PL171318B1

PL171318B1 - Method of obtaining benzo[b]naphtyridines

Info

Publication number: PL171318B1
Application number: PL92302982A
Authority: PL
Inventors: Christophe Daubie; Jean-Jacques Legrand; Clive Pemberton
Original assignee: Bellon Labor Sa Roger
Priority date: 1991-10-10
Filing date: 1992-10-08
Publication date: 1997-04-30
Also published as: IL103404A; KR100237142B1; SK281921B6; JP3381191B2; NO941120D0; RU94022266A; CZ284316B6; ES2144425T3; PT641341E; EP0538101A1; NZ244645A; EP0641341A1; HU217440B; DE69230730T2; YU91292A; AU667062B2; RU2105007C1; IL103404A0; CA2119756C; NO941120L

Abstract

Sposób wytwarzania benzo[b]naftyrydyn o wzorze ogólnym (Wzór) w którym R jest rodnikiem karboksylowym, alkiloksykarbonylowym, cyjanowym, karbamylowym, alkilokar- bamylowym, benzylokarbamylowym, hydroksyetylokarbamylowym, dialkiloaminoetylokarbamylowym lub dialkilokarbamylowym których czesci alkilowe moga ewentualnie tworzyc z azotem z którym sa zwiazane heterocykl o 5 lub 6 czlonach zawierajacy ewentualnie inny heteroatom wybrany z grupy obejmujacej tlen, siarke i azot 1 ewentualnie podstawiony przy azocie przez rodnik alkilowy, R ’ jest atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym, fluoroalkilowym, karboksyalkilowym, cykloalkilowym (zawierajacym 3 - 6 atomów wegla), fluo- rofenylowym, difluorofenylowym, alkiloksylowym lub alkiloaminowym, a Hal jest atomem halogenu, jak równiez ich soli, jesli one istnieja, znam ienny tym, ze wykonuje sie nastepujace operacje. 1/ kondensacje aminy o wzorze ogólnym: R ’-NH-CH2-CH2-R” w którym R’ jest zdefiniowany jak poprzednio a R’ ’ jest rodnikiem alkiloksykarbonylowym, cyjanowym, karbamylo- wym, alkilokarbamylowym, benzylokarbamylowym, hydroksyetylokarbamylowym, dialkiloaminoetylokarbamylo- wym lub dialkilokarbamylowym, których czesci alkilowe moga ewentualnie tworzyc z azotem z którym sa zwiazanej heterocykl o 5 lub 6 czlonach zawierajacy ewentualnie inny heteroatom z grupy obejmujacej tlen, siarke i azot 1 ewentualnie podstawiony przy azocie rodnikiem alkilowym, z chlorofluorochinolina o wzorze ogólnym: (Wzór) w którym Hal jest zdefiniowany jak powyzej a R 1 jest atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym, przy czym jest oczywiste, ze wyzej wymienione rodniki alkilowe sa proste lub rozgalezione i zawieraja 1 - 4 atomów wegla, 2/ cyklizacje tak otrzymanej fluorochinoliny o wzorze ogólnym: (Wzór) w którym R , ' R” i Hal sa takie jak zdefiniowano poprzednio a R 1 jest zdefiniowany jak powyzej w 1/, 3/ utlenianie l,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym: (Wzór) w którym Hal, R ’ i R” sa zdefiniowane jak poprzednio, potem ewentualnie przeksztalcenie otrzymanego estru w którym R jest rodnikiem alkilowym w kwas, w którym R jest atomem wodoru 1 ewentualne przeksztalcenie otrzymanego kwasu w sól.Sposób wytwarzania benzo[b]naftyrydyn PL PL PL

Description

Sposób wytwarzania benzo[b]naftyrydyn

Sposób wytwarzania benzo[b]naftyrydyn o wzorze ogólnym

w którym R jest rodnikiem karboksylowym, alkiloksykarbonylowym, cyjanowym, karbamylowym, alkilokarbamylowym, benzylokarbamylowym, hydroksyetylokarbamylowym, dialkiloaminoetylokarbamylowym lub dialkilokarbamylowym których części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z azotem z którym są związane heterocykl o 5 lub 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom wybrany z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot i ewentualnie podstawiony przy azocie przez rodnik alkilowy, R’ jest atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym, fluoroalkilowym, karboksyalkilowym, cykloalkilowym (zawierającym 3-6 atomów węgla), fluorofenylowym, difluorofenylowym, alkiloksylowym lub alkiloaminowym, a Hal jest atomem halogenu, jak również ich soli, jeśli one istnieją, znamienny tym, ze wykonuje się następujące operacje:

1/ kondensację aminy o wzorze ogólnym:

R’-NH-CH2-CH2-R” w którym R’ jest zdefiniowany jak poprzednio a R’ ’ jest rodnikiem alkiloksykarbonylowym, cyjanowym, karbamylowym, alkilokarbamylowym, benzylokarbamylowym, hydroksyetylokarbamylowym, dialkiloaminoetylokarbamylowym lub dialkilokarbamylowym, których części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z azotem z którym są związanej heterocykl o 5 lub 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot i ewentualnie podstawiony przy azocie rodnikiem alkilowym, z chlorofluorochinoliną o wzorze ogólnym:

w którym Hal jest zdefiniowany jak powyżej a Ri jest atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym, przy czym jest oczywiste, że wyżej wymienione rodniki alkilowe są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 - 4 atomów węgla,

2/ cyklizację tak otrzymanej fluorochinoliny o wzorze ogólnym:

171 318 w którym R’, R” i Hal są takie jak zdefiniowano poprzednio a Ri jest zdefiniowany jak powyżej w 1/,

3/utlenianie 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym:

w którym Hal, R' i R” są zdefiniowanejak poprzednio, potem ewentualnie przekształcenie otrzymanego estru w którym R jest rodnikiem alkilowym w kwas, w którym R jest atomem wodoru i ewentualne przekształcenie otrzymanego kwasu w sól.

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania benzo[b]naftyrydyn o wzorze ogólnym:

w którym R jest rodnikiem karboksylowym, alkiloksykarbonylowym, cyjanowym, karbamylowym, alkilokarbamylowym, benzylokarbamylowym, hydroksyetylokarbamylowym, dialkiłoaminoetylokarbamylowym lub dialkilokarbamylowym których części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z azotem z którym są związane heterocykl o 5 lub 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot i ewentualnie podstawiony przy azocie przez rodnik alkilowy, R' jest atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym, fluoroalkilowym, karboksyalkilowym, cykloalkilowym (zawierającym 3-6 atomów węgla), fluorofenylowym, difluorofenylowym, alkiloksylowym lubalkiloaminowym, a Hal jest atomem halogenu, jak również ich soli, jeśli one istnieją.

Benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym (I) jak również sposób ich wytwarzanie i ich stosowanie do wytwarzania czynników przeciwbakteryjnych opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4970213 oraz 4990515. Opisy te przedstawiają pochodne benzo(1,8)naftyrydyny otrzymywane metodą, która obejmuje reakcję pochodnej chinoliny o wzorze

z acetalem N,N-dimetyloformamidu o wzorze (CH3)2N-CH(OAlk)o, anastępnie cyklizację otrzymanego związku o wzorze

171 318

z aminą RNH2, prowadząc do otrzymania pochodnych o wzorze (I).

Metoda ta oparta jest na innych związkach wyjściowych i pośrednich niż sposób według wynalazku, który dzięki zastosowaniu innych substratów, pozwala na uniknięcie przechodzenia przez nietrwałe produkty pośrednie.

Stwierdzono, że pochodne benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym (I) można otrzymywać z pochodnej chinoliny o wzorze ogólnym:

/11/ w którym Hal jest zdefiniowany jak powyżej a R1 jest atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym, wykonując następujące operacje:

1/ kondensację aminy o wzorze ogólnym:

R’-NH-CH2-CH2-R” (III) w którym R' jest zdefiniowany jak poprzednio a R” jest rodnikiem alkiloksykarbonylowym, cyjanowym, karbamylowym, alkilokarbamylowym, benzylokarbamylowym, hydroksyetylokarbamylowym, dialkiloaminoetylokarbamylowym lub dialkilokarbamylowym, których części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z atomem azotu z którym są związane heterocykl o 5 lub 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot i ewentualnie podstawiony przy azocie rodnikiem alkilowym, z chlorofluorochinoliną o wzorze ogólnym (II) w którym R1 jest rodnikiem alkilowym,

2/ cyklizację tak otrzymanej fluorochinoliny o wzorze ogólnym:

/IV/ w którym R’, R” i Hal są zdefiniowane jak poprzednio a R1 jest taki jak zdefiniowano wyżej w 1/,

3/ utlenianie 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym:

171 318 w którym Hal, R’ i R” są zdefiniowane jak poprzednio, potem ewentualnie przekształcenie estru o wzorze ogólnym (I), tak otrzymanego, w kwas w którym R jest rodnikiem karboksylowym i ewentualne przekształcenie otrzymanego kwasu w sól. Nowy sposób wytwarzania według wynalazku jest szczególnie korzvstnv. gdvż Dozwala uzyskiwać lepsze wydajności a także pozwala uniknąć przechodzenia przez nietrwałe produkty pośrednie.

We wzorach ogólnych wymienionych powyżej oraz tych które będą wymieniane poniżej, jest oczywiste, że rodniki alkilowe są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 -4 atomów węgla. Jest korzystnie, gdy symbol Hal oznacza chlor lub fluor. β-Aminoester o wzorze ogólnym (III) kondensuje się z pochodną chinoliny o wzorze ogólnym (II), której funkcyjna grupa kwasowa jest osłonięta postacią estrową. Kondensację prowadzi się w temperaturze zawartej między -10 a 120°C, w środowisku zasadowym, w rozpuszczalniku organicznym takim jak węglowodór aromatyczny (na przykład toluen), amid (na przykład dimetyloformamid, N-metylopirolidon), eter (na przykład tetrahydrofuran), sulfotlenek (na przykład dimetylosulfotlenek), rozpuszczalnik chlorowany (na przykład dichlorometan, dichloroetan, chlorobenzen) lub alkohol.

Jako zasady mogą być stosowane przykładowo węglany alkaliczne (węglan sodowy lub potasowy), alkoholany lub wodorki alkaliczne (wodorek sodowy). Jest oczywiste, żejeśłi symbol R’ oznacza rodnik karboksyalkilowy, to ten ostatni przed reakcją musi być osłonięty. Usunięcie rodnika osłaniającego korzystnie wykonuje się po etapie 3/, etapie utleniania. Osłonę funkcyjnej grupy kwasowej i jej usunięcie wykonuje się dowolnymi znanymi metodami, które nie naruszają reszty cząsteczki, a zwłaszcza metodami zacytowanymi poniżej.

Reakcję cyklizacji produktu o wzorze ogólnym (IV) wykonuje się w środowisku zasadowym. Korzystne warunki to temperatura zawarta między -70 a 120°C, korzystniej między -30 a l20°C/, i obecność zasady jak akoholan (na przykład etylan sodowy , metylan sodowy, tertbutylan potasowy), wodorek alkaliczny (na przykład wodorek sodowy) lub wreszcie wodorotlenek alkaliczny, i działanie przy transferze fazowym. Korzystnie stosuje się aprotyczny rozpuszczalnik połarny (na przykład dimetyloformamid, tetrahydrofuran) lub alkohol (na przykład etanol, metanol) lub glikol (na przykład glikol etylenowy). Jeśli prowadzi się reakcję przy transferze fazowym, to korzystnie operuje się rozpuszczalnikiem chlorowanym, takim jak chlorek metylenowy, podczas gdy zasada jest rozpuszczona w fazie wodnej.

Utlenianie wykonuje się przy pomocy wody utlenionej, ewentualnie w obecności jodku potasowego, w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol (na przykład etanol), w temperaturze zawartej między 0 a 120°C. Można również działać w środowisku bifazowym w mieszaninie woda:rozpuszczalnik chlorowany (dichlorometan, dichloroetan...).

Pochodną chinoliny o wzorze ogólnym (II) można otrzymać metodą opisaną w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 970 213 po której następuje ewentualnie estryfikacja otrzymanego produktu metodami zwykłymi. Pochodną chinoliny o wzorze ogólnym (II) można również otrzymać przez chlorowanie pochodnej chinoliny o wzorze ogólnym:

w którym R1 i Hal są takie jak zdefiniowano poprzednio. Chlorowanie wykonuje się przy użyciu znanych czynników chlorujących, które nie naruszają reszty cząsteczki. W szczególności stosuje się chlorek fosforylu, chlorek sulfurylu lub pięciochlorek fosforu i temperatury zawarte między 0 a 150°C. Jest oczywiste, że jeśli wychodzi się z pochodnej chinoliny o wzorze ogólnym (VI) w którym R1 jest atomem wodoru, to konieczne jest uprzednie osłonięcie funkcyjnej grupy kwasowej. Jeśli chce się otrzymać kwas o wzorze ogólnym (II) w którym R1 jest atomem wodoru, to wykonuje się hydrolizę otrzymanego estru stosując dowolną metodę nie naruszającą reszty cząsteczki. Osłonięcie funkcyjnej grupy kasowej i usunięcie rodnika osłaniającego może odbywać się przy użyciu dowolnego ugrupowania i dowolną metodą, której użycie nie narusza reszty

171 318 cząsteczki. Zwłaszcza poleca się metody opisane przez T.W. GREENE, Protective Groups in Organie Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981), czy przez Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Pochodną chinoliny o wzorze ogólnym (VI) można otrzymać przez cyklizację w środowisku kwaśnym pochodnej nitrowej o wzorze ogólnym

COOK’.

/VII/ w którym Hal jest taki jak zdefiniowano poprzednio, R’ i jest zdefiniowany jak Ri z tym wyjątkiem, że me jest atomem wodoru, a R₂ jest zdefiniowany jak R’i lub oznacza rodnik karbamylowy lub cyjanowy, po której następuje ewentualnie uwolnienie funkcyjnej grupy kwasowej jeśli chce się otrzymać pochodną chinoliny w której Ri jest atomem wodoru.

Cyklizację prowadzi się w środowisku kwaśnym w obecności żelaza, w temperaturze zawartej między 0 a 130°C, przy użyciu dowolnego kwasu organicznego lub mineralnego, który nie narusza reszty cząsteczki. Przykładowo, może to być kwas octowy lub mrówkowy, jest również możliwe by był to rozcieńczony kwas chlorowodorowy lub rozcieńczony kwas siarkowy w środowisku wodno-alkoholowym. Jest oczywiste, że wybór kwasu zależy od produktu który chce się otrzymać. Jeśli chce się otrzymać kwas o wzorze ogólnym (VI), to korzystnie jest użyć kwasu mocniejszego w warunkach gdy jednocześnie hydrolizuje się ester; korzystnie jest również wychodzić z produktu o wzorze ogólnym (VII) w którym R jest rodnikiem cyjanowym. Jest oczywiste, że w przypadku kiedy otrzymało się ester i chce się otrzymać kwas o wzorze ogólnym (VI) w którym R1 jest atomem wodoru to po reakcji cyklizacji można wykonać hydrolizę, stosując dowolną znaną metodę otrzymywania kwasu z estru, która nie narusza reszty cząsteczki. W danym przypadku ester hydrolizuje się w środowisku kwaśnym na przykład w obecności kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego lub metanosulfonowego. Można też wykonać hydrolizę w środowisku wodnoalkoholowym zasadowym (na przykład węglanu sodowego czy potasowego).

Pochodną nitrową o wzorze ogólnym (VII) można otrzymać działając pochodną kwasu malonowego o wzorze ogólnym:

R2-CH-COOR’1 (VIII) w którym R’ 1 i R2 są zdefiniowane jak poprzednio, na pochodną nitrobenzaldehydu o wzorze ogólnym:

/IX/ w którym Hal jest zdefiniowany jak poprzednio. Reakcję wykonuje się w środowisku zasadowym na przykład w obecności biwęglanu alkalicznego (biwęglan sodowy), wodorku (wodorek sodowy) lub alkoholanu, w temperaturze zawartej między 0 a 150°C, w rozpuszczalniku organicznym takim jak bezwodnik (na przykład bezwodnik octowy) lub takim jak amid (na przykład dimetyloformamid, N-metylopirolidon) w obecności sit molekularnych lub dowolnego czynnika osuszającego lub wreszcie w mieszaninie rozpuszczalników takiej jak mieszanina aprotycznego rozpuszczalnika polarnego z bezwodnikiem octowym (na przykład dimetyloformamid:bezwodnik octowy, N-metylopirolidon:bezwodnik octowy). Jest również możliwe po171318 stępowanie w środowisku bifazowym. Nie jest konieczne wyodrębnianie produktu o wzorze ogólnym (VII) przed użyciem go w następnej reakcji.

Fluoronitrobenzaldehyd o wzorze ogólnym (IX) otrzymuje się przez nitrowanie fluoroben7.aldehvdu o wzorze O2Ólnvm:

J s

w którym Hal jest zdefiniowany jak poprzedni. Reakcję prowadzi się korzystnie przy pomocy stężonego kwasu azotowego w postaci mieszaniny siarkowoazotowej lub mieszaniny kasu azotowego z kwasem octowym, w temperaturze zawartej między 0 a 90°C. 4-Chloro-3fluorobenzaldehyd można otrzymać metodą opisaną w zgłoszeniu europejskim EP 289 942.

Według wynalazku, pochodne benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym (I) w którym R jest rodnikiem cyjanowym, karbamylowym, alkilokarbamylowym, benzylokarbamylowym, hydroksytylokarbamylowym, dialkiloaminoetylokarbamylowym lub dialkilokarbamylowym, których części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z atomem azotu z którym są związane heterocykl o 5 lub 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot i ewentualnie podstawiony przy azocie przez rodnik alkilowy, są produktami nowymi.

Pochodne benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym (I) otrzymane sposobem według wynalazku są szczególnie interesujące, gdyż można z nich otrzymać całą rodzinę bardzo aktywnych czynników przeciwbakteryjnych, określonych wzorem ogólnym:

w którym bądź R’ (który oznacza rodnik alkilowy, fluoroalkilowy, cykloalkilowy o 3-6 atomach węgla, alkiloksylowy lub alkiloaminowy) i Het (który jest heterocyklicznym rodnikiem zawierającym azot) są takiejak zdefiniowano dla podstawników w położeniu -1 i -8 w zgłoszeniu europejskim EP 431 991 i patencie USA 5 004 745, bądź R’jest zdefiniowany jak poprzednio we wzorze ogólnym (I) a Het jest rodnikiem 1 -azetydynylowym podstawionym [w położeniu -3 przez rodnik R2 który może być atomem wodoru lub rodnikiem hydroksylowym, aminowym, alkiloaminowym którego część alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez rodnik aminowy lub hydroksylowy lub może oznaczać rodnik dialkiloaminowy którego części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z atomem azotu z którym są związane heterocykl o 5 lub 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, lub mogą oznaczać rodnik cykloalkiloaminowy o 3-6 członach, lub rodnik alkanyloaminowy, N-alkilo-Nalkanyloaminowy lub aminoalkilofenyloaminowy i podstawiony w położeniach -2 i -3 przez rodniki R3 i R4 identyczne lub różne które oznaczają atomy wodoru, rodniki alkilowe, alkenylowe o 2-4 atomach węgla, fenylowe, fenylowe podstawione przez atom halogenu lub przez rodnik alkilowy, alkiloksylowy, hydroksylowy, nitrowy, aminowy, alkiloaminowy, dialkiloaminowy lub halogenoalkilowy lub też podstawiony w położeniu -2 przez rodniki R3 i R4 które oznaczają rodniki alkilowe], przy czym rodniki alkilowe i alkanylowe są proste lub rozgałęzione i zawierają

1-4 atomów węgla.

Pochodne 1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym (XI) otrzymuje się przez kondensację heterocyklu Het z benzo[b]naftyrydyną o wzorze ogólnym (I) metodami, lub ich analogiami, opisanymi w europejskim zgłoszeniu EP 431 991 i patencie USA 5 004 745 a następnie przez przekształcenie otrzymanego estru, amidu lub nitrylu w kwas o wzorze ogólnym (XI). Aktywności pochodnych benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym (XI) opisano w zgłoszeniu europejskim i patencie amerykańskim które zacytowano wyżej. Pochodne benzo[b] naftyrydyny o wzorze ogólnym (XI) w którym Het jest rodnikiem azetydynylowym wykazują również właściwości przeciwbakteryjne. Wykazują znaczną aktywność in vitro i in vivo względem zarazków Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. In vitro są aktywne przy stężeniu zawartym między 0,06 a 4 u,g/cm³ na staphylococcus aureus IP 8203 i przy stężeniu zawartym między 0,25 a 20 Lig/cnr na Escherichia coli szczepu NIHJ JC2. In vivo są aktywne na infekcje eksperymentalne u myszy przez staphylococcus aureus IP 8203 przy dawkach zawartych między 10 a 200 mg/kg drogą doustną.

Pochodne benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym (I) otrzymane sposobem według wynalazku mogą być ewentualnie oczyszczane metodami fizycznymi takimi jak krystalizacja lub chromatografia. Jeżeli rodnik R jest karboksylem, to pochodne benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym (I) mogą być przekształcane w sole metaliczne lub sole addycyjne zasad azotowych według znanych w sobie metod. Sole takie można otrzymywać przez działanie zasady metalicznej (na przykład metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych), amoniaku lub aminy na produkt według wynalazku, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol, eter lub woda lub w reakcji wymiany z solą kwasu organicznego. Utworzona sól wytrąca się podczas ewentualnego zatężenia roztworu, a następnie zostaje wyodrębniona przez filtrację, dekantację lub liofilizację.

Przykładowo solami mogą być sole metali alkalicznych (sodu, potasu, litu) sole metali ziem alkalicznych (magnezu, wapnia), sól amonowa, sole zasad azotowych (etanoloaminy, dietanoloaminy, trimetyloaminy, trietyloaminy, metyloaminy, propyloaminy, diizopropyloaminy, NN-dimetyloetanoloaminy, benzyloaminy, dicykloheksyloaminy, N-benzylofenetyloaminy, NN’-dibenzyloetylenodiaminy, difenylenodiaminy, benzyhydryloaminy, chininy, choliny, argininy, lizyny, leucyny, dibenzyloaminy), jak również sole addycyjne kwasów mineralnych (chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany) lub organicznych (bursztyniany, fumarany, maleiniany, metanosulfoniany, p.toluenosulfoniany, izotioniany). Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie limitując go.

Przykład 1. Otrzymywanie 3-etoksykarbonylo-6,7-dinuoiO-2-/N-inetylo-N(3-etoksykarbonyloetylo/aminochinoliny:

Do roztworu 72 g 2-chloro-3-etoksykarbonylo-6,7-difluorochinoliny i 45,1 g N-metylo,Nβ-etokssAarbonyloetyloaminy w 750 cm'3 toluenu dodaje się 56,2 g węglanu sodowego. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do około 90°C potem miesza w tej temperaturze w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się do około 20°C i przemywa 3 razy 400 cm3 wody. Fazę organiczną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Otrzymuje się 94 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/N-metylo-N-e-etoksykarbonyloetyloamino/chinoliny w postaci oleju używanego w dalszych etapach bez oczyszczania.

Otrzymywanie 3-etoksykarbonylo-7,8-dlifluoro-1 -metylo-4-okso-1, 2,3,4-etrahy dro-1,8benzo[b]naftyrydyny:

Do będącego w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu 26,6 g etylanu sodowego w 900 cm3 bezwzględnego etanolu dodaje się, w ciągu 80 minut, roztwór 94 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/N-metylo-N-P-etoksykarbonyloetylo/aminochinoliny w 300 cm'3 bezwzględnego etanolu. Otrzymaną zawiesinę, będącą nadal w stanie wrzenia, miesza się jeszcze przez 15 minut, a następnie wlewa, w ciągu 30 minut, 38 o! lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze przez 15 minut potem, w ciągu 45 minut, nadal w stanie wrzenia, wlewa się 500 cm' wody. Zawiesiny schładza się do około 20°C, osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa 2 razy 300 cm³ wody. Wilgotny produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 60°C. Wyodrębnia się 71,5 g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1 171 318 metylo-4-o^^^-1,2,3^^^^i^i^^:y(^i^<^^1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się w 188°C.

Otrzymywanie 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny

Do zawiesiny 71 g 3-etokykarbonylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydroI, 8-benzobnaftyrydyny w 1000 cm³etanolu dodaje się mieszając, w około 20°C, roztwór 3,78 g jodku potasowego w 20 cm³ wody. Zawiesinę ogrzewa się do 77°C w której w ciągu 60 minut dodaje się 30 cm3 wody utlenionej o stężeniu 33% wagowych. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dodatkowych 30 minut a następnie schładza się do około 20°C. W tej temperaturze wlewa się, w ciągu 5 minut, roztwór

II, 4 gtiosiarczanu sodowego w 50 cim* wody. Otrzymany osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa 2 razy 300 cm3 wody. Wilgotny produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 60°C. Wyodrębnia się 73 g 3-etoksy-7,8-dlifluoro-1-metylo-4-okso1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci białego ciała stałego topiącego się w temperaturze ponad 270°C.

2- Chloro-3-etoksykarbonylo-6,7-difluorochinolinę można otrzymać w następujący sposób:

Do 200 cm3 chlorku fosforylu, w temperaturze 20°C, mieszając, dodaje się w ciągu 10 minut 50 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluorokarbostyrylu. Zawiesinę ogrzewa się w temperaturze około 70°C i utrzymuje w tej temperaturze około 3 godzin. Po schłodzeniu do około 10°C, otrzymany roztwór wlewa się mieszając do mieszaniny 1000 cm3 wody i 1000 g tłuczonego lodu. Pozwala się na wzrost temperatury do około 20°C i ekstrahuje 2 razy 500 cm³ dichlorometanu. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa 1000 cm3 wody, 1000 cny3 wody z dodatkiem biwęglanu sodowego do pH = 7, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 40°C. Otrzymuje się 45,6 g 2-chloro-3-etoksykarbonylo-6,7-difluorochinoliny w postaci beżowego ciała stałego topiącego się w 108°C, który bez oczyszczenia używa się do etapów następnych.

3- Etoksykarbonylo-6,7-difluorokarbostyryl można otrzymywać w następujący sposób:

Do roztworu 56,5 g 3,4-difluoro-6-nitrobenzaldehydu w 92 cm3 bezwodnika octowego dodaje się, mieszając, w ciągu 10 minut 62,8 g malonianu etylowego i 51 g biwęglanu sodowego. Zawiesinę utrzymuje się w ciągu 1 godziny w około 20°C, potem ogrzewa w ciągu 3 godzin w temperaturze około 75°C. W tej temperaturze wlewa się, w ciągu 30 minut, 400 cm3 lodowatego kwasu octowego potem 65 cm ³ wody. Pozwala się na ustabilizowanie temperatury na poziomie około 50°C i miesza jeszcze 30 minut w tej temperaturze. Następnie dodaje się 39 g sproszkowanego żelaza, porcjami w ciągu 2 godzin. Temperatura podnosi się do około 85°C i dodatkowo w ciągu 1 godziny zawiesinę utrzymuje się w tej temperaturze. Utworzone sole żelaza odwirowuje się w około 80°C, przemywa 2 razy 150 cm3 lodowatego kwasu octowego. Filtrat i fazy kwaśne z przemycia łączy się i dodaje do nich 700 cm3 wody. Otrzymany osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa 3 razy 500 cm3 wody. Wilgotny produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Otrzymuje się 53,5 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluorokarbostyrylu w postaci kremowego ciała stałego topiącego się w 242°C.

3,4-Difluoro-6-nitrobenzaldehyd otrzymuje się w następujący sposób:

Do 520 cm3 kwasu siarkowego schłodzonego do 0°C mieszając dodaje się, w ciągu 30 minut, 60 cm3 dymiącego kwasu azotowego. Do otrzymanego roztworu, w około 0°C w ciągu 30 minut, dodaje się 100 g 3,4-difluorobenzaldehydu. Pozwala się temperaturze wzrosnąć do około 20°C i w tej temperaturze miesza się jeszcze w ciągu 3 godzin. Po schłodzeniu do około 5°C, przy energicznym mieszaniu i w ciągu 30 minut, mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1200 g tłuczonego lodu. Pozwala się'na wzrost temperatury do około 20°C i ekstrahuje 2 razy 600 cm³toluenu. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa 3 razy 1000 cm3 wody i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w 50°C. Otrzymuje się 113 g 3,4-difluoro-6-nitrobenzaldehydu w postaci brązowego oleju, który w tej postaci używa się do dalszej syntezy.

Przykład 2. Otrzymywanie 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/N-etylo-N-P-etoksykarbonyloetylo/aminochinoliny:

171 318

Do 10 g 2-chloro-3-etoksykarbonylo-6,7-difluorochinoliny i 9,7 g N-etylo,N-fi-etoksykarbonyloetyloaminy w 120 cm³ toluenu dodaje się 7,8 g węglanu sodowego. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do około 90°C i przez 4 godziny miesza w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną schładza się do około 20°C i przemywa 3 razy 100 cm3 wody. Fazę organiczną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Otrzymuje się 13 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/N-etylo-N-e-etoksykarbonyloetylo/aminochinoliny w postaci oleju, który bez oczyszczenia używa się do następnego etapu.

Otrzymywanie 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-etylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny:

Do będącego w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu 16,1 g etylanu sodowego w 600 cm3 bezwzględnego etanolu wlewa się, w ciągu 60 minut, roztwór 68 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/N-etylo-N-e-etoksykarbonyloetylo/aminochinoliny w 200 cm' bezwzględnego etanolu. Otrzymana zawiesiny utrzymywanajest przez 60 minut w stanie wrzenia i mieszania. Następnie, w ciągu 30 minut, wlewa się 20 cm³ lodowatego kwasu octowego i miesza jeszcze przez 15 minut potem w ciągu 45 minut wlewa się 400 cm3 wody, cały czas utrzymując stan wrzenia Otrzymaną zawiesinę schładza się do około 20°C, wytrącony osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa dwa razy 200 cn? wody. Wilgotny produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Wyodrębnia się 52,4 g 3-etoksykarbonylo-7,8-diffuoro-1etylo-4OksoH,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naft.yrydyny w postaci żółto-złotego ciała stałego topiącego się w 152°C.

Otrzymywanie 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1 -etylo-4-okso-1,4-dichydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny:

Do zawiesiny 33 g 3-etokykarbonylo-7,8-difluoro-1-etylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1,8benzo[b]naftyrydyny w 1000 cm3 etanolu dodaje się, mieszając, w około 20°C, roztwór 1,7 g jodku potasowego w 10 cm3 wody. Zawiesinę ogrzewa się do 77°C i w tej temperaturze, w ciągu 30 minut, wlewa się 12,7 cm3 wody utlenionej o stężeniu 33% wagowych. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się jeszcze przez 30 minut w stanie wrzenia a następnie schładza do około 20°C. W tej temperaturze wlewa się, w ciągu 5 minut, roztwór 6 g tiosiarczanu sodowego w 20 cm3 wody. Otrzymany osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa dwa razy 150 cm3 wody. Wilgotny produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Wyodrębnia się 28,7 g 3-etoksy'karbony'lo-7,8-diniioro-1-etydo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-berizo[b]naftyrydyny w postaci jasno-żóltego ciała stałego topiącego się w 270°C.

Przykład 3. Otrzymywanie 3-etoksykarborylo-6,7-difluoro-2-/N-cyklopropylo-N-βetoksykarbonyloetylo/aminochinoliry:

Do roztworu 3,48 g 2-chloro-3-etoksykarborylo-6,7-difluorochiroliry i 3 g N-cyklopropylo-N-e-etoksykarbonyloetyloammy w 10 cm3 toluenu dodaje się 3 g węglanu sodowego. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, potem miesza 15 godzin w tej temperaturze. Następnie schładza się mieszaninę reakcyjną do około 20°C i dodaje 30 cm wody i 4,5 cm3 kwasu octowego. Po dekantacji mieszaninę reakcyjną przemywa się 2 razy 10 ci? wody. Fazę organiczną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Otrzymuje się 3,3 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/Ncyklopropylo-N-β-etoksykarboryloetylo/amirochinoliry surowej w postaci oleju, który bez oczyszczenia stosuje się do dalszego etapu.

Otrzymywanie 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[blraftyrydyny:

Do będącego w stanic wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu 1,6 g etylanu sodowego w 40 cm3 bezwzględnego etanolu dodaje się, w ciągu 60 minut, roztwór 3-etoksykarbonylo-6,7difluoro-2-/N-cyklopropylo-N-β-etoksykarboryloetylo/aminochinoliry w 20 ο? bezwzględnego etanolu. Otrzymany roztwór miesza się dodatkowo w ciągu 60 minut utrzymując stan wrzenia. Następnie w ciągu 10 minut wlewa się 2,6 cm3 lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 15 minut, potem w ciągu 5 minut wlewa się 26 cm3 wody nadal utrzymując stan wrzenia. Otrzymaną zawiesinę schładza się do około 20°C. Osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa dwa razy 10 cm³ wody. Wilgotny produkt suszy się

171 318 pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 60°C. Wyodrębnia się 1,25 g 3-etoksykarbonylo-7.8-dlfluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1.2,3.4-tetrahydro-1.8-benzo[b]naftyrydyny surowej w postaci żółtego ciała stałego topiącego się w 172°C.

Otrzymywanie 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1 -cyklopropylo-4-okso-1,4-dihydro-1.8benzo|b)naityrydyny:

Do zawiesiny 1 g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1 -cyklopropylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w 14 cm³ etanolu mieszając, w około 20°C, dodaje się roztwór 0,053 g jodku potasowego w 0,5 cm3 wody. Zawiesinę ogrzewa się do 77°C, i w tej temperaturze, w ciągu 5 minut, wlewa się 0,5 cm³ wody utlenionej o stężeniu 33% wagowych. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się dodatkowo 60 minut w stanie wrzenia, potem schładza do około 20°C. W tej temperaturze, w ciągu 5 minut, dodaje się 1,06 cm³1 N roztworu tiosiarczanu sodowego, otrzymany osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa 2 razy 10 cm3 wody. Wilgotny produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 60°C. Wyodrębnia się 0,7 g 3-etoksykarbonylo-7,8-difluoro-1-cyklopropylo-4-okso-1 ^-dihydro-ł^-benzo^naftyrydyny surowej w postaci ciała stałego koloru jasnej ochry topiącego się w 210°C.

Przykład 4. 3-Etoksykarbonydo-6,7-difluoro-2-/N-metylo-N-p-cyjanoetyloamino/chinolinę otrzymuje się następująco:

Do roztworu 16,3 g 2-chloro-3-etoksykarbonylo-6,7-difluorochinoliny i 10 g N-metyloN-P-cyjanoetyloaminy w 160 cm³ toluenu dodaje się 19,08 g węglanu sodowego. Zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną a następnie miesza w ciągu 4 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną schładza się do około 20°C i przemywa 3 razy 50 cm3 wody. Fazę organiczną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Otrzymujesię 19,17 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/N-metylo-N-P-cyjanoetyloamino/chinoliny w postaci oleju, który bez oczyszczenia stosuje się do dalszych etapów.

3-Cyjano-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1.8-benzo[b]naftyrydynę otrzymuje się następująco:

Do schłodzonego do -10°C roztworu 8,74 g tertbutylanu potasowego w 200 cm3 tetrahydrofuranu wlewa się, w ciągu 60 minut, roztwór 19,17 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2/N-metylo-N-P-cyjanoetyloamino/chinoliny w 50 cm/ tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę miesza się jeszcze w ciągu 30 minut, nadal w -10°C. Następnie wlewa się 4 cm³ lodowatego kwasu octowego. Tetrahydrofuran odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa). Surową mieszaninę reakcyjną zadaje się 200 cm3 mieszaniny wodnoalkoholowej etanol:woda (70:30 obj./obj.). Powstały osad filtruje się, przemywa 2 razy 50 cm3 wody i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa). Wyodrębnia się 16,1 g 3-cyjano-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahy dro-1 ^-benzo^naftyrydyny w postaci żółto-złotego ciała stałego topiącego się w 144°C.

3-Cyjano-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymuje się następująco:

Do zawiesiny 8,6 g 3-eyjano-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1 ,2,3.4-tctrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w 350 cm/ etanolu dodaje się mieszając, w około 20°C, roztwór 0,47 g jodku potasowego w 5 cm³ wody. Zawiesinę ogrzewa się do 77°C i w tej temperaturze dodaje, w ciągu 10 minut, 4 cm3 wody utlenionej o stężeniu 33% wagowych. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia jeszcze w ciągu 30 minut, potem schładza do około 20°C. W tej temperaturze dodaje się, w ciągu 5 minut, 10 cim roztworu 1N tiosiarczanu sodowego. Otrzymany osad odwirowuje się w około 20°C i suszy od zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Wyodrębnia się 8 g 3-cyjano-7.8-diίfuoro-1-mctylo-4-okso-1,4-dihydro-1.8-benzo[b]naftyrydyny w postaci jasno-żółtego ciała stałego topiącego się w 380°C.

Przykład 5. 3-Etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-[N-metylo-N-P-/N’.N’-dimctyloaminokarbonyloetylo/amlnojehlnolinę otrzymuje się następująco:

Do roztworu 26 g 2-chloro-3-etoksykarbonylo-6,7-difluorochinoliny i 25 g N-metylo-NP-/N’,N’-chimet^dloumind^;^arbonyloetylo/aminy w 300 cm3 toluenu dodaje się 31 g węglanu sodowego. Zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, potem w ciągu 2 godzin i 30 minut miesza się w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną schładza się do około 20°C i

171 318 przemywa 3 razy 100 cm³ wody. Fazę organiczną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Otrzymuje się 35 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-[Nmetylo-N-P-/N’,N’-dimetyloaminokarbonyloetylo/amino]chinoliny w postaci oleju, który bez oczyszczenia stosuje się do dalszych etapów.

N,N-dimetylo-7,8-difluoroH-metylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydy no-3-karboksyamid otrzymuje się następująco:

Do schłodzonego do 0°C roztworu 15,7 g tertbutylanu potasowego w 150 cm³ tetrahydrofuranu dodaje się, w ciągu 75 minut, roztwór 35 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-/N-metyloN-e-2-/N’,N’-dimetyloaminokarbonyloetylo/aminochinoliny w 150 cm’³ tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w 0°C a następnie dodaje się 8 cim lodowatego kwasu octowego. Tetrahydrofuran odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa). Surową mieszaninę reakcyjną zadaje się 200 cm3 mieszaniny wodnoalkoholowej etanol:woda (70:30 obj./obj.). Otrzymany osad filtruje się, przemywa 3 razy 100 cm³ wody, i suszy pod próżnią (20 kPa). Wyodrębnia się 25 g N,N-dimetylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno-3-karboksyamidu w postaci żółto-cytrynowego ciała stałego topiącego się w 206°C.

N,N-dimetylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-l,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno3-karboksyamid otrzymuje się następująco:

Do zawiesiny 25 g N,N-dimetylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1,8benzo[b]naftyrydyno-3-karboksyamidu w 1000 cm3 etanolu dodaje się w około 20°C, mieszając, roztwór 1,35 g jodku potasowego w 10 cm'3 wody. Zawiesinę ogrzewa się do 77°C i w tej temperaturze wlewa, w ciągu 20 minut, 25 cm3 wody utlenionej o stężeniu 33% wagowych. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się we wrzeniu jeszcze w ciągu 1 godziny i 30 minut a potem schładza do około 20°C. W tej temperaturze wlewa się, w ciągu 5 minut, 30 cm3 1 N roztworu tiosiarczanu sodowego, osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa 2 razy 60 cm³ wody. Wilgotny produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Wyodrębnia się 19,5 g N,N-dimetylo-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyno3-karboksyamidu w postaci jasno-żółtego ciała stałego topiącego się w 324°C.

Przykład 6. 3-Etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/N-metylo-N-e-aminokarbonyloetyloamino/chinolinę otrzymuje się następująco:

Do roztworu 4 g 2-chloro-3-etoksykarbonylo-6’7-difluorochinoliny i 3 g N-metylo-N-βaminokarbonyloetyloaminy w 40 cm³ toluenu dodaje się 4,4 g węglanu sodowego. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do wrzenia i mieszając utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 2 godzin i 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do około 20°C, przemywa 3 razy 25 cm3 wody. Fazę organiczną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Otrzymuje się 4,7 g 3-etoksykarbonylo-6’7-diifi^<^u^to^'^^/.N-^metylo-N-e-amionokarbonyloetyloamino/chinoliny w postaci oleju, który bez oczyszczenia użyty jest do następnych etapów.

3-Karboksyamido-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,2’3’4-tetrahydro-1’8-benzo[b]naftyry dynę otrzymuje się następująco:

Do schłodzonego do 0°C roztworu 1,8 g tertbutylanu potasowego w 50 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się, w ciągu 30 minut, roztwór 4,23 g 3-etoksykarbonylo-6,7-difluoro-2-/N-metylo-N-e-aminokarbonyloetyloamino/chinoliny w 20 cm? tetrahydrofuranu. Zawiesinę miesza się w 0°C w ciągu 30 minut, potem wlewa się 2 cm3 lodowatego kwasu octowego. Tetrahydrofuran odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa). Surowy produkt zadaje się 10 cm3 mieszaniny wodnoalkoholowej etanol:woda (70:30 obj./obj.). Otrzymany osad filtruje się, przemywa 3 razy 10 cm3 wody i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa). Wyodrębnia się 1,6 g 3-karboksyamido-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci żółtego ciała stałego topiącego się w 182°C.

3-Karboksyamido-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydynę otrzymuje się następująco:

Do zawiesiny 1,3 g 3-karboksyamido-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,2,3,4-tetrahydro1,8-benzo[b]naftyrydyny w 25 cm3 etanolu dodaje się mieszając, w około 20°C, roztwór 0,1 g jodku potasowego w 1 cm' wody. Zawiesinę ogrzewa się do 77°C i w tej temperaturze dodaje,

171 318

Ο w ciągu 5 minut, 1,5 cm wody utlenionej o stężeniu 33% wagowych. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się jeszcze przez 1 godzinę i 30 minut w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie schładza do około 20°C. Wówczas dodaje się 1 cm³ 1 N roztworu tiosiarczanu sodowego. Wytrącony osad odwirowuje się w około 20°C i przemywa 2 razy 5 cm^J wody. Wilgotny produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (20 kPa) w około 50°C. Wyodrębnia się 1,1 g3-karboksyamido-7,8-difluoro-1-metylo-4-okso-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny w postaci pomarańczowego ciała stałego topiącego się w 318°C.

Claims

1/ kondensację aminy o wzorze ogólnym:

R’-NH-CH2-CH2-R” w którym R’ jest zdefiniowany jak poprzednio a R’ ’ jest rodnikiem alkiloksykarbonylowym, cyjanowym, karbamylowym, alktlokarbamylowym, benzylokarbamylowym, hydroksyetylokarbamylowym, dialkiloaminoetylokarbamylowym lub dialkilokarbamylowym, których części alkilowe mogą ewentualnie tworzyć z azotem z którym są związanej heterocykl o 5 lub 6 członach zawierający ewentualnie inny heteroatom z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot 1 ewentualnie podstawiony przy azocie rodnikiem alkilowym, z chlorofluorochinolina o wzorze ogólnym: (W zór) w którym Hal jest zdefiniowany jak powyżej a Ri jest atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym, przy czym jest oczywiste, ze wyżej wymienione rodniki alkilowe są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 - 4 atomów węgla,

2/ cyklizację tak otrzymanej fluorochinoliny o wzorze ogólnym: (Wzór) w którym R’, R” i Hal są takie jak zdefiniowano poprzednio a Ri jest zdefiniowany jak powyżej w 1/,

3/ utlenianie l,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]naftyrydyny o wzorze ogólnym: (Wzór) w którym Hal, R’ i R” są zdefiniowane jak poprzednio, potem ewentualnie przekształcenie otrzymanego estru w którym R jest rodnikiem alkilowym w kwas, w którym R jest atomem wodoru 1 ewentualne przekształcenie otrzymanego kwasu w sól.