JP3381191B2 - ベンゾ［ｂ］ナフチリジン類の製造方法 - Google Patents
ベンゾ［ｂ］ナフチリジン類の製造方法Info
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式：
［式中、
Ｒは、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シア
ノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジルカ
ルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル基であ
るか、或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたは
ジアルキルカルバモイル基であり、ここで、これらのア
ルキル部分は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別
のヘテロ原子を含んでいてもよくそして任意にその窒素
がアルキル基で置換されていてもよい５員または６員の
複素環を任意に形成していてもよく、 R'は、水素原子、アルキル、フルオロアルキル、カルボ
キシルアルキル、シクロアルキル（３から６個の炭素原
子を有する）、フルオロフェニル、ジフルオロフェニ
ル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、そ
して Halは、ハロゲン原子である］ で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジン類、並びにそれら
の塩が存在している場合それらの塩類を製造する新規方
法に関する。
ノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジルカ
ルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル基であ
るか、或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたは
ジアルキルカルバモイル基であり、ここで、これらのア
ルキル部分は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別
のヘテロ原子を含んでいてもよくそして任意にその窒素
がアルキル基で置換されていてもよい５員または６員の
複素環を任意に形成していてもよく、 R'は、水素原子、アルキル、フルオロアルキル、カルボ
キシルアルキル、シクロアルキル（３から６個の炭素原
子を有する）、フルオロフェニル、ジフルオロフェニ
ル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、そ
して Halは、ハロゲン原子である］ で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジン類、並びにそれら
の塩が存在している場合それらの塩類を製造する新規方
法に関する。
一般式（Ｉ）で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジン
類、並びにそれらの製造、および抗菌剤を製造するため
のそれらの使用は、米国特許第4,970,213号および米国
特許第4,990,515号の中に記述されている。
類、並びにそれらの製造、および抗菌剤を製造するため
のそれらの使用は、米国特許第4,970,213号および米国
特許第4,990,515号の中に記述されている。
この一般式（Ｉ）で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジ
ン誘導体は、下記の操作を実施することにより、一般
式： ［式中、 Halは、上と同様に定義され、そして R1は、水素原子またはアルキル基である］ で表されるキノリン誘導体から製造され得ることを見い
出した。即ち： １）一般式： R'−NH−CH2−CH2−R" （III） ［式中、 R'は前と同様に定義され、そして R"は、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイ
ル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまた
はヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、或はジア
ルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカル
バモイル基であり、ここで、これらのアルキル部分は、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に
酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を
含んでいてもよくそして任意にその窒素がアルキル基で
置換されていてもよい５員または６員の複素環を任意に
形成していてもよい］ で表されるアミンと、R1がアルキル基である一般式（I
I）で表されるクロロフルオロキノリンとの縮合を行
い、 ２）それによって得られる、一般式： ［式中、 R'、R"およびHalは前と同様に定義され、そして R1は、上の１）と同様に定義される］ で表されるフルオロキノリンの環化を行い、 ３）一般式： ［式中、 Hal、R'およびR"は前と同様に定義される］ で表される1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジンの酸化を行った後、任意に、このようにし
て得られる一般式（Ｉ）で表されるエステルを、Ｒがカ
ルボキシル基である酸に変換し、そして任意に、この得
られる酸を塩に変換する。
ン誘導体は、下記の操作を実施することにより、一般
式： ［式中、 Halは、上と同様に定義され、そして R1は、水素原子またはアルキル基である］ で表されるキノリン誘導体から製造され得ることを見い
出した。即ち： １）一般式： R'−NH−CH2−CH2−R" （III） ［式中、 R'は前と同様に定義され、そして R"は、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイ
ル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまた
はヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、或はジア
ルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカル
バモイル基であり、ここで、これらのアルキル部分は、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に
酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を
含んでいてもよくそして任意にその窒素がアルキル基で
置換されていてもよい５員または６員の複素環を任意に
形成していてもよい］ で表されるアミンと、R1がアルキル基である一般式（I
I）で表されるクロロフルオロキノリンとの縮合を行
い、 ２）それによって得られる、一般式： ［式中、 R'、R"およびHalは前と同様に定義され、そして R1は、上の１）と同様に定義される］ で表されるフルオロキノリンの環化を行い、 ３）一般式： ［式中、 Hal、R'およびR"は前と同様に定義される］ で表される1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジンの酸化を行った後、任意に、このようにし
て得られる一般式（Ｉ）で表されるエステルを、Ｒがカ
ルボキシル基である酸に変換し、そして任意に、この得
られる酸を塩に変換する。
本発明に従うこの新規な方法は、改良された収率を得
ることを可能にすることから、そして不安定な中間体生
成物の介在が回避されることから、特に有利である。
ることを可能にすることから、そして不安定な中間体生
成物の介在が回避されることから、特に有利である。
上に述べたか或は以下に述べる一般式において、これ
らのアルキル基は分枝していないか或は分枝していて１
から４個の炭素原子を含んでいると理解する。更に、記
号Halは有利に塩素またはフッ素から選択される。
らのアルキル基は分枝していないか或は分枝していて１
から４個の炭素原子を含んでいると理解する。更に、記
号Halは有利に塩素またはフッ素から選択される。
一般式（III）で表されるβ−アミノエステルと、酸
官能が適宜エステル状態で保護されている一般式（II）
で表されるキノリン誘導体との縮合を行う。この反応
は、−10から120℃の温度の、芳香族炭化水素（例えば
トルエン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン）、エーテル（例えばテトラヒドロ
フラン）、スルホキサイド（例えばジメチルスルホキサ
イド）、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン）またはアルコールなどの有機
溶媒中の塩基性媒体内で実施される。
官能が適宜エステル状態で保護されている一般式（II）
で表されるキノリン誘導体との縮合を行う。この反応
は、−10から120℃の温度の、芳香族炭化水素（例えば
トルエン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン）、エーテル（例えばテトラヒドロ
フラン）、スルホキサイド（例えばジメチルスルホキサ
イド）、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン）またはアルコールなどの有機
溶媒中の塩基性媒体内で実施される。
例として、用いられる塩基は、アルカリ金属の炭酸塩
（炭酸ナトリウムまたはカリウム）、アルコラートおよ
びアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム）から選
択され得る。
（炭酸ナトリウムまたはカリウム）、アルコラートおよ
びアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム）から選
択され得る。
記号R'がカルボキシアルキル基を表す選択では、この
カルボキシアルキル基をその反応を行うに先立って保護
するものと理解する。この保護基の除去は、好適には、
酸化段階３）を行った後実施される。この酸官能の保護
および遊離は、この分子の残りの部分に悪影響を与えな
い通常の方法、特に以下の参照で述べる方法に従って実
施される。
カルボキシアルキル基をその反応を行うに先立って保護
するものと理解する。この保護基の除去は、好適には、
酸化段階３）を行った後実施される。この酸官能の保護
および遊離は、この分子の残りの部分に悪影響を与えな
い通常の方法、特に以下の参照で述べる方法に従って実
施される。
一般式（IV）で表される生成物の環化反応は塩基性媒
体内で実施される。アルコラート（例えばナトリウムエ
チラート、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブチラ
ート）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム）またはアルカリ金属の水酸化物などの如き塩基の
存在下−70から120℃、好適には、−30から120℃の温度
で処理するのが有利であり、相移動条件下で処理を行
う。極性を示す非プロトン溶媒（例えばジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン）またはアルコール（例え
ばエタノール、メタノール）中か、或はグライムまたは
グリコール（例えばエチレングリコール）の中で処理を
行うのが有利である。この反応を相移動条件下で実施す
る場合、塩化メチレンの如き塩素化溶媒内で処理を行う
のが有利であり、ここでは、その塩基をその水相の中に
溶解させる。
体内で実施される。アルコラート（例えばナトリウムエ
チラート、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブチラ
ート）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム）またはアルカリ金属の水酸化物などの如き塩基の
存在下−70から120℃、好適には、−30から120℃の温度
で処理するのが有利であり、相移動条件下で処理を行
う。極性を示す非プロトン溶媒（例えばジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン）またはアルコール（例え
ばエタノール、メタノール）中か、或はグライムまたは
グリコール（例えばエチレングリコール）の中で処理を
行うのが有利である。この反応を相移動条件下で実施す
る場合、塩化メチレンの如き塩素化溶媒内で処理を行う
のが有利であり、ここでは、その塩基をその水相の中に
溶解させる。
この酸化は、０から120℃の温度のアルコール（例え
ばエタノール）などの如き有機溶媒中、任意にヨウ化カ
リウムの存在下、過酸化水素を用いて実施される。水／
塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）混
合物内の２相媒体の中で処理することも可能である。
ばエタノール）などの如き有機溶媒中、任意にヨウ化カ
リウムの存在下、過酸化水素を用いて実施される。水／
塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）混
合物内の２相媒体の中で処理することも可能である。
米国特許第4,970,213号に記述されている方法に従っ
て一般式（II）で表されるキノリン誘導体を得た後、任
意に通常の方法に従って、その得られる生成物のエステ
ル化を行ってもよい。
て一般式（II）で表されるキノリン誘導体を得た後、任
意に通常の方法に従って、その得られる生成物のエステ
ル化を行ってもよい。
一般式（II）で表されるキノリン誘導体は、一般式：
［式中、
R1およびHalは、前と同様に定義される］
で表されるキノリン誘導体の塩素化でも入手可能であ
る。
る。
この塩素化は、この分子の残りの部分に悪影響を与え
ない公知の塩素化剤を用いて実施される。特に、この塩
素化は、ホスホリルクロライド、スルフリルクロライド
または五塩化燐を０から150℃の温度で作用させること
によって実施される。R1が水素原子である一般式（VI）
で表されるキノリン誘導体を用いてこの反応を実施する
場合、この酸官能を予め保護する必要があると理解す
る。R1が水素原子である一般式（II）で表される酸を得
ることが望まれている場合、その得られるエステルの加
水分解を、この分子の残りの部分に悪影響を与えない何
らかの公知方法を用いて実施する。この酸官能の保護お
よびその保護基の除去は、それの使用および除去がその
分子の残りの部分に悪影響を与えない、何らかの基およ
び何らかの適合した方法を用いて実施され得る。特に、
これらの用いる方法は、T.W.GREENE著「有機合成におけ
る保護基」（Protective Groups in Organic Synthesi
s）、A.Wiley Interscience Publication（1981）また
はMcOMIE著「有機化学における保護基」（Protective G
roups in Organic Chemistry）、Plenum Press（1973）
に記述されている方法である。
ない公知の塩素化剤を用いて実施される。特に、この塩
素化は、ホスホリルクロライド、スルフリルクロライド
または五塩化燐を０から150℃の温度で作用させること
によって実施される。R1が水素原子である一般式（VI）
で表されるキノリン誘導体を用いてこの反応を実施する
場合、この酸官能を予め保護する必要があると理解す
る。R1が水素原子である一般式（II）で表される酸を得
ることが望まれている場合、その得られるエステルの加
水分解を、この分子の残りの部分に悪影響を与えない何
らかの公知方法を用いて実施する。この酸官能の保護お
よびその保護基の除去は、それの使用および除去がその
分子の残りの部分に悪影響を与えない、何らかの基およ
び何らかの適合した方法を用いて実施され得る。特に、
これらの用いる方法は、T.W.GREENE著「有機合成におけ
る保護基」（Protective Groups in Organic Synthesi
s）、A.Wiley Interscience Publication（1981）また
はMcOMIE著「有機化学における保護基」（Protective G
roups in Organic Chemistry）、Plenum Press（1973）
に記述されている方法である。
一般式（VI）で表されるキノリン誘導体は、一般式：
［式中、
Halは、前と同様に定義され、
R'1は、水素原子を表す以外はR1と同様に定義され、そ
して R2はR'1と同様に定義されるか或はカルバモイルまたは
シアノ基を表す］ で表されるニトロ誘導体を酸性媒体内で環化させ、そし
て望まれるならば任意に酸官能を遊離させることで、R1
が水素原子であるキノリン誘導体を得ることによって製
造され得る。
して R2はR'1と同様に定義されるか或はカルバモイルまたは
シアノ基を表す］ で表されるニトロ誘導体を酸性媒体内で環化させ、そし
て望まれるならば任意に酸官能を遊離させることで、R1
が水素原子であるキノリン誘導体を得ることによって製
造され得る。
この酸性媒体内の処理は、この分子の残りの部分に悪
影響を与えない何らかの有機もしくは無機酸を用い、鉄
の存在下０から130℃の温度で生じる。例として、この
反応は酢酸または蟻酸を用いて実施されるが、水アルコ
ール系媒体内の希塩酸または希硫酸を用いてこれを実施
することも可能である。勿論、この酸の選択は期待され
る生成物に依存していると理解する。一般式（VI）で表
される酸を得ることが望まれている場合、このエステル
の加水分解が同時に生じる条件下、より強い酸の中で処
理するのが有利であるが、R2がシアノである一般式（VI
I）で表される生成物を用いてこの反応を実施するのも
有利であり得る。勿論、このエステルが得られておりそ
してR1が水素原子である一般式（VI）で表される酸を得
ることが望まれている場合、この分子の残りの部分に影
響を与えることなく、エステルから酸を得るための何ら
かの公知方法を用いてその環化反応を行った後、そのエ
ステルの加水分解を実施することも可能であると理解す
る。
影響を与えない何らかの有機もしくは無機酸を用い、鉄
の存在下０から130℃の温度で生じる。例として、この
反応は酢酸または蟻酸を用いて実施されるが、水アルコ
ール系媒体内の希塩酸または希硫酸を用いてこれを実施
することも可能である。勿論、この酸の選択は期待され
る生成物に依存していると理解する。一般式（VI）で表
される酸を得ることが望まれている場合、このエステル
の加水分解が同時に生じる条件下、より強い酸の中で処
理するのが有利であるが、R2がシアノである一般式（VI
I）で表される生成物を用いてこの反応を実施するのも
有利であり得る。勿論、このエステルが得られておりそ
してR1が水素原子である一般式（VI）で表される酸を得
ることが望まれている場合、この分子の残りの部分に影
響を与えることなく、エステルから酸を得るための何ら
かの公知方法を用いてその環化反応を行った後、そのエ
ステルの加水分解を実施することも可能であると理解す
る。
適宜、このエステルの加水分解は酸性媒体内、例えば
塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸の存在下で実施され
る。塩基性の水アルコール系媒体（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）内でこれを実施することも
可能である。
塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸の存在下で実施され
る。塩基性の水アルコール系媒体（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）内でこれを実施することも
可能である。
一般式（VII）で表されるニトロ誘導体は、一般式：
R2−CH−COOR'1 （VIII）
［式中、
R'1およびR2は前と同様に定義される］
で表されるマロン酸誘導体を一般式：
［式中、
Halは前と同様に定義される］
で表されるニトロベンズアルデヒド誘導体に作用させる
ことによって製造され得る。
ことによって製造され得る。
この反応は、一般に、０から150℃の温度の塩基性媒
体中［例えばアルカリ金属の重炭酸塩（重炭酸ナトリウ
ム）、水素化物（水素化ナトリウム）またはアルコラー
ト［脱文］などの存在下］、無水物（例えば無水酢酸）
またはアミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン）などの如き有機溶媒中で実施され、モレ
キュラーシーブまたは他の何らかの脱水剤の存在下か、
或は別法として、極性を示す非プロトン溶媒／無水酢酸
（例えばジメチルホルムアミド／無水酢酸、Ｎ−メチル
ピロリドン／無水酢酸）混合物などの如き溶媒混合物内
で処理を行う。２相媒体内で処理を行うことも可能であ
る。次の反応で用いる目的で、一般式（VII）で表され
る生成物を単離することは必須でない。
体中［例えばアルカリ金属の重炭酸塩（重炭酸ナトリウ
ム）、水素化物（水素化ナトリウム）またはアルコラー
ト［脱文］などの存在下］、無水物（例えば無水酢酸）
またはアミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン）などの如き有機溶媒中で実施され、モレ
キュラーシーブまたは他の何らかの脱水剤の存在下か、
或は別法として、極性を示す非プロトン溶媒／無水酢酸
（例えばジメチルホルムアミド／無水酢酸、Ｎ−メチル
ピロリドン／無水酢酸）混合物などの如き溶媒混合物内
で処理を行う。２相媒体内で処理を行うことも可能であ
る。次の反応で用いる目的で、一般式（VII）で表され
る生成物を単離することは必須でない。
一般式（IX）で表されるフルオロニトロベンズアルデ
ヒドは、一般式： ［式中、 Halは前と同様に定義される］ で表されるフルオロベンズアルデヒドのニトロ化で得ら
れる。
ヒドは、一般式： ［式中、 Halは前と同様に定義される］ で表されるフルオロベンズアルデヒドのニトロ化で得ら
れる。
この反応は、有利に、硝酸／硫酸混合物の形態か或は
硝酸／酢酸混合物の形態の濃硝酸を用い、０から90℃の
温度で実施される。
硝酸／酢酸混合物の形態の濃硝酸を用い、０から90℃の
温度で実施される。
４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドは、ヨー
ロッパ特許出願公開第EP 289,942号の中に記述されてい
る方法に従って製造され得る。
ロッパ特許出願公開第EP 289,942号の中に記述されてい
る方法に従って製造され得る。
本発明に従い、Ｒが、シアノ、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまたはヒドロキ
シエチルカルバモイル基であるか、或はジアルキルアミ
ノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基
であり、ここで、これらのアルキル部分は、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、任意に酸素、硫黄
および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでいて
もよくそして任意にその窒素がアルキル基で置換されて
いてもよい５員または６員の複素環を任意に形成してい
てもよい、一般式（Ｉ）で表されるベンゾナフチリジン
誘導体は、新規な生成物である。
ルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまたはヒドロキ
シエチルカルバモイル基であるか、或はジアルキルアミ
ノエチルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基
であり、ここで、これらのアルキル部分は、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、任意に酸素、硫黄
および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでいて
もよくそして任意にその窒素がアルキル基で置換されて
いてもよい５員または６員の複素環を任意に形成してい
てもよい、一般式（Ｉ）で表されるベンゾナフチリジン
誘導体は、新規な生成物である。
本発明の方法に従って得られる一般式（Ｉ）で表され
るベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体は、これらが、一般
式： ［式中、 R'（これはアルキルまたはフルオロアルキル基、３から
６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はアルキ
ルオキシまたはアルキルアミノ基を表す）とHet（これ
は窒素複素環基である）は、ヨーロッパ特許出願公開第
EP 431,991号および米国特許第5,004,745号の中で、位
置１および８における置換基に関して定義されているの
と同様であるか、或はR'は、一般式（Ｉ）に関して前に
定義したのと同様に定義され、そしてHetは、置換され
ている１−アゼチジニル基である（３位が基R2で置換さ
れており、この基R2は、水素原子またはヒドロキシルも
しくはアミノ基であるか、或はアルキル部分が任意にア
ミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいア
ルキルアミノ基であるか、或はアルキル部分が結合して
いる窒素原子と一緒になってこれらが任意に窒素、酸素
および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含んでいて
もよい５員もしくは６員の複素環を任意に形成していて
もよいジアルキルアミノ基を表すか、或は（３員から６
員のシクロアルキル）アミノ基またはアルカノイルアミ
ノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはア
ミノアルキルフェニルアミノ基を表していてもよく、そ
して位置２および３が、同一もしくは異なる基R3および
R4で置換されており、これらのR3およびR4は、水素原
子、アルキル基、２から４個の炭素原子を有するアルケ
ニル基、フェニル基を表すか、或はハロゲン原子または
アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロア
ルキル基で置換されているフェニル基を表し、或はま
た、位置２が基R3およびR4で置換されており、これらの
R3およびR4はアルキル基を表す）、ここで、これらのア
ルキルおよびアルカノイル基は分枝していないか或は分
枝していて１から４個の炭素原子を有している］ で定義される、特に活性を示す抗菌剤の一団をもたらす
ことから、特に有利である。
るベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体は、これらが、一般
式： ［式中、 R'（これはアルキルまたはフルオロアルキル基、３から
６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はアルキ
ルオキシまたはアルキルアミノ基を表す）とHet（これ
は窒素複素環基である）は、ヨーロッパ特許出願公開第
EP 431,991号および米国特許第5,004,745号の中で、位
置１および８における置換基に関して定義されているの
と同様であるか、或はR'は、一般式（Ｉ）に関して前に
定義したのと同様に定義され、そしてHetは、置換され
ている１−アゼチジニル基である（３位が基R2で置換さ
れており、この基R2は、水素原子またはヒドロキシルも
しくはアミノ基であるか、或はアルキル部分が任意にア
ミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいア
ルキルアミノ基であるか、或はアルキル部分が結合して
いる窒素原子と一緒になってこれらが任意に窒素、酸素
および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含んでいて
もよい５員もしくは６員の複素環を任意に形成していて
もよいジアルキルアミノ基を表すか、或は（３員から６
員のシクロアルキル）アミノ基またはアルカノイルアミ
ノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはア
ミノアルキルフェニルアミノ基を表していてもよく、そ
して位置２および３が、同一もしくは異なる基R3および
R4で置換されており、これらのR3およびR4は、水素原
子、アルキル基、２から４個の炭素原子を有するアルケ
ニル基、フェニル基を表すか、或はハロゲン原子または
アルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロア
ルキル基で置換されているフェニル基を表し、或はま
た、位置２が基R3およびR4で置換されており、これらの
R3およびR4はアルキル基を表す）、ここで、これらのア
ルキルおよびアルカノイル基は分枝していないか或は分
枝していて１から４個の炭素原子を有している］ で定義される、特に活性を示す抗菌剤の一団をもたらす
ことから、特に有利である。
一般式（XI）で表されるベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジン誘導体は、この複素環Hetと、一般式（Ｉ）で表
されるベンゾ［ｂ］ナフチリジンとの縮合を行い、ヨー
ロッパ特許出願公開第EP 431,991号および米国特許第5,
004,745号の中に記述されている方法、或はそれに類似
した方法を用いて処理した後、適宜、その得られるエス
テル、アミドまたはニトリルを一般式（XI）で表される
酸に変換することによって得られる。一般式（XI）で表
されるベンゾナフチリジン誘導体が示す活性は、上に引
用したヨーロッパ特許出願公開および米国特許の中に記
述されている。Hetがアゼチジニル基である一般式（X
I）で表されるベンゾナフチリジン誘導体もまた抗菌特
性を示す。これらはグラム陽性微生物およびまたグラム
陰性微生物に対してインビトロおよびインビボで例外的
な活性を示す。インビトロにおいて、これらは、黄色ブ
ドウ球菌（Staphylococcus aureus）IP 8203に対して0.
06から４μg/ccの濃度で活性を示し、そして大腸菌株NI
HJ JC2に対して0.25から20μg/ccの濃度で活性を示す。
インビボにおいて、これらは、実験的なマウスの黄色ブ
ドウ球菌IP 8203感染に対して10から200mg/kgの経口投
与で活性を示す。
リジン誘導体は、この複素環Hetと、一般式（Ｉ）で表
されるベンゾ［ｂ］ナフチリジンとの縮合を行い、ヨー
ロッパ特許出願公開第EP 431,991号および米国特許第5,
004,745号の中に記述されている方法、或はそれに類似
した方法を用いて処理した後、適宜、その得られるエス
テル、アミドまたはニトリルを一般式（XI）で表される
酸に変換することによって得られる。一般式（XI）で表
されるベンゾナフチリジン誘導体が示す活性は、上に引
用したヨーロッパ特許出願公開および米国特許の中に記
述されている。Hetがアゼチジニル基である一般式（X
I）で表されるベンゾナフチリジン誘導体もまた抗菌特
性を示す。これらはグラム陽性微生物およびまたグラム
陰性微生物に対してインビトロおよびインビボで例外的
な活性を示す。インビトロにおいて、これらは、黄色ブ
ドウ球菌（Staphylococcus aureus）IP 8203に対して0.
06から４μg/ccの濃度で活性を示し、そして大腸菌株NI
HJ JC2に対して0.25から20μg/ccの濃度で活性を示す。
インビボにおいて、これらは、実験的なマウスの黄色ブ
ドウ球菌IP 8203感染に対して10から200mg/kgの経口投
与で活性を示す。
本発明の方法に従って得られる一般式（Ｉ）で表され
るベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体は、晶析またはクロ
マトグラフィーの如き物理的方法で任意に精製され得
る。
るベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体は、晶析またはクロ
マトグラフィーの如き物理的方法で任意に精製され得
る。
本質的に知られている方法に従って、基Ｒがカルボキ
シル基である時の一般式（Ｉ）で表されるベンゾ［ｂ］
ナフチリジン誘導体を金属塩または窒素塩基との付加塩
に変換することができる。これらの塩は、アルコール、
エーテルまたは水などの如き適切な溶媒の中で、金属含
有塩基（例えばアルカリまたはアルカリ土類金属を含ん
でいる）、アンモニアまたはアミンを本発明に従う生成
物に作用させることによって入手可能であるか、或は有
機酸塩との交換反応で入手可能である。この生じた塩
は、適宜その溶液を濃縮した後、沈澱を生じるが、これ
を濾過、デカンテーションまたは凍結乾燥で分離する。
シル基である時の一般式（Ｉ）で表されるベンゾ［ｂ］
ナフチリジン誘導体を金属塩または窒素塩基との付加塩
に変換することができる。これらの塩は、アルコール、
エーテルまたは水などの如き適切な溶媒の中で、金属含
有塩基（例えばアルカリまたはアルカリ土類金属を含ん
でいる）、アンモニアまたはアミンを本発明に従う生成
物に作用させることによって入手可能であるか、或は有
機酸塩との交換反応で入手可能である。この生じた塩
は、適宜その溶液を濃縮した後、沈澱を生じるが、これ
を濾過、デカンテーションまたは凍結乾燥で分離する。
塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウ
ム、リチウム）またはアルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム）との塩類、アンモニウム塩、窒素塩基
（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルア
ミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノー
ルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、N,N'−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリル
アミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、ロイシ
ン、ジベンジルアミン）の塩類、並びに無機酸との付加
塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩）、或は有機酸との付加塩類（こはく酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、イセチオン酸塩）が挙げられ得る。
ム、リチウム）またはアルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム）との塩類、アンモニウム塩、窒素塩基
（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルア
ミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノー
ルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、N,N'−ジベンジルエチ
レンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリル
アミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、ロイシ
ン、ジベンジルアミン）の塩類、並びに無機酸との付加
塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩）、或は有機酸との付加塩類（こはく酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、イセチオン酸塩）が挙げられ得る。
以下に示す実施例は、制限を意味することなく与える
ものであり、本発明を説明するものである。
ものであり、本発明を説明するものである。
実施例１
３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンの製造： 750cm3のトルエンの中に72gの２−クロロ−３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと45.1gのＮ
−メチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミ
ンが入っている溶液に、56.2gの炭酸ナトリウムを加え
る。この得られる懸濁液を約90℃にまで加熱した後、こ
の温度で４時間撹拌する。次に、この反応混合物を約20
℃にまで冷却した後、400cm3の水で３回洗浄する。この
有機相を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状
物の形態で３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ
−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエ
チル）アミノ］キノリンが94g得られ、これを、さらな
る精製を行うことなく次の段階で用いる。
−メチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンの製造： 750cm3のトルエンの中に72gの２−クロロ−３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと45.1gのＮ
−メチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミ
ンが入っている溶液に、56.2gの炭酸ナトリウムを加え
る。この得られる懸濁液を約90℃にまで加熱した後、こ
の温度で４時間撹拌する。次に、この反応混合物を約20
℃にまで冷却した後、400cm3の水で３回洗浄する。この
有機相を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状
物の形態で３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ
−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエ
チル）アミノ］キノリンが94g得られ、これを、さらな
る精製を行うことなく次の段階で用いる。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンの製造： 900cm3の無水エタノールの中に26.6gのナトリウムエ
チラートが入っている溶液を還流させ、これに、300cm3
の無水エタノールの中に94gの３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入ってい
る溶液を80分かけて加える。まだ還流しているその得ら
れる懸濁液を更に15分間撹拌する。次に、38cm3の氷酢
酸を30分かけて導入する。この反応混合物を更に15分間
撹拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、500c
m3の水を45分かけて導入する。この得られる懸濁液を約
20℃にまで冷却する。この沈澱物を約20℃で抽出させた
後、300cm3の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減
圧（20kPa）下約60℃で乾燥する。融点が188℃の黄色固
体状態で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが71.5g得られる。
チル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンの製造： 900cm3の無水エタノールの中に26.6gのナトリウムエ
チラートが入っている溶液を還流させ、これに、300cm3
の無水エタノールの中に94gの３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入ってい
る溶液を80分かけて加える。まだ還流しているその得ら
れる懸濁液を更に15分間撹拌する。次に、38cm3の氷酢
酸を30分かけて導入する。この反応混合物を更に15分間
撹拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、500c
m3の水を45分かけて導入する。この得られる懸濁液を約
20℃にまで冷却する。この沈澱物を約20℃で抽出させた
後、300cm3の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減
圧（20kPa）下約60℃で乾燥する。融点が188℃の黄色固
体状態で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが71.5g得られる。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンの製造： 1,000cm3のエタノールの中に71gの３−エトキシカル
ボニル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが入っている懸濁液に、20cm3の水の中に3.78gのヨウ
化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加
える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度
で33重量％過酸化水素の30cm3を60分かけて加える。こ
の反応混合物を更に30分間還流させたままにした後、約
20℃にまで冷却する。この温度で、50cm3の水の中に11.
4gのチオ硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分かけて
導入する。この得られる沈澱物を約20℃で排出させた
後、300cm3の水で２回洗浄する。この得られる湿った生
成物を減圧（20kPa）下約60℃で乾燥する。融点が270℃
以上の白色固体形態で３−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが73g単離される。
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンの製造： 1,000cm3のエタノールの中に71gの３−エトキシカル
ボニル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが入っている懸濁液に、20cm3の水の中に3.78gのヨウ
化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加
える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度
で33重量％過酸化水素の30cm3を60分かけて加える。こ
の反応混合物を更に30分間還流させたままにした後、約
20℃にまで冷却する。この温度で、50cm3の水の中に11.
4gのチオ硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分かけて
導入する。この得られる沈澱物を約20℃で排出させた
後、300cm3の水で２回洗浄する。この得られる湿った生
成物を減圧（20kPa）下約60℃で乾燥する。融点が270℃
以上の白色固体形態で３−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが73g単離される。
２−クロロ−３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオ
ロキノリンは下記の様式で製造され得る： 50gの３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロカル
ボスチリスを200cm3のホスホリルクロライドに、20℃で
撹拌しながら10分かけて加える。この懸濁液を約70℃の
温度にまで加熱した後、この温度で３時間維持する。約
10℃にまで冷却した後、この得られる溶液を1,000cm3の
水と1,000gの砕氷から成る混合物の中に撹拌しながら注
ぎ込む。この温度を約20℃にまで上昇させた後、この混
合物を500cm3のジクロロメタンで２回抽出する。これら
の有機抽出液を一緒にして、1000cm3の水、そして重炭
酸ナトリウムを加えることでpHを７にした1,000cm3の水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減
圧（20kPa）下約40℃で濃縮乾燥する。融点が108℃のベ
ージュ色の固体形態で２−クロロ−３−エトキシカルボ
ニル−6,7−ジフルオロキノリンが45.6g得られ、これ
を、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。
ロキノリンは下記の様式で製造され得る： 50gの３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロカル
ボスチリスを200cm3のホスホリルクロライドに、20℃で
撹拌しながら10分かけて加える。この懸濁液を約70℃の
温度にまで加熱した後、この温度で３時間維持する。約
10℃にまで冷却した後、この得られる溶液を1,000cm3の
水と1,000gの砕氷から成る混合物の中に撹拌しながら注
ぎ込む。この温度を約20℃にまで上昇させた後、この混
合物を500cm3のジクロロメタンで２回抽出する。これら
の有機抽出液を一緒にして、1000cm3の水、そして重炭
酸ナトリウムを加えることでpHを７にした1,000cm3の水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減
圧（20kPa）下約40℃で濃縮乾燥する。融点が108℃のベ
ージュ色の固体形態で２−クロロ−３−エトキシカルボ
ニル−6,7−ジフルオロキノリンが45.6g得られ、これ
を、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。
３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロカルボスチ
リルは下記の様式で入手可能である。
リルは下記の様式で入手可能である。
92cm3の無水酢酸の中に56.5gの3,4−ジフルオロ−６
−ニトロベンズアルデヒドが入っている溶液に62.8gの
マロン酸エチルと51gの重炭酸ナトリウムを10分かけて
撹拌しながら加える。この懸濁液を約20℃に１時間維持
した後、約75℃の温度に３時間加熱する。この温度で、
400cm3の氷酢酸、続いて65cm3の水を30分かけて導入す
る。この温度を約50℃で安定させ、そしてこの混合物を
この温度で更に30分間撹拌する。この反応混合物に39g
の鉄粉を２時間かけて分割して加える。温度が約85℃に
まで上昇し、そしてこの懸濁液をこの温度で更に１時間
維持する。生じてきた鉄塩を約80℃で排出させた後、15
0cm3の氷酢酸で２回洗浄する。この濾液と酸洗浄相を一
緒にして700cm3の水で処理する。その得られる沈澱物を
約20℃で排出させた後、500cm3の水で３回洗浄する。こ
の得られる湿った生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾
燥する。融点が242℃のクリーム色した固体形態で３−
エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロカルボスチリル
が53.5g得られる。
−ニトロベンズアルデヒドが入っている溶液に62.8gの
マロン酸エチルと51gの重炭酸ナトリウムを10分かけて
撹拌しながら加える。この懸濁液を約20℃に１時間維持
した後、約75℃の温度に３時間加熱する。この温度で、
400cm3の氷酢酸、続いて65cm3の水を30分かけて導入す
る。この温度を約50℃で安定させ、そしてこの混合物を
この温度で更に30分間撹拌する。この反応混合物に39g
の鉄粉を２時間かけて分割して加える。温度が約85℃に
まで上昇し、そしてこの懸濁液をこの温度で更に１時間
維持する。生じてきた鉄塩を約80℃で排出させた後、15
0cm3の氷酢酸で２回洗浄する。この濾液と酸洗浄相を一
緒にして700cm3の水で処理する。その得られる沈澱物を
約20℃で排出させた後、500cm3の水で３回洗浄する。こ
の得られる湿った生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾
燥する。融点が242℃のクリーム色した固体形態で３−
エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロカルボスチリル
が53.5g得られる。
3,4−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドを下
記の様式で調製する。
記の様式で調製する。
撹拌している０℃に冷却した520cm3の硫酸に60cm3の
発煙硝酸を30分かけて加える。この得られる溶液に100g
の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを約０℃で30分か
けて加える。この温度を約20℃にまで上昇させた後、こ
の混合物をこの温度で更に３時間撹拌する。約５℃にま
で冷却した後、この反応混合物を1,200gの砕氷の中に激
しく撹拌しながら30分かけて導入する。この温度を約20
℃にまで上昇させた後、この混合物を600cm3のトルエン
で２回抽出する。この有機抽出液を一緒にして、1,000c
m3の水で３回洗浄した後、減圧（20kPa）下50℃に至る
まで濃縮する。褐色油状物の形態で3,4−ジフルオロ−
６−ニトロベンズアルデヒドが113g得られ、これを、さ
らなる処理を行うことなく次の合成で用いる。
発煙硝酸を30分かけて加える。この得られる溶液に100g
の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを約０℃で30分か
けて加える。この温度を約20℃にまで上昇させた後、こ
の混合物をこの温度で更に３時間撹拌する。約５℃にま
で冷却した後、この反応混合物を1,200gの砕氷の中に激
しく撹拌しながら30分かけて導入する。この温度を約20
℃にまで上昇させた後、この混合物を600cm3のトルエン
で２回抽出する。この有機抽出液を一緒にして、1,000c
m3の水で３回洗浄した後、減圧（20kPa）下50℃に至る
まで濃縮する。褐色油状物の形態で3,4−ジフルオロ−
６−ニトロベンズアルデヒドが113g得られ、これを、さ
らなる処理を行うことなく次の合成で用いる。
実施例２
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−２−［Ｎ
−エチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンの製造： 120cm3のトルエンの中に10gの２−クロロ−３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと9.7gのＮ
−エチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミ
ンが入っている溶液に、7.8gの炭酸ナトリウムを加え
る。この得られる懸濁液を約90℃にまで加熱した後、こ
の温度で４時間撹拌する。次に、この反応混合物を約20
℃にまで冷却した後、100cm3の水で３回洗浄する。この
有機相を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状
物の形態で３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ
−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエ
チル）アミノ］キノリンが13g得られ、これを、さらな
る精製を行うことなく次の段階で用いる。
−エチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンの製造： 120cm3のトルエンの中に10gの２−クロロ−３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと9.7gのＮ
−エチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）アミ
ンが入っている溶液に、7.8gの炭酸ナトリウムを加え
る。この得られる懸濁液を約90℃にまで加熱した後、こ
の温度で４時間撹拌する。次に、この反応混合物を約20
℃にまで冷却した後、100cm3の水で３回洗浄する。この
有機相を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状
物の形態で３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ
−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエ
チル）アミノ］キノリンが13g得られ、これを、さらな
る精製を行うことなく次の段階で用いる。
３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−１−エチ
ル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 600cm3の無水エタノールの中に16.1gのナトリウムエ
チラートが入っている溶液を還流させ、これに、200cm3
の無水エタノールの中に68gの３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（β−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入ってい
る溶液を60分かけて導入する。まだ還流しているその得
られる懸濁液を更に60分間撹拌する。次に、20cm3の氷
酢酸を30分かけて導入する。この反応混合物を更に15分
間撹拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、40
0cm3の水を45分かけて導入する。この得られる懸濁液を
約20℃にまで冷却する。この得られる沈澱物を約20℃で
排出させた後、200cm3の水で２回洗浄する。この湿った
生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が152
℃の黄金色固体形態で３−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが52.4g単
離される。
ル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 600cm3の無水エタノールの中に16.1gのナトリウムエ
チラートが入っている溶液を還流させ、これに、200cm3
の無水エタノールの中に68gの３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（β−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入ってい
る溶液を60分かけて導入する。まだ還流しているその得
られる懸濁液を更に60分間撹拌する。次に、20cm3の氷
酢酸を30分かけて導入する。この反応混合物を更に15分
間撹拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、40
0cm3の水を45分かけて導入する。この得られる懸濁液を
約20℃にまで冷却する。この得られる沈澱物を約20℃で
排出させた後、200cm3の水で２回洗浄する。この湿った
生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が152
℃の黄金色固体形態で３−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが52.4g単
離される。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−エチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンの製造： 1,000cm3のエタノールの中に33gの３−エトキシカル
ボニル−7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが入っている懸濁液に、10cm3の水の中に1.7gのヨウ
化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加
える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度
で33重量％過酸化水素の12.7cm3を30分かけて導入す
る。この反応混合物を更に30分間還流させたままにした
後、約20℃にまで冷却する。この温度で、20cm3の水の
中に6gのチオ硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分か
けて導入する。この得られる沈澱物を約20℃で排出させ
た後、150cm3の水で２回洗浄する。この得られる湿った
生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が270
℃の明黄色固体状態で３−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが28.7g単離され
る。
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンの製造： 1,000cm3のエタノールの中に33gの３−エトキシカル
ボニル−7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが入っている懸濁液に、10cm3の水の中に1.7gのヨウ
化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加
える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度
で33重量％過酸化水素の12.7cm3を30分かけて導入す
る。この反応混合物を更に30分間還流させたままにした
後、約20℃にまで冷却する。この温度で、20cm3の水の
中に6gのチオ硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分か
けて導入する。この得られる沈澱物を約20℃で排出させ
た後、150cm3の水で２回洗浄する。この得られる湿った
生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が270
℃の明黄色固体状態で３−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが28.7g単離され
る。
実施例３
３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチ
ル）アミノ］キノリンの製造： 10cm3のトルエンの中に3.48gの２−クロロ−３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと3gのＮ−
シクロプロピル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチ
ル）アミンが入っている溶液に、3gの炭酸ナトリウムを
加える。この得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、
この温度で15時間撹拌する。次に、この反応混合物を約
20℃にまで冷却した後、30cm3の水と4.5cm3の酢酸を加
える。沈降が生じた後、この反応混合物を分離させ、そ
して10cm3の水で２回洗浄する。この有機相を減圧（20k
Pa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で粗３−エ
トキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−シク
ロプロピル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）ア
ミノ］キノリンが3.3g得られ、これを、さらなる精製を
行うことなく次の段階で用いる。
−シクロプロピル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチ
ル）アミノ］キノリンの製造： 10cm3のトルエンの中に3.48gの２−クロロ−３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと3gのＮ−
シクロプロピル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチ
ル）アミンが入っている溶液に、3gの炭酸ナトリウムを
加える。この得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、
この温度で15時間撹拌する。次に、この反応混合物を約
20℃にまで冷却した後、30cm3の水と4.5cm3の酢酸を加
える。沈降が生じた後、この反応混合物を分離させ、そ
して10cm3の水で２回洗浄する。この有機相を減圧（20k
Pa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で粗３−エ
トキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−シク
ロプロピル−Ｎ−（β−エトキシカルボニルエチル）ア
ミノ］キノリンが3.3g得られ、これを、さらなる精製を
行うことなく次の段階で用いる。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シク
ロプロピル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの製造： 40cm3の無水エタノールの中に1.6gのナトリウムエチ
ラートが入っている溶液を還流させ、これに、20cm3の
無水エタノールの中に３−エトキシカルボニル−6,7−
ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（β−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入ってい
る溶液を60分かけて加える。この得られる溶液を還流下
で更に60分間撹拌する。次に、2.6cm3の氷酢酸を10分か
けて導入する。この反応混合物を更に15分間撹拌し、そ
してこの混合物をまだ還流させながら、26cm3の水を５
分かけて導入する。この得られる懸濁液を約20℃にまで
冷却する。この沈澱物を約20℃で排出させた後、10cm3
の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧（20kP
a）下約60℃で乾燥する。融点が172℃の黄色固体形態で
粗３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シ
クロプロピル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが1.25g単離される。
ロプロピル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの製造： 40cm3の無水エタノールの中に1.6gのナトリウムエチ
ラートが入っている溶液を還流させ、これに、20cm3の
無水エタノールの中に３−エトキシカルボニル−6,7−
ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（β−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入ってい
る溶液を60分かけて加える。この得られる溶液を還流下
で更に60分間撹拌する。次に、2.6cm3の氷酢酸を10分か
けて導入する。この反応混合物を更に15分間撹拌し、そ
してこの混合物をまだ還流させながら、26cm3の水を５
分かけて導入する。この得られる懸濁液を約20℃にまで
冷却する。この沈澱物を約20℃で排出させた後、10cm3
の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧（20kP
a）下約60℃で乾燥する。融点が172℃の黄色固体形態で
粗３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シ
クロプロピル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが1.25g単離される。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シク
ロプロピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 14cm3のエタノールの中に1gの３−エトキシカルボニ
ル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンが入っている懸濁液に、0.5cm3の水の中に0.053g
のヨウ化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しな
がら加える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこ
の温度で33重量％過酸化水素の0.5cm3を５分かけて導入
する。この反応混合物を更に60分間還流させたままにし
た後、約20℃にまで冷却する。この温度で、1.06cm3の1
Nチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。この
得られる沈澱物を約20℃で排出させた後、10cm3の水で
２回洗浄する。この得られる湿った生成物を減圧（20kP
a）下約60℃で乾燥する。融点が210℃の黄白色固体形態
で粗３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−
シクロプロピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが0.7g単離される。
ロプロピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 14cm3のエタノールの中に1gの３−エトキシカルボニ
ル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンが入っている懸濁液に、0.5cm3の水の中に0.053g
のヨウ化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しな
がら加える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこ
の温度で33重量％過酸化水素の0.5cm3を５分かけて導入
する。この反応混合物を更に60分間還流させたままにし
た後、約20℃にまで冷却する。この温度で、1.06cm3の1
Nチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。この
得られる沈澱物を約20℃で排出させた後、10cm3の水で
２回洗浄する。この得られる湿った生成物を減圧（20kP
a）下約60℃で乾燥する。融点が210℃の黄白色固体形態
で粗３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−
シクロプロピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが0.7g単離される。
実施例４
３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミノ］キノリン
を下記の様式で製造する： 160cm3のトルエンの中に16.3gの２−クロロ−３−エ
トキシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと10gのＮ
−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミンが入ってい
る溶液に、19.08gの炭酸ナトリウムを加える。この得ら
れる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度で４時間
撹拌する。次に、この反応混合物を約20℃にまで冷却し
た後、50cm3の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（2
0kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エ
トキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミノ］キノリンが19.1
7g得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段
階で用いる。
−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミノ］キノリン
を下記の様式で製造する： 160cm3のトルエンの中に16.3gの２−クロロ−３−エ
トキシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと10gのＮ
−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミンが入ってい
る溶液に、19.08gの炭酸ナトリウムを加える。この得ら
れる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度で４時間
撹拌する。次に、この反応混合物を約20℃にまで冷却し
た後、50cm3の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（2
0kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エ
トキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミノ］キノリンが19.1
7g得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段
階で用いる。
３−シアノ−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンを下記の様式で製造する： 200cm3のテトラヒドロフランの中に8.74gのカリウム
ｔ−ブチラートが入っている溶液を−10℃にまで冷却
し、これに、50cm3のテトラヒドロフランの中に19.17g
の３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミノ］キノ
リンが入っている溶液を60分かけて導入する。この得ら
れる懸濁液を−10℃のまま更に30分間撹拌する。次に、
4cm3の氷酢酸を導入する。テトラヒドロフランを減圧
（20kPa）下で蒸発除去する。この粗反応混合物を200cm
3の水アルコール系エタノール／水（70/30体積／体積）
混合物で取り上げる。この得られる沈澱物を濾別し、50
cm3の水で２回洗浄した後、減圧（20kPa）下で乾燥す
る。融点が144℃の黄金色固体形態で３−シアノ−7,8−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが16.1g単離
される。
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンを下記の様式で製造する： 200cm3のテトラヒドロフランの中に8.74gのカリウム
ｔ−ブチラートが入っている溶液を−10℃にまで冷却
し、これに、50cm3のテトラヒドロフランの中に19.17g
の３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−シアノエチル）アミノ］キノ
リンが入っている溶液を60分かけて導入する。この得ら
れる懸濁液を−10℃のまま更に30分間撹拌する。次に、
4cm3の氷酢酸を導入する。テトラヒドロフランを減圧
（20kPa）下で蒸発除去する。この粗反応混合物を200cm
3の水アルコール系エタノール／水（70/30体積／体積）
混合物で取り上げる。この得られる沈澱物を濾別し、50
cm3の水で２回洗浄した後、減圧（20kPa）下で乾燥す
る。融点が144℃の黄金色固体形態で３−シアノ−7,8−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが16.1g単離
される。
３−シアノ−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを
下記の様式で製造する： 350cm3のエタノールの中に8.6gの３−シアノ−7,8−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入ってい
る懸濁液に、5cm3の水の中に0.47gのヨウ化カリウムが
入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加える。この懸
濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度で33重量％過
酸化水素の4cm3を10分かけて加える。この反応混合物を
更に30分間還流させたままにした後、約20℃にまで冷却
する。この温度で、10cm3の1Nチオ硫酸ナトリウム溶液
を５分かけて加える。この得られる沈澱物を約20℃で排
出させた後、20cm3の水で２回洗浄する。この得られる
湿った生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融
点が380℃の明黄色固体形態で３−シアノ−7,8−ジフル
オロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが8g得られる。
ソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを
下記の様式で製造する： 350cm3のエタノールの中に8.6gの３−シアノ−7,8−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入ってい
る懸濁液に、5cm3の水の中に0.47gのヨウ化カリウムが
入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加える。この懸
濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度で33重量％過
酸化水素の4cm3を10分かけて加える。この反応混合物を
更に30分間還流させたままにした後、約20℃にまで冷却
する。この温度で、10cm3の1Nチオ硫酸ナトリウム溶液
を５分かけて加える。この得られる沈澱物を約20℃で排
出させた後、20cm3の水で２回洗浄する。この得られる
湿った生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融
点が380℃の明黄色固体形態で３−シアノ−7,8−ジフル
オロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが8g得られる。
実施例５
３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−（β−（N',N'−ジメチルアミノカルボ
ニル）エチル］アミノ｝キノリンを下記の様式で製造す
る： 300cm3のトルエンの中に26gの２−クロロ−３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと25gのＮ−
メチル−Ｎ−［β−（N',N'−ジメチルアミノカルボニ
ル）エチル］アミンが入っている溶液に、31gの炭酸ナ
トリウムを加える。この得られる懸濁液を還流にまで加
熱した後、この温度で２時間30分撹拌する。次に、この
反応混合物を約20℃にまで冷却した後、100cm3の水で３
回洗浄する。この有機相を減圧（20kPa）下約50℃で濃
縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロ−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（β−（N',
N'−ジメチルアミノカルボニル）エチル］アミノ｝キノ
リンが35g得られ、これを、さらなる精製を行うことな
く次の段階で用いる。
−メチル−Ｎ−（β−（N',N'−ジメチルアミノカルボ
ニル）エチル］アミノ｝キノリンを下記の様式で製造す
る： 300cm3のトルエンの中に26gの２−クロロ−３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと25gのＮ−
メチル−Ｎ−［β−（N',N'−ジメチルアミノカルボニ
ル）エチル］アミンが入っている溶液に、31gの炭酸ナ
トリウムを加える。この得られる懸濁液を還流にまで加
熱した後、この温度で２時間30分撹拌する。次に、この
反応混合物を約20℃にまで冷却した後、100cm3の水で３
回洗浄する。この有機相を減圧（20kPa）下約50℃で濃
縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロ−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（β−（N',
N'−ジメチルアミノカルボニル）エチル］アミノ｝キノ
リンが35g得られ、これを、さらなる精製を行うことな
く次の段階で用いる。
N,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボキサミドを下記の様式で製造す
る： 150cm3のテトラヒドロフランの中に15.7gのカリウム
ｔ−ブチラートが入っている溶液を０℃にまで冷却し、
これに、150cm3のテトラヒドロフランの中に35gの３−
エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−｛Ｎ−メ
チル−Ｎ−［β−（N',N'−ジメチルアミノカルボニ
ル）エチル］アミノ｝キノリンが入っている溶液を75分
かけて加える。次に、この得られる懸濁液を０℃で更に
30分間撹拌した後、8cm3の氷酢酸を加える。テトラヒド
ロフランを減圧（20kPa）下で蒸発除去する。この粗反
応混合物を200cm3の水アルコール系エタノール／水（7
0:30体積／体積）混合物で取り上げる。この得られる沈
澱物を濾別し、100cm3の水で３回洗浄した後、真空（20
kPa）下で乾燥する。融点が206℃のレモン黄色固体形態
でN,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボキサミドが25g単離される。
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボキサミドを下記の様式で製造す
る： 150cm3のテトラヒドロフランの中に15.7gのカリウム
ｔ−ブチラートが入っている溶液を０℃にまで冷却し、
これに、150cm3のテトラヒドロフランの中に35gの３−
エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−｛Ｎ−メ
チル−Ｎ−［β−（N',N'−ジメチルアミノカルボニ
ル）エチル］アミノ｝キノリンが入っている溶液を75分
かけて加える。次に、この得られる懸濁液を０℃で更に
30分間撹拌した後、8cm3の氷酢酸を加える。テトラヒド
ロフランを減圧（20kPa）下で蒸発除去する。この粗反
応混合物を200cm3の水アルコール系エタノール／水（7
0:30体積／体積）混合物で取り上げる。この得られる沈
澱物を濾別し、100cm3の水で３回洗浄した後、真空（20
kPa）下で乾燥する。融点が206℃のレモン黄色固体形態
でN,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボキサミドが25g単離される。
N,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］−ナフチリジ
ン−３−カルボキサミドを下記の様式で製造する： 1,000cm3のエタノールの中に25gのN,N−ジメチル−7,
8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カ
ルボキサミドが入っている懸濁液に、10cm3の水の中に
1.35gのヨウ化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹
拌しながら加える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そ
してこの温度で33重量％過酸化水素の25cm3を20分かけ
て導入する。この反応混合物を更に１時間30分還流させ
たままにした後、約20℃にまで冷却する。この温度で、
30cm3の1Nチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入す
る。この得られる沈澱物を約20℃で排出させた後、60cm
3の水で２回洗浄する。この得られる湿った生成物を減
圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が324℃の明黄色
固体形態でN,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボキサミドが19.5g得られる。
キソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］−ナフチリジ
ン−３−カルボキサミドを下記の様式で製造する： 1,000cm3のエタノールの中に25gのN,N−ジメチル−7,
8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カ
ルボキサミドが入っている懸濁液に、10cm3の水の中に
1.35gのヨウ化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹
拌しながら加える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そ
してこの温度で33重量％過酸化水素の25cm3を20分かけ
て導入する。この反応混合物を更に１時間30分還流させ
たままにした後、約20℃にまで冷却する。この温度で、
30cm3の1Nチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入す
る。この得られる沈澱物を約20℃で排出させた後、60cm
3の水で２回洗浄する。この得られる湿った生成物を減
圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が324℃の明黄色
固体形態でN,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジン−３−カルボキサミドが19.5g得られる。
実施例６
３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（β−アミノカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンを下記の様式で製造する： 40cm3のトルエンの中に4gの２−クロロ−３−エトキ
シカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと3gのＮ−メ
チル−Ｎ−（β−アミノカルボニルエチル）アミンが入
っている溶液に、4.4gの炭酸ナトリウムを加える。この
得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度で２
時間30分撹拌する。次に、この反応混合物を約20℃にま
で冷却した後、25cm3の水で３回洗浄する。この有機相
を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形
態で３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−アミノカルボニルエチル）ア
ミノ］キノリンが4.7g得られ、これを、さらなる精製を
行うことなく次の段階で用いる。
−メチル−Ｎ−（β−アミノカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンを下記の様式で製造する： 40cm3のトルエンの中に4gの２−クロロ−３−エトキ
シカルボニル−6,7−ジフルオロキノリンと3gのＮ−メ
チル−Ｎ−（β−アミノカルボニルエチル）アミンが入
っている溶液に、4.4gの炭酸ナトリウムを加える。この
得られる懸濁液を還流にまで加熱した後、この温度で２
時間30分撹拌する。次に、この反応混合物を約20℃にま
で冷却した後、25cm3の水で３回洗浄する。この有機相
を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形
態で３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−アミノカルボニルエチル）ア
ミノ］キノリンが4.7g得られ、これを、さらなる精製を
行うことなく次の段階で用いる。
３−カルボキサミド−7,8−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンを下記の様式で製造する： 50cm3のテトラヒドロフランの中に1.8gのカリウムｔ
−ブチラートが入っている溶液を０℃に冷却し、これ
に、20cm3のテトラヒドロフランの中に4.23gの6,7−ジ
フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−アミノカルボ
ニルエチル）アミノ］キノリンが入っている溶液を30分
かけて加える。次に、この得られる懸濁液を［脱文］℃
で更に30分間撹拌した後、2cm3の氷酢酸を導入する。テ
トラヒドロフランを減圧（20kPa）下で蒸発除去する。
この粗反応混合物を10cm3の水アルコール系エタノール
／水（70:30体積／体積）混合物で取り上げる。この得
られる沈澱物を濾別し、10cm3の水で３回洗浄した後、
減圧（20kPa）下で乾燥する。融点が182℃の黄色固体形
態で３−カルボキサミド−7,8−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが1.6g得られる。
４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンを下記の様式で製造する： 50cm3のテトラヒドロフランの中に1.8gのカリウムｔ
−ブチラートが入っている溶液を０℃に冷却し、これ
に、20cm3のテトラヒドロフランの中に4.23gの6,7−ジ
フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（β−アミノカルボ
ニルエチル）アミノ］キノリンが入っている溶液を30分
かけて加える。次に、この得られる懸濁液を［脱文］℃
で更に30分間撹拌した後、2cm3の氷酢酸を導入する。テ
トラヒドロフランを減圧（20kPa）下で蒸発除去する。
この粗反応混合物を10cm3の水アルコール系エタノール
／水（70:30体積／体積）混合物で取り上げる。この得
られる沈澱物を濾別し、10cm3の水で３回洗浄した後、
減圧（20kPa）下で乾燥する。融点が182℃の黄色固体形
態で３−カルボキサミド−7,8−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが1.6g得られる。
３−カルボキサミド−7,8−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンを下記を様式で製造する： 25cm3のエタノールの中に1.3gの３−カルボキサミド
−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入
っている懸濁液に、1cm3の水の中に0.1gのヨウ化カリウ
ムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加える。こ
の懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度で33重量
％過酸化水素の1.5cm3を５分かけて加える。この反応混
合物を更に１時間30分還流させたままにした後、約20℃
にまで冷却する。この温度で、1cm3の1Nチオ硫酸ナトリ
ウム溶液を加える。この得られる沈澱物を約20℃で排出
させた後、5cm3の水で２回洗浄する。この得られる湿っ
た生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が3
18℃のオレンジ色した固体形態で３−カルボキサミド−
7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが1.1g単離され
る。
４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンを下記を様式で製造する： 25cm3のエタノールの中に1.3gの３−カルボキサミド
−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入
っている懸濁液に、1cm3の水の中に0.1gのヨウ化カリウ
ムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加える。こ
の懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度で33重量
％過酸化水素の1.5cm3を５分かけて加える。この反応混
合物を更に１時間30分還流させたままにした後、約20℃
にまで冷却する。この温度で、1cm3の1Nチオ硫酸ナトリ
ウム溶液を加える。この得られる沈澱物を約20℃で排出
させた後、5cm3の水で２回洗浄する。この得られる湿っ
た生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が3
18℃のオレンジ色した固体形態で３−カルボキサミド−
7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが1.1g単離され
る。
実施例７
上の実施例５に記述した操作を用いて下記の生成物を
製造する： − N,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−エチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド； − N,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプロ
ピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボキサミド； − N,N−ジエチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド； − N,N−ジエチル−7,8−ジフルオロ−１−エチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド − N,N−ジエチル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプロ
ピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボキサミド； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）ピロリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）ピロリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）ピロリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）ピペリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）ピペリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）ピペリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）モルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）モルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）モルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）チオモルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）チオモルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）チオモルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）−４−メチルピペラジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）−４−メチルピペラジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）−４−メチルピペラジン。
製造する： − N,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−エチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド； − N,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプロ
ピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボキサミド； − N,N−ジエチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド； − N,N−ジエチル−7,8−ジフルオロ−１−エチル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミド − N,N−ジエチル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプロ
ピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボキサミド； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）ピロリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）ピロリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）ピロリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）ピペリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）ピペリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）ピペリジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）モルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）モルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）モルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）チオモルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）チオモルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）チオモルホリン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）−４−メチルピペラジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボニル）−４−メチルピペラジン； − １−（7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４
−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボニル）−４−メチルピペラジン。
上の実施例で得られる一般式（Ｉ）で表される生成物
は以下に記述する如く用いられ得る。
は以下に記述する如く用いられ得る。
応用実施例１
３−シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを下記の様式で製
造する： 100cm3のジメチルスルホキサイドの中に2.1gの３−シ
アノ−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入って
いる懸濁液を、2cm3のＮ−メチルピペラジンの存在下で
80℃にまで加熱する。この反応混合物をこの温度で８時
間維持する。この得られる溶液を室温にまで冷却し、そ
してこの温度で15分間撹拌する。生じてくる沈澱物を濾
別し、20cm3の水で３回洗浄した後、真空（20kPa）下50
℃で乾燥する。融点が335℃の黄色沈澱物の形態で３−
シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが2.6g得られる。７−
フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を下記の様式で
製造する： 40cm3の12N塩酸の中に2gの３−シアノ−７−フルオロ
−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジンが入っている懸濁液を還流にまで加熱する。こ
の反応混合物をこの温度で15時間維持する。この得られ
る溶液を室温にまで冷却する。結晶化して来る生成物を
濾別し、中性になるまで水で洗浄した後、減圧（20kP
a）下50℃で乾燥する、融点が290℃（分解）の黄色結晶
の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の一
塩酸塩が1.5g得られる。
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを下記の様式で製
造する： 100cm3のジメチルスルホキサイドの中に2.1gの３−シ
アノ−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入って
いる懸濁液を、2cm3のＮ−メチルピペラジンの存在下で
80℃にまで加熱する。この反応混合物をこの温度で８時
間維持する。この得られる溶液を室温にまで冷却し、そ
してこの温度で15分間撹拌する。生じてくる沈澱物を濾
別し、20cm3の水で３回洗浄した後、真空（20kPa）下50
℃で乾燥する。融点が335℃の黄色沈澱物の形態で３−
シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが2.6g得られる。７−
フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸を下記の様式で
製造する： 40cm3の12N塩酸の中に2gの３−シアノ−７−フルオロ
−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジンが入っている懸濁液を還流にまで加熱する。こ
の反応混合物をこの温度で15時間維持する。この得られ
る溶液を室温にまで冷却する。結晶化して来る生成物を
濾別し、中性になるまで水で洗浄した後、減圧（20kP
a）下50℃で乾燥する、融点が290℃（分解）の黄色結晶
の形態で７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の一
塩酸塩が1.5g得られる。
応用実施例２
100cm3のジメチルスルホキサイドの中に2.96gの7,8−
ジフルオロ−N,N−ジメチル−４−オキソ−１−メチル
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボキサミドと1.12gの１−メチルピペラジンと1.5
5gの炭酸カリウムが入っている懸濁液を、約80℃で５時
間撹拌しながら加熱する。約20℃にまで冷却した後、こ
の反応混合物を100cm3の水で処理し、そして不溶物を排
出させた後、30cm3の水で２回そして30cm3のエタノール
で２回洗浄する。
ジフルオロ−N,N−ジメチル−４−オキソ−１−メチル
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボキサミドと1.12gの１−メチルピペラジンと1.5
5gの炭酸カリウムが入っている懸濁液を、約80℃で５時
間撹拌しながら加熱する。約20℃にまで冷却した後、こ
の反応混合物を100cm3の水で処理し、そして不溶物を排
出させた後、30cm3の水で２回そして30cm3のエタノール
で２回洗浄する。
275℃で分解する黄色固体の形態でN,N−ジメチル−７
−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミドが2.3g得ら
れる。
−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミドが2.3g得ら
れる。
10cm3の6N塩酸水の中に0.5gのN,N−ジメチル−７−フ
ルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボキサミドが入っている溶
液を撹拌しながら約95℃に５時間加熱する。約20℃にま
で冷却した後、不溶物を排出させ、そして20cm3の水で
３回そして10cm3のエタノールで２回洗浄する。
ルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボキサミドが入っている溶
液を撹拌しながら約95℃に５時間加熱する。約20℃にま
で冷却した後、不溶物を排出させ、そして20cm3の水で
３回そして10cm3のエタノールで２回洗浄する。
この得られる生成物を30cm3の水の中に懸濁させ、そ
して0.6cm3の1N水酸化カリウム水溶液を加えた後、この
混合物を約20℃で１時間撹拌する。不溶物を排出させた
後、20cm3の水で２回そして10cm3のエタノールで２回洗
浄する。15cm3のジメチルホルムアミドの中で再結晶さ
せた後、354℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオ
ロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸が0.15g得られる。
して0.6cm3の1N水酸化カリウム水溶液を加えた後、この
混合物を約20℃で１時間撹拌する。不溶物を排出させた
後、20cm3の水で２回そして10cm3のエタノールで２回洗
浄する。15cm3のジメチルホルムアミドの中で再結晶さ
せた後、354℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオ
ロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジン−３−カルボン酸が0.15g得られる。
応用実施例３
25cm3のジメチルスルホキサイドの中に1.3gの7,8−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミド
と0.54gの１−メチルピペラジンと0.75gの炭酸カリウム
が入っている懸濁液を、約80℃に６時間加熱する。約20
℃の温度にまで冷却した後、この反応混合物を100cm3の
水で処理する。不溶物を排出させた後、20cm3の水で２
回そして20cm3のエタノールで２回洗浄する。
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミド
と0.54gの１−メチルピペラジンと0.75gの炭酸カリウム
が入っている懸濁液を、約80℃に６時間加熱する。約20
℃の温度にまで冷却した後、この反応混合物を100cm3の
水で処理する。不溶物を排出させた後、20cm3の水で２
回そして20cm3のエタノールで２回洗浄する。
この得られる生成物を、メタノールが10％入っている
ジクロロメタン混合物の中に懸濁させた20gのシリカゲ
ル（0.063−0.200mm）を用いたクロマトグラフィーにか
ける。この溶媒混合物の500cm3を用いて溶離させること
で不純物を除去する。次に、同じ溶媒混合物を500cm3用
いて、その期待される生成物を溶離させる。減圧（20kP
a）下約40℃で濃縮乾燥した後、この固体状残渣を25cm3
のジメチルホルムアミドの中で再結晶させ、排出させた
後、約70℃のエタノールを30cm3用いて２回洗浄する。
ジクロロメタン混合物の中に懸濁させた20gのシリカゲ
ル（0.063−0.200mm）を用いたクロマトグラフィーにか
ける。この溶媒混合物の500cm3を用いて溶離させること
で不純物を除去する。次に、同じ溶媒混合物を500cm3用
いて、その期待される生成物を溶離させる。減圧（20kP
a）下約40℃で濃縮乾燥した後、この固体状残渣を25cm3
のジメチルホルムアミドの中で再結晶させ、排出させた
後、約70℃のエタノールを30cm3用いて２回洗浄する。
265℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１
−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジン）−４−
オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボキサミドが0.6g得られる。
−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジン）−４−
オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボキサミドが0.6g得られる。
0.3gの７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミド
を用いて始める以外は応用実施例２の条件下で、７−フ
ルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を製造する。約20℃
に冷却した後、この反応混合物を50cm3の水で処理し、
そして不溶物を排出させた後、10cm3の水で２回洗浄す
る。
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミド
を用いて始める以外は応用実施例２の条件下で、７−フ
ルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を製造する。約20℃
に冷却した後、この反応混合物を50cm3の水で処理し、
そして不溶物を排出させた後、10cm3の水で２回洗浄す
る。
この得られる生成物を20cm3の水の中に懸濁させ、0.4
cm3の1N水酸化カリウム水溶液で処理した後、約20℃で
１時間撹拌する。不溶物を排出させた後、10cm3の水で
３回そして10cm3のエタノールで２回洗浄し、そして20c
m3のジメチルホルムアミドの中で再結晶を行う。
cm3の1N水酸化カリウム水溶液で処理した後、約20℃で
１時間撹拌する。不溶物を排出させた後、10cm3の水で
３回そして10cm3のエタノールで２回洗浄し、そして20c
m3のジメチルホルムアミドの中で再結晶を行う。
354℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１
−メチル−８−（４−メチル−ピペラジニル）−1,4−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が0.17g得られる。
−メチル−８−（４−メチル−ピペラジニル）−1,4−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が0.17g得られる。
フロントページの続き
(72)発明者 ペンバートン，クライブ
イギリス国エセツクス アールエム３
０エツクスビー・ロン フオールド・ハ
ロルプウツド・サンフラワーウエイ16
(56)参考文献 特開 平２−247176（ＪＰ，Ａ)
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ.
18，Ｎｏ．10（1975），ｐ．1038−1041
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/04
A61K 31/33 - 31/80
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： ［式中、 Ｒは、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シア
ノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ベンジルカ
ルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモイル基であ
るか、或はジアルキルアミノエチルカルバモイルまたは
ジアルキルカルバモイル基であり、ここで、これらのア
ルキル部分は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって、任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別
のヘテロ原子を含んでいてもよくそして任意にその窒素
がアルキル基で置換されていてもよい５員または６員の
複素環を任意に形成していてもよく、 R'は、水素原子、アルキル、フルオロアルキル、カルボ
キシルアルキル、シクロアルキル（３から６個の炭素原
子を有する）、フルオロフェニル、ジフルオロフェニ
ル、アルキルオキシまたはアルキルアミノ基であり、そ
して Halは、ハロゲン原子である］ で表されるベンゾ［ｂ］ナフチリジン類、ならびにそれ
らの塩が存在している場合それらの塩類を製造する方法
において、下記の操作： １）上述したアルキル基は分枝していないか或は分枝し
ていて１から４個の炭素原子を含んでいることの理解に
基づいて、一般式： R'−NH−CH2−CH2−R" ［式中、 R'は前と同様に定義され、そして R"は、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイ
ル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまた
はヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、或はジア
ルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカル
バモイル基であり、ここで、これらのアルキル部分は、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に
酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を
含んでいてもよくそして任意にその窒素がアルキル基で
置換されていてもよい５員または６員の複素環を任意に
形成していてもよい］ で表されるアミンと、一般式： ［式中、 Halは、上と同様に定義され、そして R1は、水素原子またはアルキル基である］ で表されるクロロフルオロキノリンとの縮合を塩基性媒
体中で行い、 ２）それによって得られる、一般式： ［式中、 R'、R"およびHalは前と同様に定義され、そして R1は、上の１）と同様に定義される］ で表されるフルオロキノリンの環化を塩基性媒体中で行
い、 ３）一般式： ［式中、 Hal、R'およびR"は前と同様に定義される］ で表される1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジンを、任意に沃化カリの存在下で、過酸化水
素による酸化を行った後、任意に、その得られる、Ｒが
アルキルであるエステルを、Ｒが水素原子である酸に変
換し、そして任意に、その得られる酸を塩に変換するこ
と、 を実施する方法。 - 【請求項２】一般式： ［式中、 R'およびHalは、請求の範囲１と同様に定義され、そし
て Ｒは、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、
ベンジルカルバモイルまたはヒドロキシエチルカルバモ
イル基であるか、或はジアルキルアミノエチルカルバモ
イルまたはジアルキルカルバモイル基であり、ここで、
これらのアルキル部分は、これらが結合している窒素原
子と一緒になって、任意に酸素、硫黄および窒素から選
択される別のヘテロ原子を含んでいてもよくそして任意
にその窒素がアルキル基で置換されていてもよい５員ま
たは６員の複素環を任意に形成していてもよい］ で表されるベンゾナフチリジン誘導体。
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|---|---|---|---|
| FR9112479A FR2682384B1 (fr) | 1991-10-10 | 1991-10-10 | Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines. |
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| PCT/FR1992/000937 WO1993007145A1 (fr) | 1991-10-10 | 1992-10-08 | PROCEDE DE PREPARATION DE BENZO[b]NAPHTYRIDINES |
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|---|---|
| JPH06511487A JPH06511487A (ja) | 1994-12-22 |
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|---|---|---|---|
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| WO2004103991A1 (fr) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique |
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|---|---|---|---|---|
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| NZ232092A (en) | 1989-01-16 | 1992-05-26 | Bellon Labor Sa Roger | 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof |
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-
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1992
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1994
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．１０（１９７５），ｐ．１０３８−１０４１ |
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