ）下約６０℃で乾燥する。 融点が２７０°Ｃ以上の白色固体形態で３−エトキシ−７，８−ジフルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１゜８］ナフチリ ジンが７３ｇ単離される。 ２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロキノリンは下記の様 式で製造され得る・ ５０ｇの３−エトキンカルボニルー６．７−シフルオロカルボスチリスを２００ ｃｍ３のホスホリルクロライドに、２０℃で撹拌しながら１０分かけて加える。 このｖｉｌｌ　液を約７０°Ｃの温度にまで加熱した後、この温度で３時間維持 する。約１０℃にまで冷却した後、この得られる溶液を１．０００ｃｍ３の水と １．０００ｇの砕氷から成る混合物の中に撹拌しながら注ぎ込む。この温度を約 ２０℃にまで上昇させた後、この混合物を５００ｃｍ３のジクロロメタンで２回 抽出する。これらの有機抽出液を一緒にして、１．０００ｃｍ３の水、そして重 炭酸ナトリウムを加えることでｐＨを７にした１、０００ｃｍ３の水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧（２０ｋＰａ）下約４０℃で濃縮 乾燥する。融点が１０８℃のベージュ色の固体形態で２−クロロ−３−エトキシ カルボニル−６，７−ジフルオロキノリンが４５．６ｇ得られ、これを、さらな る精製を行うことなく次の段階で用いる。 ３−エトキシカルボニル−６，７−シフルオロカルポスチリルは下記の様式で入 手可能である。 ９２ｃｍ３の無水酢酸の中に５６．５ｇの３．４−ジフルオロ−〇−二トロベン ズアルデヒドが入っている溶液に６２．８ｇのマロン酸エチルと５１ｇの重炭酸 ナトリウムを１０分かけて撹拌しながら加える。この懸濁液を約２０℃に１時間 維持した後、約７５℃の温度に３時間加熱する。この温度で、４００ｃｍ３の氷 酢酸、続いて６５ｃｍ’の水を３０分かけて導入する。この温度を約５０℃で安 定させ、そしてこの混合物をこの温度で更に３０分間撹拌する。この反応混合物 に３９ｇの鉄粉を２時間かけて分割して加える。温度が約８５℃にまで上昇し、 そしてこの懸濁液をこの温度で更に１時間維持する。生じてきた鉄塩を約８０° Ｃで排出させた後、１５０ｃｍ”の氷酢酸で２回洗浄する。この濾液と酸洗浄相 を一緒にして７００ｃｍ３の水で処理する。その得られる沈澱物を約２０℃で排 出させた後、５００ｃｍ”の水で３回洗浄する。この得られる湿った生成物を減 圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下約５０℃で乾燥する。融点が２４２℃のクリーム色した 固体形態で３−エトキシカルボニル−６゜７−シフルオロカルポスチリルが５３ ．５ｇ得られる。 ３．４−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドを下記の様式で調製する。 撹拌している０℃に冷却した５２０ｃｍ３の硫酸に６０ｃｍ３の発煙硝酸を３０ 分かけて加える。この得られる溶液に１００ｇの３，４−ジフルオロベンズアル デヒドを約０℃で３０分かけて加える。この温度を約２０℃にまで上昇させた後 、この混合物をこの温度で更に３時間撹拌する。約５℃にまで冷却した後、この 反応混合物を１，２００ｇの砕氷の中に激しく撹拌しながら３０分かけて導入す る。この温度を約２０℃にまで上昇させた後、この混合物を６００ｃｍ’のトル エンで２回抽出する。この有機抽出液を一緒にして、１，０００ｃｍ”の水で３ 回洗浄した後、減圧（２０ｋＰａ）下５０℃に至るまで濃縮する。褐色油状物の 形態で３．４−ジフルオロ−６−二トロベンズアルデヒドが１１３ｇ得られ、こ れを、さらなる処理を行うことなく次の合成で用いる。 −（β−エトキンカルボニルエチル）アミノコキノリンの製造：１２０ｃｍ３の トルエンの中に１０ｇの２−クロロ−３−エトキンカルボニル−６，７−ジフル オロキノリンと９．７ｇのＮ−エチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル） アミンが入っている溶液に、７．８ｇの炭酸ナトリウムを加える。この得られる 懸濁液を約９０℃にまで加熱した後、この温度で４時間撹拌する。次に、この反 応混合物を約２０℃にまで冷却した後、１０００ｍ３の水で３回洗浄する。この 有機相を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下約５０°Ｃで濃縮乾燥する。油状物の形態で ３−エトキソカルポニルー６．７−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（β− エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンが１３ｇ得られ、これを、さらな る精製を行うことなく次の段階で用いる。 ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製造： ６００ｃｍ３の無水エタノールの中に１６．１ｇのナトリウムエチラートが入っ ている溶液を還流させ、これに、２００ｃｍ３の無水エタノールの中に６８ｇの ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（β− エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンが入っている溶液を６０分かけて 導入する。まだ還流しているその得られる懸濁液を更に６０分間撹拌する。次に 、２０ｃｍ３の氷酢酸を３０分かけて導入する。この反応混合物を更に１５分間 撹拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、４００ｃｍ３の水を４５分か けて導入する。この得られる懸濁液を約２０°Ｃにまで冷却する。この得られる 沈澱物を約２０℃で排出させた後、２００ｃｍ３の水で２回洗浄する。 この湿った生成物を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で乾燥する。融点が１５２℃ の黄金色固体影響で３−エトキシカルボニル−７、８−′）フルオロ−１−エチ ル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］　［１，８］ナ フチリジンが５２．４ｇ単離される。 ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１， ４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製造：１．０００ｃｍ３ のエタノールの中に３３ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１ −エチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８ ］ナフチリジンが入っている懸濁液に、ｌＱｃｍ”の水の中に１．７ｇのヨウ化 カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら加える。この懸濁液を７７ ℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水素の１２．７ｃｍ”を３ ０分かけて導入する。この反応混合物を更に３０分間還流させたままにした後、 約２０℃にまで冷却する。この温度で、２０ｃｍ３の水の中に６ｇのチオ硫酸ナ トリウムが入っている溶液を５分かけて導入する。この得られる沈澱物を約２０ °Ｃで排出させた後、１５０ｃｍ３の水で２回洗浄する。 この得られる湿った生成物を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下約５０℃で乾燥する。 融点が２７０℃の明黄色固体形態で３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオ ロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフ チリジンが２８．７ｇ単離される。 実施例３ ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ −（β−エトキシカルボニルエチル）アミノコキノリンの製造。 １０ｃｍ’のトルエンの中に３４８ｇの２−クロロ−３−エトキシカルボニル− ６，７−ジフルオロキノリンと３ｇのＮ−シクロプロピル−Ｎ−（β−エトキシ カルボニルエチル）アミンが入っている溶液に、３ｇの炭酸ナトリウムを加える 。この得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度で１５時間撹拌する。 次に、この反応混合物を約２０℃にまで冷却した後、３０ｃｍ３の水と４．５ｃ ｍ３の酢酸を加える。沈降が生じた後、この反応混合物を分離させ、そして１０ ｃｍ’の水で２回洗浄する。この有機相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で濃縮 乾燥する。油状物の形態で粗３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２ −［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミノコキノ リンが３．３ｇ得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる 。 ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキ ソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製 造： ４Ｑｃｍ’の無水エタノールの中に１．６ｇのナトリウムエチラートが入ってい る溶液を還流させ、これに、２０ｃｍ３の無水エタノールの中に３−エトキシカ ルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（β−エトキ シカルボニルエチル）アミノコキノリンが入っている溶液を６０分かけて加える 。この得られる溶液を還流下で更　゛に６０分間撹拌する。次に、２．６ｃｍ３ の氷酢酸を１０分かけて導入する。この反応混合物を更に１５分間撹拌し、そし てこの混合物をまだ還流させながら、２６ｃｍ３の水を５分かけて導入する。こ の得られる懸濁液を約２０℃にまで冷却する。この沈澱物を約２０℃で排出させ た後、１０ｃｍ’の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧（２０ｋＰａ） 下約６０℃で乾燥する。融点が１７２°Ｃの黄色固体形態で粗３−エトキシカル ポニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンが１．２５ｇ単離され る。 ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキ ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］　［１，８］ナフチリジンの製造： １４ｃｒｎ’のエタノールの中に１ｇの３−エトキシカルボニル−７゜８−ジフ ルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが入っている懸濁液に、０．５ｃｍ’の水の 中に０．０５３ｇのヨウ化カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら 加える。この懸濁液を７７℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化 水素の０．５ｃｍ”を５分かけて導入する。この反応混合物を更に６０分間還流 させたままにした後、約２０℃にまで冷却する。この温度で、１．０６ｃｍ”の ＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。この得られる沈澱物を約２ ０°Ｃで排出させた後、１０ｃｍ”の水で２回洗浄する。この得られる湿った生 成物を減圧（２０ｋＰａ）下約６０℃で乾燥する。融点が２１０℃の黄白色固体 形態で粗３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　Ｅｌ。 ８］ナフチリジンが０．７ｇ単離される。 ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β− シアノエチル）アミノコキノリンを下記の様式で製造する７１６０ｃｍ３のトル エンの中に１６．３ｇの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−６，７−ジフル オロキノリンと１０ｇのＮ−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミンが入って いる溶液に、１９．０８ｇの炭酸ナトリウムを加える。この得られる懸濁液を還 流にまで加熱した後、この温度で４時間撹拌する。次に、この反応混合物を約２ ０℃にまで冷却した後、５０ｃｍ３の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（２ ０ｋＰａ）下約５０℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキシカルボニル −６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミノコ キノリンが１９．１７ｇ得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段階 で用いる。 ３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２゜３．４− テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンを下記の様式で製造する： ２００ｃｍ３のテトラヒドロフランの中に８．７４ｇのカリウムｔ−ｍ３のテト ラヒドロフランの中に１９．１７ｇの３−エトキシカルボニル−６，７−ジフル オロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミ刈キノリンが入ってい る溶液を６０分かけて導入する。この得られる懸濁液を一１０℃のまま更に３０ 分間撹拌する。次に、４ｃｍ”の氷酢酸を導入する。テトラヒドロフランを減圧 （２０ｋＰａ）下で蒸発除去する。この粗反応混合物を２００ｃｍ”の水アルコ ール系エタノール／水（７０／３０体積／体積）混合物で取り上げる。この得ら れる沈澱物を濾別し、５９ｃｍ”の水で２回洗浄した後、減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ ）下で乾燥する。融点が１４４℃の黄金色固体形態で３−シアノ−７，８−ジフ ルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ 　［１，８］ナフチリジンが１６．１ｇ単離される。 ３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ ベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンを下記の様式で製造する：３５０ｃｍ’ のエタノールの中に８，６ｇの３−シアノ−７，８−ジフルオロ−１−メチル− ４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリ ジンが入っている懸濁液に、５ｃｍ’の水の中に０．４７ｇのヨウ化カリウムが 入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら加える。この懸濁液を７７℃にまで加 熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水素の４ｃｍ’を１０分かけて加える 。この反応混合物を更に３０分間還流させたままにした後、約２０℃にまで冷却 する。 この温度で、ｌＱｃｍ３のＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて加える。こ の得られる沈澱物を約２０℃で排出させた後、２０ｃｍ３の水で２回洗浄する。 この得られる湿った生成物を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下約５０℃で乾燥する。融 点が３８０℃の明黄色固体形態で３−シアノ−７゜８−ジフルオロ−１−メチル −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが８ｇ 得られる。 実施例５ ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（β− （Ｎ’　、　Ｎ’　−ジメチルアミノカルポニルンエチル］アミノ）キノリンを 下記の様式で製造する： ３００ｃｍ’のトルエンの中に２６ｇの２−クロロ−３−エトキシカルボニル− ６，７−ジフルオロキノリンと２５ｇのＮ−メチル−Ｎ−［β−（Ｎ’　、Ｎ’ −ジメチルアミノカルボニル）エチル］アミンが入っている溶液に、３１ｇの炭 酸ナトリウムを加える。この得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度 で２時間３０分撹拌する。次に、この反応混合物を約２０℃にまで冷却した後、 １００ｃｍ３の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃ で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキノカルボニル−６，７−ジフルオロ −２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（β−（Ｎ’　、Ｎ’　−ジメチルアミノカルボニル ）エチルコアミノ）キノリンが３５ｇ得られ、これを、さらなる精製を行うこと なく次の段階で用いる。 Ｎ、　Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜２、 　３．　４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］カッチリジン−３−カルボ キサミドを下記の様式で製造する２１５０ｃｍ３のテトラヒドロフランの中に１ ５．７ｇのカリウムｔ−ブチラードが入っている溶液を０℃にまで冷却し、これ に、１５０ｃｍ’のテトラヒドロフランの中に３５ｇの３−エトキシカルボニル −６，７−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−［β−（Ｎ’　、　Ｎ’　−ジ メチルアミノカルボニル）エチル］アミ刈キノリンが入っている溶液を７５　′ 分かけて加える。次に、この得られる懸濁液を０℃で更に３０分間撹拌した後、 ８ｃｍ３の氷酢酸を加える。テトラヒドロフランを減圧（２０ｋＰａ）下で蒸発 除去する。この粗反応混合物を２００ｃｍ３の水アルコール系エタノール／水（ ７０：３０体体積体積）混合物で取り上げる。 この得られる沈澱物を濾別し、１００ｃｍ３の水で３回洗浄した後、真空（２０ ｋ　Ｐ　ａ）下で乾燥する。融点が２０６℃のレモン黄色固体形態でＮ、Ｎ−ジ メチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１、２，３，４−テト ラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドが２５ｇ 単離される。 Ｎ、　Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドを下記の 様式で製造する。 １．０００ｃｍ３のエタノールの中１：２５ｇ（７）Ｎ、Ｎ　−’）メチル−７ ゜８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベ ンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドが入っている懸濁液 に、１０ｃｍ”の水の中に１．３５ｇのヨウ化カリウムが入っている溶液を約２ ０℃で撹拌しながら加える。この懸濁液を７７℃にまで加熱し、そしてこの温度 で３３重量％過酸化水素の２５ｃｍ”を２０分かけて導入する。この反応混合物 を更に１時間３０分還流させたままにした後、約２０℃にまで冷却する。この温 度で、３０ｃｍ”のＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。この得 られる沈澱物を約２０℃で排出させた後、６０ｃｍ’の水で２回洗浄する。この 得られる湿った生成物を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で乾燥する。融点が３２ ４℃の明黄色固体形態でＮ、　Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８１ナフチリジン−３− カルボキサミドが１９．５ｇ得られる。 実施例６ ３−エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−

【Ｎ−メチル−Ｎ−（β− アミノカルボニルエチル）アミノコキノリンを下記の様式で製造する： ４９ｃｍ３のトルエンの中に４ｇの２−クロロ−３−エトキンカルボニル−６， ７−ジフルオロキノリンと３ｇのＮ−メチル−Ｎ−（β−アミノカルボニルエチ ル）アミンが入っている溶液に、４．４ｇの炭酸ナトリウムを加える。この得ら れる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度で２時間３０分撹拌する。次に、 この反応混合物を約２０℃にまで冷却した後、２５ｃｍ３の水で３回洗浄する。 この有機相を減圧（２０ｋＰａ）下約５０℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３ −エトキシカルボニル−６，７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−ア ミノカルボニルエチル）アミノコキノリンが４７ｇ得られ、これを、さらなる精 製を行うことなく次の段階で用いる。 ３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１、２， ３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンを下記の様式で製 造する： ５Ｑｃｍ”のテトラヒドロフランの中に１，８ｇのカリウムｔ−ブチ゛　ラード が入っている溶液を０℃に冷却し、これに、２０ｃｍ”のテトラヒドロフランの 中に４．２３ｇの６．７−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−アミノカ ルボニルエチル）アミノコキノリンが入っている溶液を３０分かけて加える。次 に、この得られる懸濁液を［脱文］℃で更に３０分間撹拌した後、２ｃｍ’の氷 酢酸を導入する。テトラヒドロフランを減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で蒸発除去す る。この粗反応混合物をｌＱｃｍ３の水アルコール系エタノール／水（７０：３ ０体体積体積）混合物で取り上げる。この得られる沈澱物を濾別し、１０ｃｍ’ の水で３回洗浄した後、減圧（２０ｋＰａ）下で乾燥する。融点が１８２℃の黄 色固体形態で３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ ソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが１ ．６ｇ得られる。 ３−カルボキサミド−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，’８］ナフチリジンを下記の様式で製造する： ２５ｃｍ３のエタノールの中に１．３ｇの３−カルボキサミド−７゜８−ジフル オロ−１−メチル−４〜オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂｌ　 ［１，８］ナフチリジンが入っている懸濁液に、１ｃｍｊの水の中に０．１ｇの ヨウ化カリウムが入っている溶液を約２０℃で撹拌しながら加える。この懸濁液 を７７℃にまで加熱し、そしてこの温度で３３重量％過酸化水素の１．５ｃｍ” を５分かけて加える。この反応混合物を更に１時間３０分還流させたままにした 後、約２０℃にまで冷却する。この温度で、１ｃｍ’のＩＮチオ硫酸ナトリウム 溶液を加える。この得られる沈澱物を約２０℃で排出させた後、５ｃｍ３の水で ２回洗浄する。この得られる湿った生成物を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下約５０℃ で乾燥する。融点が３１８℃のオレンジ色した固体形態で３−カルボキサミド− ７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ 　［１，８］ナフチリジンが１．１ｇ単離される。 実施例７ 上の実施例５に記述した操作を用いて下記の生成物を製造する一Ｎ、Ｎ−ジメチ ル−７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ ｂｌ　［１，８１ナフチリジン−３−カルボキサミドニ ーＮ、Ｎ−ジメチル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ− １，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド 。 −Ｎ、Ｎ−ジエチル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフヂリジン−３−カルボキサミド。 −Ｎ、Ｎ−ジエヂルー７．８−ノフルオロー１−エチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド； −Ｎ、Ｎ−ジエチル−７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ− １，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド ； −１−（７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）ピロリジン； −１−（７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）ピロリジン； −１−（７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１゜４−ジヒ ドロベンゾ［ｂｌ　［１，８１ナフチリジン−３−カルボニル）ピロリジンニ ー１−（７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）ピペリジン； −１−（７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−・オキソ−１，４−ジヒドロベ ンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）ピペリ−１−（７，８ −ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂ ｌ　［１，、８］ナフチリジン−３−カルボニル）ピペリジン】 −１−（７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）モルホリン； １−（７，８−）フルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）モルホリン； −１−（７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１゜４−ジヒ ドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）モルホリンニ ー１−（７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）チオモルホリン； −１−（７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）チオモルホリン； −１−（７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１゜４−ジヒ ドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）チオモルホリン ニ ー１−（７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）−４−メチルピペラジン 。 −１−（７，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン ゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）−４−メチルピペラジン ； −１−（７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１゜４−ジヒ ドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）−４−メチルピ ペラジン。 上の実施例で得られる一般式（１）で表される生成物は以下に記述する如（用い られ得る。 応用実施例１ ３−シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８１ナフチリジンを下 記の様式で製造する： １００ｃｍ”のジメチルスルホキサイドの中に２，１ｇの３−シアノ−７，８− ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１， ８］ナフチリジンが入っている懸濁液を、２ｃｍ３のＮ−メチルピペラジンの存 在下で８０℃にまで加熱する。この反応混合物をこの温度で８時間維持する。こ の得られる溶液を室温にまで冷却し、そしてこの温度で１５分間撹拌する。生じ てくる沈澱物を濾別し、２０Ｃｍ３の水で３回洗浄した後、真空（２０ｋＰａ） 下５０℃で乾燥する。 融点が３３５℃の黄色沈澱物の形態で３−シアノ−７−フルオロ−１−メチル− ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが２．６ｇ得られる。 ７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ ソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸 を下記の様式で製造する：４０ｃｍ３の１２Ｎ塩酸の中に２ｇの３−シアノ−７ −フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ −１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジンが入っている懸濁液 を還流にまで加熱する。この反応混合物をこの温度で１５時間維持する。 この得られる溶液を室温にまで冷却する。結晶化して来る生成物を濾別し、中性 になるまで水で洗浄した後、減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下５０℃で乾燥する。融点 が２９０℃（分解）の黄色結晶の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４− メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［ １，８］ナフチリジン−３−カルボン酸の一塩酸塩が１．５ｇ得られる。 応用実施例２ １００ｃｍ３のジメチルスルホキサイドの中に２．９６ｇの７．８−ジフルオロ −Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ 　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドと１゜１２ｇの１−メチルピペ ラジンと１．５５ｇの炭酸カリウムが入っている懸濁液を、約８０℃で５時間撹 拌しながら加熱する。約２０℃にまで冷却した後、この反応混合物を１００ｃｍ ’の水で処理し、そして不溶物を排出させた後、３０ｃｍ３の水で２回そして３ ０ｃｍ３のエタノールで２回洗浄する。 ２７５℃で分解する黄色固体の形態でＮ、　Ｎ−ジメチル−７−フルオロ−１− メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド ロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドが２．３ｇ得ら れる。 １０ｃｍ３の６Ｎ塩酸水の中に０．５ｇのＮ、　Ｎ−ジメチル−７−フルオロ− １−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジ ヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドが入ってい る溶液を撹拌しながら約９５℃に５時間加熱する。約２０℃にまで冷却した後、 不溶物を排出させ、そして２０ｃｍ’の水で３回そして１０ｃｍ３のエタノール で２回洗浄する。 この得られる生成物を３０ｃｍ”の水の中に懸濁させ、そして０．６ｃｍ’のＩ Ｎ水酸化カリウム水溶液を加えた後、この混合物を約２０℃で１時間撹拌する。 不溶物を排出させた後、２０ｃｍ”の水で２回そして１００ｍ３のエタノールで ２回洗浄する。１５ｃｍ”のジメチルホルムアミドの中で再結晶させた後、３５ ４℃で分解する黄色固体の形態で７＝フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル −１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８ ］ナフチリジン−３−カルボン酸が０．１５ｇ得られる。 応用実施例３ ２５ｃｍ’のジメチルスルホキサイドの中に１．３ｇの７．８−ジフルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１゜８］ナフチリジ ン−３−カルボキサミドと０．５４ｇの１−メチルピペラジンと０．７５ｇの炭 酸カリウムが入っている懸濁液を、約８０℃に６時間加熱する。約２０℃の温度 にまで冷却した後、この反応混合物を１００ｃｍ３の水で処理する。不溶物を排 出させた後、２０ｃｍ”の水で２回そして２０ｃｍ”のエタノールで２回洗浄す る。 この得られる生成物を、メタノールが１０％入っているジクロロメタン混合物の 中に懸濁させた２０ｇのシリカゲル（０，０６３−０，２０Ｑｍｍ）を用いたク ロマトグラフィーにかける。この溶媒混合物の５００ｃｍ’を用いて溶離させる ことで反応不純物を除去する。次に、同じ溶媒混合物を５００ｃｍ”用いて、そ の期待される生成物を溶離させる。 減圧（２０ｋＰａ）下約４０℃で濃縮乾燥した後、この固体状残渣を２５ｃｍ３ のジメチルホルムアミドの中で再結晶させ、排出させた後、約７０℃のエタノー ルを３０ｃｍ３用いて２回洗浄する。 ２６５℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メ チル−１−ピペラジン）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１， ８１ナフチリジン−３−カルボキサミドが０．６ｇ得られる。 ０．３ｇの７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル） −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３− カルボキサミドを用いて始める以外は応用実施例２の条件下で、７−フルオロ− ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジ ヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を製造する。約 ２０℃に冷却した後、この反応混合物を５０ｃｍ３の水で処理し、そして不溶物 を排出させた後、ＩＱｃｍ”の水で２回洗浄する。 この得られる生成物を２０ｃｍ’の水の中に懸濁させ、９．４ｃｍ’のＩＮ水酸 化カリウム水溶液で処理した後、約２０℃で１時間撹拌する。 不溶物を排出させた後、ＩＱｃｍ３の水で３回そして１０ｃｍ”のエタノールで ２回洗浄し、そして２００ｍ３のジメチルホルムアミドの中で再結晶を行う。 ３５４℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メ チル−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１゜８］ナフチリジ ン−３−カルボン酸が０．１７ｇ得られる。 補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年４月８日

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、アル キルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル 基であるか、或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバ モイル基であり、ここで、これらのアルキル部分は、これらが結合している窒素 原子と一緒になって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原 子を含んでいてもよくそして任意にその窒素がアルキル基で置換されていてもよ い５員または６員の複素環を任意に形成していてもよく、Ｒ′は、水素原子、ア ルキル、フルオロアルキル、カルボキシルアルキル、シクロアルキル（３から６ 個の炭素原子を有する）、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオ キシまたはアルキルアミノ基であり、そして Ｈａｌは、ハロゲン原子である］ で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジン類、並びにそれらの塩が存在している場合 それらの塩類を製造する新規方法において、下記の操作：１）上述したアルキル 基は分枝していないか或は分枝していて１から４個の炭素原子を含んでいること の理解に基づいて、一般式：Ｒ′−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ′′ ［式中、 Ｒ′は前と同様に定義され、そして Ｒ′′は、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバ モイル、ベンジルカルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル基であるか 、或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基で あり、ここで、これらのアルキル部分は、これらが結合している窒素原子と一緒 になって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んで いてもよくそして任意にその窒素がアルキル基で置換されていてもよい５員また は６員の複素環を任意に形成していてもよい］ で表されるアミンと、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｈａｌは、上と同様に定義され、そしてＲ１は、水素原子またはアルキル基であ る］で表されるクロロフルオロキノリンとの縮合を行い、２）それによって得ら れる、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ′、Ｒ′′およびＨａｌは前と同様に定義され、そしてＲ１は、上の１）と同 様に定義される］で表されるフルオロキノリンの環化を行い、３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｈａｌ、Ｒ′およびＲ′′は前と同様に定義される］で表される１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの酸化を行った後、任意に 、その得られる、Ｒがアルキルであるエステルを、Ｒが水素原子である酸に変換 し、そして任意に、その得られる酸を塩に変換すること、 を実施することによって特徴づけられる方法。
2. ２．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ′およびＨａｌは、請求の範囲１と同様に定義され、そしてＲは、シアノ、カ ルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまたはヒドロキシエ チルカルバモイル基であるか、或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたは ジアルキルカルバモイル基であり、ここで、これらのアルキル部分は、これらが 結合している窒素原子と一緒になって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択さ れる別のヘテロ原子を含んでいてもよくそして任意にその窒素がアルキル基で置 換されていてもよい５員または６員の複素環を任意に形成していてもよい］で表 される新規なベンゾナフチリジン誘導体。