CZ284316B6 - Způsob přípravy benzo/b/naftyridinů - Google Patents
Způsob přípravy benzo/b/naftyridinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284316B6 CZ284316B6 CZ94834A CZ83494A CZ284316B6 CZ 284316 B6 CZ284316 B6 CZ 284316B6 CZ 94834 A CZ94834 A CZ 94834A CZ 83494 A CZ83494 A CZ 83494A CZ 284316 B6 CZ284316 B6 CZ 284316B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- benzo
- optionally
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title description 3
- -1 alkoxycarbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,8]naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- XOLSAILDDSPYMB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=C(Cl)C(F)=NC2=C1 XOLSAILDDSPYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- NLEPLDKPYLYCSY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(F)=CC=C21 NLEPLDKPYLYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- DUDCRNHOLUWPDX-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 DUDCRNHOLUWPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- DRZOZPDZDAVSTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-6,7-difluoroquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 DRZOZPDZDAVSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZDBVXHXVYPVPQT-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1C=O ZDBVXHXVYPVPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMRGNVUDLXOZPG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCN QMRGNVUDLXOZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- MJSKHEBKBGTVLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 MJSKHEBKBGTVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004798 β-ketoamides Chemical class 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJLSBFLTYYWII-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propanamide Chemical compound CNCCC(N)=O FFJLSBFLTYYWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propanenitrile Chemical compound CNCCC#N UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1Cl AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OANPKDTYQBEZEA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)CCC=1C(=NC2=CC=CC=C2C1)N Chemical compound C(C)OC(=O)CCC=1C(=NC2=CC=CC=C2C1)N OANPKDTYQBEZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAIZSGFXWQLSV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C(NC2=CC(=C(C=C2C1)F)F)=O Chemical compound C(C)OC=1C(NC2=CC(=C(C=C2C1)F)F)=O MDAIZSGFXWQLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- TZJKHERXIDPDTK-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC=CC=C12.[F] Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C12.[F] TZJKHERXIDPDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical class [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CUZPJQYPKHIQNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-methylamino]-6,7-difluoroquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C=C(C(=O)OCC)C(N(C)CCC(=O)OCC)=NC2=C1 CUZPJQYPKHIQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMSCAUEOXIUFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-cyanoethyl(methyl)amino]-6,7-difluoroquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(N(C)CCC#N)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 BLMSCAUEOXIUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPBEAVKOMELBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1CC1 ZRPBEAVKOMELBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIJMHJTEHBUJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(methylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC XVIJMHJTEHBUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby benzo/b/naftyridinů obecného vzorce I, kde R znamená karboxylovou , alkoxykarbamoylovou, benzylkarbamoylovou, alkylkarbamoylovou, hydroxyethylkarbamoylovou, dialkylaminoethylkarbamoylovou nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové části mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom z množiny zahrnující atom kyslíku, síry a dusíku a případně substituovanou na atom dusíku alkylovou skupinou, R' znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkovách atomů, fluorfenylovou, difluorfenylovou, alkoxy- nebo alkylaminovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, jakož i jejich solí, spočívající v tom, že se 1) amin obecného vzorce R'-NH-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-R'', kde R'' znamená alkyloxy- karbonylovou, kyano-, karbamoylovou, alkylkarbamoylovou, benzylkarbamoylovou, hydroxyethylkarbamoylovou,ŕ
Description
(57) Anotace:
Vynález se týká způsobu přípravyy benzo/b/naftyridinů obecného vzorce I, ve kterém R, R' a Hal mají specifické významy, jehož podstata spočívá v tom, že se 1) amin obecného vzorce R’-NH-CH2-CH2-R”, ve kterém R” znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu nebo dlalkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové části mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a případně substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou, kondenzuje s chlorfluorchinolinem obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu, přičemž výše uvedené alkylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, načež se cyklizuje fluor chinolin obecného vzorce IV, ve kterém Ri má význam uvedený v 1), a oxiduje 1,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyrldin obecného vzorce V, načež se získaný ester případně převede na kyselinu a kyselina se případně převede na sůl. Popsány jsou 1 nové benzo/b/naftyridiny, připravené tímto způsobem.
Způsob přípravy benzo/b/naftyridinů a benzo/b/naftyridiny, připravené tímto způsobem
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy benzo/b/naftyridinů a benzo/b/naftyridinů, připravených tímto způsobem.
Dosavadní stav techniky
V patentových dokumentech US 4,970,213 a US 4,990,515 jsou popsány benzo/b/naftyridiny obecného vzorce Ia
Hal ve kterém R znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fluoralkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a Hal znamená atom halogenu, jakož i jejich příprava a jejich použití pro přípravu antibakteriálních činidel. Při zde popsaném způsobu přípravy těchto sloučenin se postupuje přes ketoester, který je nestabilní a způsobuje tvorbu těžko odstranitelných vedlejších produktů. Navíc má dimethylamin. tvořící se v průběhu posledního reakčního stupně tohoto způsobu, tendenci kondenzovat se v poloze 8 tricyklického systému za vzniku dalšího vedlejšího reakčního produktu, který se jen velmi obtížně odděluje. Kromě toho nelze tímto způsobem za přijatelných podmínek připravit některé další benzo/b/naftyridiny, které by také byly vhodnými meziprodukty pro přípravu finálních biologicky aktivních produktů. Jako takové sloučeniny lze uvést deriváty obecného vzorce Ia, ve kterém by R znamenalo kyano-skupinu nebo případně substituovanou karbamoylovou skupinu. Poslední výraznou nevýhodou tohoto známého způsobu jsou relativně nízké výtěžky benzo/b/naftyridinů, získaných tímto způsobem.
Z výše uvedeného je zřejmé, že je žádoucí nalézt nový způsob přípravy benzonaftyridinů, při kterém by se dosahovalo vyšších výtěžků požadovaných produktů a při kterém by nebylo nutné použít nestabilní meziprodukty.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že výše uvedených cílů se dosáhne způsobem přípravy benzo/b/naftyridinů obecného vzorce I
-1 CZ 284316 B6
ve kterém R znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a případně substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fluoralkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a Hal znamená atom halogenu, jakož i jejich solí, pokud existují, jehož podstata spočívá v tom, že se provedou následující operace:
1) kondenzace aminu obecného vzorce ΠΙ
R’-NH-CH2-CH2-R (III), ve kterém R' má výše uvedený význam a R znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a případně substituovanou na dusíkovém atomu alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s chlorfluorchinolinem obecného vzorce II
(II), ve kterém Hal má výše uvedený význam a Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v bazickém prostředí v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, amid, ether, sulfoxid, chlorované rozpouštědlo nebo alkohol, při teplotě -10 až 120 °C,
2) cyklizace takto získaného fluorchinolinu obecného vzorce IV
ve kterém R', R a Hal mají výše uvedené významy a R] má význam, uvedený v 1), v bázickém prostředí, při teplotě -70 až 120 °C v přítomnosti báze, jakou je alkoxid, hydrid alkalického kovu nebo hydroxid alkalického kovu, výhodně v aprotickém rozpouštědle, a
3) oxidace l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce V
(V), ve kterém Hal, R' a R mají výše uvedené významy, peroxidem vodíku, případně v přítomnosti jodidu draselného v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, nebo ve směsi vody a chlorovaného rozpouštědla při teplotě 0 až 120 °C, načež se získaný ester, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, případně převede na kyselinu, ve které R znamená atom vodíku a získaná kyselina se případně převede na sůl.
U výše uvedených alkylových nebo alkoxylových skupin nebo zbytků se jedná o přímé nebo rozvětvené skupiny nebo zbytky.
Nový způsob podle vynálezu je obzvláště zajímavý vzhledem ktomu, že umožňuje dosažení zlepšených výtěžků, jakož i k tomu, že již není zapotřebí připravovat výše uvedené deriváty za použití nestabilních meziproduktů. Vyšší výtěžky způsobu podle vynálezu nebylo možné odvodit ze způsobů dosavadního stavu techniky, u kterých se takových vyšších výtěžků nedosahovalo. Dále jsou uvedeny dvě tabulky, ve kterých je uvedeno srovnání způsobu podle vynálezu s příklady podle patentového dokumentu US-A-4 970 213 (dále jen dokument D2), které představují nejbližší dosavadní stav techniky. Z tohoto dosavadního stavu techniky nebylo zřejmé, že by bylo možné způsobem podle vynálezu dosáhnout až 37% zvýšení celkového výtěžku 4 reakčních stupňů.
Kromě toho není při novém způsobu podle vynálezu nutné postupovat přes ketoester (obecný vzorec IV v D2), který je nestabilním produktem a způsobuje tvorbu těžko odstranitelných vedlejších produktů. Další výhody nového způsobu podle vynálezu spočívá v eliminaci přítomnosti dimethylaminu v průběhu cyklizace tricyklického systému. Při způsobu podle dokumentu D2 má dimethylamin, tvořící se v průběhu posledního reakčního stupně, tendenci kondenzovat se v poloze 8 tricyklického systému za vzniku vedlejšího reakčního produktu, který se jen velmi obtížně odděluje. Vzhledem k výše uvedenému se novým způsobem podle vynálezu nejen dosahuje výrazně vyšších výtěžků oproti známému stavu techniky, ale při tomto způsobu se nepostupuje přes nestabilní meziprodukty, což umožňuje přímo získat čistější produkt, neobsahující výše zmíněné obtížné vedlejší produkty.
Srovnání výtěžků, dosažených způsobem podle vynálezu a způsobem podle dokumentu D2
Způsob podle vynálezu
Příklad 1
R= -COOEt
Celkový výtěžek
87,2 %
Příklad 4
R» -CN
Celkový výtěžek %
Příklad 5
Celkový výtěžek
R- -CON(CH3)2 61,4 %
Příklad 6
Celkový výtěžek
R- -CONH2 30,8 %
Dokument D2
Příklad 10 Celkový výtěžek
Re -cOOEt 49,8 %
-4CZ 284316 B6
Způsob podle vynálezu
Příklad 2 Celkový výtěžek
R« -COOEt 70 %
Příklad 11 Celkový výtěžek
R“ -COOEt 54,3 %
Navíc způsob podle vynálezu rovněž umožňuje přípravu finálních biologicky aktivních produktů, vedenou přes nové meziprodukty. Deriváty benzonaftyridinu obecného vzorce I, ve kterém R
-5CZ 284316 B6 znamená kyano-skupinu nebo případně substituovanou karbamoylovou skupinu, jsou nejen novými sloučeninami, ale tyto sloučeniny by nebylo možné snadno připravit již známým způsobem, popsaném v dokumentu D2. Ve skutečnosti by použití známého způsobu podle dokumentu D2 pro přípravu nitrilu nebo amidů vedlo k derivátu typu IV pole D2 ve formě beta5 ketonitrilu nebo beta-ketoamidu. Tento derivát by byl ještě méně stabilní než beta-ketoester.
V syntéze podle D2 by následující reakční stupeň, uvádějící do reakce N,N-dimethylformamid, byl proveden za použití sloučeniny typu betaketonitrilu nebo beta-ketoamidu, která je méně reaktivní než produkt IV podle D2 a která způsobuje tvorbu četných vedlejších reakčních produktů. Z výše uvedeného je zřejmé, že nic v dokumentu D2 nenavádělo odborníka k přípravě 10 amidů nebo nitrilů a popsaný syntézní mechanismus spíše odborníka, majícího v úmyslu připravit uvedené produkty, od takového způsobu postupu odrazoval.
Předmětem vynálezu jsou rovněž výše uvedeným způsobem připravené nové deriváty benzo/b/naftyridinů obecného vzorce Ib
ve kterém R' a Hal mají významy uvedené výše a R znamená kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 20 benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující 25 atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a případně substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. U výše uvedených alkylových skupin se jedná o přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny.
Jak již bylo uvedeno, provádí se kondenzace betaamino-esteru obecného vzorce III za použití 30 chinolinového derivátu obecného vzorce II, jehož karboxylová funkce je případně chráněna ve formě esterové skupiny. Pracuje se v bázickém prostředí v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík (například toluen), amid (dimethylformamid, N-methylpyrrolidon), ether (například tetrahydrofuran), sulfoxid (například dimethylsulfoxid), chlorované rozpouštědlo (dichlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen) nebo alkohol, při teplotě -10 až 120 °C.
Jako příklady použitelných bází lze uvést uhličitany alkalických kovů (uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), alkoxidy alkalických kovů nebo hydridy alkalických kovů (hydrid sodný).
Je samozřejmé, že v alternativním případě, kdy symbol R’ znamená karboxyalkylovou skupinu, 40 může být tato skupina předběžně chráněna ještě před vlastní reakcí. Odštěpení ochranné skupiny se výhodně provádí až po oxidaci 3). Zavedení a odštěpení ochranné skupiny se provádí obvyklými metodami, které nemají nežádoucí vliv na zbývající Část molekuly, zejména dále uvedenými metodami.
Cyklizační reakce produktu obecného vzorce IV se provádí v bázickém prostředí. Výhodně se pracuje při teplotě mezi -70 a 120 °C, obzvláště výhodně při teplotě -30 až 120 °C, v přítomnosti báze, jakou je alkoxid (například ethoxid sodný, methoxid sodný, terc.butoxid draselný), hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), nebo také hydroxid alkalického
-6CZ 284316 B6 kovu v případě, že se volí mechanismus fázového převodu. Výhodně se pracuje v aprotickém polárním rozpouštědle (například v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu) nebo v alkoholu (například vethanolu nebo methanolu), vglymu nebo glykolu (například v ethylenglykolu). Když se reakce provádí mechanismem fázového převodu, pracuje se výhodně v chlorovaném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, přičemž báze je v roztoku ve vodné fázi.
Oxidace se provádí peroxidem vodíku, případně v přítomnosti jodidu draselného, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol (například ethanol), při teplotě mezi 0 a 120 °C. Rovněž je možné pracovat ve dvoufázovém prostředí ve směsi vody a chlorovaného rozpouštědla (dichlormethan, dichlorethan...).
Chinolinový derivát obecného vzorce II může být získán metodou, popsanou v patentu US 4 970 213, a případnou následnou esterifikací získaného produktu obvyklými metodami.
Chinolinový derivát obecného vzorce II může být rovněž získán chlorací chinolinového derivátu obecného vzorce VI
(VI), ve kterém Ri a Hal mají výše uvedené významy.
Uvedená chlorace se provádí za použití známých chloračních činidel, které nezasahují nežádoucím způsobem do zbývající části molekuly. Zejména se působí fosforylchloridem, sulfurylchloridem nebo chloridem fosforečným při teplotě mezi 0 a 150 °C. Je samozřejmé, že v případě, kdy se vychází z chinolinu obecného vzorce VI, ve kterém Ri znamená atom vodíku, je nezbytné předběžné chránit karboxylovou funkci. V případě, že je žádoucí získat kyselinu obecného vzorce II, ve kterém Rj znamená atom vodíku, potom se provede hydrolýza získaného esteru libovolnou známou metodou, která nezasahuje nežádoucím způsobem do zbývající části molekuly. Zavedení ochranné skupiny karboxylové funkce a odštěpení této skupiny může být provedeno za použití libovolné vhodné ochranné skupiny a libovolné vhodné kompatibilní metody . Zavedení a odštěpení ochranné skupiny by nemělo nežádoucím způsobem zasahovat do zbývající části molekuly. Zejména se ktomu používají metody, popsané T. W. Greene-m v Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981) nebo Mc.Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).
Chinolinový derivát obecného vzorce VI může být připraven cyklizací v kyselém prostředí nitroderivátu obecného vzorce VII
(VII), ve kterém Hal má výše uvedený význam, R'i má význam jako R| s výjimkou atomu vodíku a R2 má význam jako R'i nebo znamená karbamoylovou skupinu nebo kyano-skupinu, a případným následným uvolněním karboxylové funkce v případě, že má být získán chinolinový derivát, ve kterém Ri znamená atom vodíku.
Reakce v kyselém prostředí se provádí v přítomnosti železa při teplotě mezi 0 a 130 °C za použití libovolné organické nebo minerální kyseliny, která nemá nežádoucí vliv na zbývající část molekuly. Jakožto příklad lze uvést použití kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí, přičemž je rovněž možné reakci provést za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo zředěné kyseliny sírové ve vodně-alkalickém prostředí. Je samozřejmé, že se tato kyselina zvolí v závislosti na požadovaném produktu. V případě, kdy je žádoucí získat kyselinu obecného vzorce VI, je výhodné použít silnější kyselinu za podmínek, kdy dojde současně k hydrolýze esteru. Rovněž je výhodné vycházet z produktu obecného vzorce VII, ve kterém R2 znamená kyano-skupinu. Je samozřejmé, že v případech, kdy byl získán ester a kdy je žádoucí získat kyselinu obecného vzorce VI, ve kterém R, znamená atom vodíku, může být hydrolýza esteru rovněž provedena po cyklizační reakci libovolnou o sobě známou metodou pro získání kyseliny z esteru, při které nedochází k nežádoucímu zásahu do zbývající části molekuly.
Hydrolýza esteru se případně provádí v kyselém prostředí, například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny methansulfonové. Tato hydrolýza může být rovněž provedena v bázickém vodně-alkalickém prostředí (například za použití hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného).
Nitro-derivát obecného vzorce VII může být připraven působením derivátu kyseliny malonové obecného vzorce VIII
Rt-CHz-COOR’, (VIII), ve kterém R'i, a R2 mají výše uvedené významy, na nitrobenzaldehydový derivát obecného vzorce IX
ve kterém Hal má výše uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí v bázickém prostředí (například v přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu, například hydrogenuhličitanu sodného, hydridu, například hydridu sodného, nebo alkoxidu) při teplotě mezi 0 a 150 °C v organickém rozpouštědle, jakým je například anhydrid, například acetanhydrid, nebo amid, například dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, přičemž se pracuje v přítomnosti molekulárního síta nebo libovolného jiného sušicího činidla, nebo také ve směsi rozpouštědel, jakou je například směs aprotického polárního rozpouštědla a anhydridu kyseliny octové, například směs dimethylformamidu a anhydridu kyseliny octové nebo směs N-methylpyrrolidonu a anhydridu kyseliny octové. Rovněž je možné uvedenou reakci provést ve dvoufázovém prostředí. Před provedením následující reakce není nezbytné izolovat produkt obecného vzorce VII.
Fluomitrobenzaldehyd obecného vzorce IX se získá nitrací fluorbenzaldehydu obecného vzorce X
-8CZ 284316 B6 ve kterém Hal má výše uvedený význam.
Reakce se výhodně provádí za použití koncentrované kyseliny dusičné ve formě směsi s koncentrovanou kyselinou sírovou nebo za použití směsi kyseliny dusičné a kyseliny octové při teplotě mezi 0 a 90 °C.
4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd může být připraven metodou, popsanou v evropské patentové přihlášce EP 289 942.
Benzonaftyridinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R znamená kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové části mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující případně další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a případně substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou, jsou novými produkty.
Deriváty benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, jsou obzvláště zajímavé vzhledem ktomu, že vedou ke skupině obzvláště účinných antibakteriálních činidel, definovaných obecným vzorce XI
COOH (xi), ve kterém buď R' (který znamená alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkyloxy-skupinu nebo alkylaminovou skupinu) a Het (který znamená dusíkatou heterocyklickou skupinu) mají významy, které byly definovány pro substituenty v poloze 1 a 8 v evropské patentové přihlášce EP 431 991 a v patentu US 5 004 745, nebo R’ má význam výše definovaný pro obecný vzorec I a Het znamená 1azetidinylovou skupinu (substituovanou v poloze 3 substituentem R2, kterým může být atom vodíku, hydroxy-skupina, aminová skupina, alkylaminová skupina, jejíž alkylový zbytek je případně substituován aminovou skupinou nebo hydroxy-skupinou, nebo může znamenat dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující případně další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, nebo může znamenat cykloalkylaminovou skupinu, obsahující 3 až 6 členů, nebo alkanoylaminovou skupinu, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylaminovou skupinu, a substituovanou v polohách 2 a 3 substituenty R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkyloxy-skupinou, hydroxy-skupinou, nitro-skupinou, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou, nebo také substituovanou v poloze 2 substituenty R3 a R4, které znamenají alkylové skupiny), přičemž uvedené alkylové a alkanoylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami, obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.
Deriváty 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce XI se získají kondenzací heterocyklu Het na benzo/b/naftyridin obecného vzorce I za použití metod, popsaných v evropské patentové
-9CZ 284316 B6 přihlášce EP 431 991 a v patentu US 5 004 745, nebo za použití postupů, které jsou analogické s těmito metodami, a případným následným převedením získaného esteru, amidu nebo nitrilu na kyselinu obecného vzorce XI. Účinnost derivátů benzonaftyridinu obecného vzorce XI byla popsána v uvedené evropské patentové přihlášce a v uvedeném americkém patentu. Deriváty benzonaftyridinu obecného vzorce XI, ve kterém Het znamená azetidinylovou skupinu, mají také antibakteriální vlastnosti. Tyto produkty mají pozoruhodnou účinnost in vitro vůči grampozitivním choroboplodným zárodkům a také proti gramnegativním choroboplodným zárodkům. In vitro jsou tyto sloučeniny účinné na mikroorganismus staphylococcus aureus IP 8203 v koncentraci mezi 0,06 a 4 pg/cm3 a na Escherichia coli, kmen NIHJ JC2 v koncentraci mezi 0,25 a 20 pg/cm3. In vivo jsou tyto sloučeniny účinné proti experimentálním infekcím myší mikroorganismem staphylococcus aureus IP 8203 v dávkách mezi 10 a 200 mg/kg při perorálním podání.
Deriváty benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, mohou být případně přečištěny fyzikálními metodami, jakými jsou například kiystalizace nebo chromatografie.
V případě, že R znamená karboxylovou skupinu, mohou být deriváty benzo/b/naftyridinu vzorce I převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s kyselinami nebo s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány působením báze odvozené od kovu (například alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin), amoniaku nebo aminu, na produkt podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Vytvořená sůl se vyloučí po případném zahuštění roztoku, načež se oddělí filtrací, dekantací nebo lyofilizací.
Jako příklady těchto solí lze uvést soli s alkalickými kovy (sodíkem, draslíkem, lithiem) nebo s kovy alkalických zemin (hořčíkem, vápníkem), amonnou sůl, soli dusíkatých bází (ethanolaminu, diethanolaminu, trimethylaminu, triethylaminu, methylaminu, propylaminu, diizopropylaminu, N.N-dimethylethanolaminu, benzylaminu, dicyklohexylaminu, N-benzylfenethylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, difenylendiaminu, benzhydrylaminu, chininu, cholinu, argininu, lysinu, leucinu, dibenzylaminu), jakož i adiční soli s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany) nebo organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty).
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn příklady jeho konkrétního provedení, které však mají ilustrační význam a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení wnálezu
Příklad 1
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-beta-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu
K roztoku 72 g 2-ch!or-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu a 45,1 g N-methyl-N-betaethoxykarbonylethylaminu v 750 cm3 toluenu se přidá 56,2 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu asi 90 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C a potom se třikrát promyje 400 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 94 g
-10CZ 284316 B6
3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-beta-ethoxykarbonylethylamino)chinolinu ve formě oleje, který se bez čistění použije v dalších reakčních stupních.
Příprava 3-ethoxykarbonyí-7,7-difluor-l-methyl—4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo/b/5 naftyridinu
K roztoku 26,6 g ethoxidu sodného v 900 cm3 absolutního ethanolu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, se přidá v průběhu 80 minut roztok 94 g 3-ethoxykarbonyl-6,7difluor-2-(N-methyl-N-beta-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu ve 300 cm3 absolutního ío ethanolu. Získaná suspenze se stále za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem míchá po dobu ještě 15 minut. Potom se v průběhu 30 minut přilije 38 cm3 ledové kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní přilije v průběhu 45 minut, a to stále za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem, 500 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C, sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 300 cm3 vody. 15 Vlhký produkt se vy suší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 71,5 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4~oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 188 °C.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methylů-oxo-1,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridinu
K suspenzi 71 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo/b/naftyridinu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání přidá při teplotě asi 20 °C roztok 3,78 g jodidu draselného ve 20 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se při této teplotě přidá v průběhu 60 minut 30 cm3 33% (hmotn.) peroxidu vodíku. Reakční směs se udržuje na 25 teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi °C. Při této teplotě se přilije v průběhu 5 minut roztok 11,4 g simatanu sodného v 50 cm3 vody. Získaná sraženina se odstředí při teplotě 20 °C a dvakrát promyje 300 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 73 g 3-ethoxy-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě pevného 30 bílého produktu, tajícího při teplotě vyšší než 270 °C.
2-Chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolin může být připraven následujícím způsobem.
K. 200 cm3 fosforylchloridu se v průběhu 10 minut přidá za míchání a při teplotě 20 °C 50 g 35 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorkarbostyrilu. Suspenze se zahřeje na teplotu blízkou 70 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 10 °C se získaný roztok za míchání nalije do směsi 1000 cm3 vody a 1000 g rozdrceného ledu. Teplota se ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se extrahuje dvakrát 500 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí 1000 cm' vody a 1000 cm3 vody, ke které byl přidán hydrogenuhličitan sodný až 40 k dosažení pH=7, vy suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C. Získá se 45,6 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu ve formě béžového pevného produktu, tajícího při teplotě 108 °C, který se použije bez dalšího čištění v dalších reakčních stupních.
3-Ethoxy-6,7-difluor-karbostyril může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 56,5 g 3,4-difluor-6-nitrobenzaldehydu v 92 cm3 acetanhydridu se za míchání po kapkách přidá v průběhu 10 minut 62,8 g ethylmalonátu a 51 g hydrogenuhličitanu sodného. Získaná suspenze se udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě asi 20 °C, načež se po dobu 50 3 hodin zahřívá na teplotu asi 75 °C. Při této teplotě se přilije v průběhu 30 minut 400 cm3 ledové kyseliny octové a potom 65 cm3 vody. Teplota se ponechá stabilizovat na asi 50 °C, načež se míchá po dobu 30 minut při této teplotě. Přidá se 39 g železa ve formě prášku. Tento přídavek se provádí po částech a v průběhu dvou hodin. Teplota stoupne na si 85 °C a suspenze se udržuje po dobu další jedné hodiny při této teplotě. Vyloučené soli železa se odstředí při teplotě asi
- 11 CZ 284316 B6 °C, načež se promyjí dvakrát 150 cm3 ledové kyseliny octové. Filtrát a kyselé promývací podíly se sloučí, načež se k nim přidá 700 cm3 vody. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a promyje třikrát 500 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 53,5 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorkarbostyrilu ve formě krémového pevného produktu, tajícího při teplotě 242 °C.
3,4-difluor-6-nitrobenzaldehyd se připraví následujícím způsobem.
K. 520 cm3 kyseliny sírové, ochlazené na teplotu 0 °C, se za míchání v průběhu 30 minut přidá 60 cm3 dýmavé kyseliny dusičné. K získanému roztoku se v průběhu 30 minut a při teplotě asi 0 °C přidá 100 g 3,4—difluorbenzaldehydu. Teplota se ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se při této teplotě míchá ještě po dobu 3 hodin. Po ochlazení na asi 5 °C se reakční směs nalije v průběhu 30 minut a za intenzivního míchání do 1200 g rozdrceného ledu. Teplota se ponechá opětovně vystoupit na asi 20 °C a směs se dvakrát extrahuje 600 cm3 toluenu. Organické extrakty se sloučí a třikrát promyjí 1000 cm3 vody, načež se zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 113 g 3,4—difluor-6-nitrobenzaldehydu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový v dalších syntézách.
Příklad 2
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6.7-difluor-2-(N-ethyl-N-[3-ethoxykarbonylethyl)aminocholinu
K roztoku 10 g 2-chlor-6,7-difluorcholinu a 9,7 g N-ethyl-N-p-ethoxvkarbonylethylaminu ve 120 cm3 toluenu se přidá 7,8 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu asi 90 °C, načež se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C a třikrát promyje 100 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 13 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-ethyl-N|3-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v dalších reakčních stupních.
Příprava 3-ethoxykarbony 1-7,8-difluor-l -ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo/b/naftyridinu
K. roztoku 16,1 g ethoxidu sodného v 600 cm3 absolutního ethanolu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, se v průběhu 60 minut přilije roztok 68 g 3-ethoxykarbonyl-6,7difluor-2-(N-ethyl-N-[3-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu ve 200 cm3 absolutního ethanolu. Získaná suspenze, která se stále zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, se míchá ještě po dobu 60 minut. Potom se v průběhu 30 minut přilije 20 cm3 ledové ky seliny octové, reakční směs se potom míchá ještě dalších 15 minut, načež se k ní přilije stále za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem 400 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 200 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 52,4 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl—4-oxo-l,2,3,4—tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě do zlatova žlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 152 °C.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7.8-difluor-l-ethyl—4-oxo-l ,4—dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu
K. suspenzi 33 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 1,7 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se k ní při této teplotě a v průběhu 30 minut přilije 12,7 cm3 peroxidu vodíku (33%, hmotnostně). Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem ještě 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi
-12CZ 284316 B6 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přilije roztok 6 g simatanu sodného ve 20 cm3 vody. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 150 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 28,7 g 3-ethoxy-7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě světležlutého pevného produktu, tajícího pří teplotě 270 °C.
Příklad 3
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-cyklopropyl-N-p-ethoxykarbonylethyl)aminocholinu
K roztoku 3,48 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu a 3 g N-cyklopropyl-N-βethoxykarbonylethylaminu v 10 cm3 toluenu se přidají 3 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se při této teplotě míchá po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se k ní přidá 30 cm3 vody a 4,5 cm3 kyseliny octové. Po dekantaci se reakční směs dvakrát promyje 10 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 3,3 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-cyklopropyl-N-(3-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu v surovém stavu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v dalších reakčních stupních.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo/b/naftyridinu
K roztoku 1,6 g ethoxidu sodného ve 40 cm3 absolutního ethanolu, zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, se v průběhu 60 minut přidá roztok 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor—2(N-cyklopropy!-N-(3-ethoxykarbonylethyl)aminochinolinu ve 20 cm’’ absolutního ethanolu. Získaný roztok se míchá po dobu dalších 60 minut za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se v průběhu 10 minut přilije 2,6 cmJ ledové kyseliny octové. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 15 minut, načež se kní přilije v průběhu 5 minut, a to stále za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem, 26 cm3 vody. Získaná suspenze se ochladí na teplotu asi 20 °C. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 10 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 1,25 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4,-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v surovém stavu ve formě žlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 172 °C.
Příprava 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridinu
K suspenzi 1 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difIuor-l-cyklopropyM-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo/b/naftyridinu ve 14 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě 20 °C přidá roztok 0,053 g jodidu draselného v 0,5 cm3 vody. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C a při této teplotě se k ní přilije v průběhu 5 minut 0,5 cm3 33% (hmotn.) peroxidu vodíku. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 60 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přilije 1,06 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 10 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 60 °C. Izoluje se 0,7 g 3-ethoxy-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v surovém stavu ve formě bělavě okrového pevného produktu, tajícího při teplotě 210 °C.
- 13 CZ 284316 B6
Příklad 4
Příprava 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-P-kyanoethylamino)chinolinu
K roztoku 16,3 g 2-chlor-3-ethoxykarbonvl-6,7-difluorchinolinu a 10 g N-methyl-N-|3-kyanoethylaminu ve 160 cm3 toluenu se přidá 19,08 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu, načež se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C a potom třikrát promyje 50 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku a při teplotě asi 50 °C. Získá se 19,17 g 3-ethoxykarbonyl6,7-difluor-2-(N-methyl-N-[3-kyanoethylamino)chinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v dalších reakčních stupních.
3-Kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 8,74 terč, butoxidu draselného ve 200 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -10 °C, se v průběhu 60 minut přilije roztok 19,17 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(Nmethyl-N-[3-kyanoethylamino)chinolinu v 50 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se potom míchá, a to stále při teplotě -10 °C po dobu ještě 30 minut. Potom se přilijí 4 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surová reakční směs se vyjme 200 cm3 vodně-alkoholové směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Vyloučená sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje 50 cm3 vody, načež se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa). Izoluje se 16,1 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyM—oxo-1,2,3,4—tetrahydro-1,8benzo/b/naftyridinu ve formě zlatově žlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 144 °C.
3-Kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 8,6 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve 350 cm3 ethanolu se za míchání přidá asi při teplotě 20 °C roztok 0,47 g jodidu draselného v 5 cm3 vody. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C, načež se k ní při této teplotě přidá v průběhu 10 minut 33% (hmotn.) peroxid vodíku v množství 4 ml. Reakční směs se potom udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se přidá v průběhu 5 minut 10 cm3 simatanu sodného (IN). Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 20 cm3 vody. Vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 8 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě světležlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 380 °C.
Příklad 5
3-Ethoxy-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-P-(N',N'-dimethylaminokarbonylethyl)amino/chinolin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 26 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu a 25 g N-methyl-N-|3-{N',N'dimethylaminokarbonylethyl)aminu ve 300 cm3 toluenu se přidá 31 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se potom zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě se míchá po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se třikrát promyje 100 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Získá se 35 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-/N-methyl-N-p-(N,,N'dimethylaminokarbonylethyl)amino/chinolinu ve formě oleje který se použije bez dalšího čištění v dalších reakčních stupních.
-14CZ 284316 B6
N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyiridin-3karboxamid se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 15,7 g terc.butoxidu draselného ve 150 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se v průběhu 75 minut přidá roztok 35 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-N-methyl-NP-(N\N’-dimethylaminokarbonylethyl)aminochinolinu ve 150 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 minut, načež se k ní přidá 8 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surová reakční směs se vyjme 200 cm3 vodně-alkoholové směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Vyloučená sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 100 cm3 vody, načež se vysuší za vakua (20 kPa). Izoluje se 25 g N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4—oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu ve formě citrónově žlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 206 °C.
N,N-Dimethyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 25 g N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-methyM—oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu v 1000 cm3 ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 1,35 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenze se zahřeje na teplotu 77 °C a při této teplotě se k ní přilije v průběhu 20 minut 25 cm3 33% (hmotn.) peroxidu vodíku. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se v průběhu 5 minut přilije 30 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C a dvakrát promyje 60 cm3 vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 19,5 g N,N-dimethyl-7,8—difluor-l-methyl—4-oxo-l,4—dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu ve formě světležlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 324 °C.
Příklad 6
3-Ethoxy-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-[3-aminokarbonylethylamino)chinolin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 4 g 2-chlor-3-ethoxykarbonyl-6,7-difluorchinolinu a 3 g N-methyl-N-P-aminokarbonylethylaminu ve 40 cm3 toluenu se přidá 4,4 g uhličitanu sodného. Získaná suspenze se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se při této teplotě míchá po dobu 2 hodin a 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načež se třikrát promyje 25 cm3 vody. Organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 4,7 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-3-aminokarbonylethylamino)chinolinu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění v dalších stupních.
3-Karboxamid-7,8—di fl uor-1 -methy 1-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K roztoku 1,8 g terc.butoxidu draselného v 50 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 0 °C se v průběhu 30 minut přidá roztok 4,23 g 3-ethoxykarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N|3-aminokarbonylethylamino)chinolinu ve 20 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná suspenze se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 minut, načež se kní přilijí 2 cm3 ledové kyseliny octové. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku (20 kPa). Surový reakční produkt se vyjme 10 cm3 vodněalkoholové směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 70:30. Vyloučená sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 10 cm3 vody a potom vysuší za sníženého tlaku (20 kPa).
-15 CZ 284316 B6
Izoluje se 1,6 g 3-karboxamid-7,8-difluor-l-methyl—4—oxo-1,2,3,4-tetrahydro-l, 8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu, tajícího při teplotě 182 °C.
3-Karboxamid-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
K suspenzi 1,3 g 3-karboxamid-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve 25 cnť ethanolu se za míchání a při teplotě asi 20 °C přidá roztok 0,1 g jodidu draselného v 1 cm3 vody. Suspenze se potom zahřeje na teplotu 77 °C. načež se k ní při této teplotě přidá v průběhu 5 minut 1,5 cm3 33% (hmotn.) peroxidu vodíku. Reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem ještě po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se ochladí na teplotu asi 20 °C. Při této teplotě se přidá 1 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě asi 20 °C, načež se dvakrát promyje 5 cmJ vody. Získaný vlhký produkt se vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 50 °C. Izoluje se 1,1 g 3-karboxamid-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4—dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě oranžového pevného produktu, tajícího při teplotě 318 °C.
Příklad 7
Postupem popsaným v příkladu 5 se připraví následující produkty:
N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamid,
N,N-dimethyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3karboxamid,
N,N-diethyl-7,8-difluor-l-methyl—4—oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamid,
N,N-diethyl-7,8-difluor-l-ethyl—4—oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo-/b/-naftyridin-3-karboxamid,
N,N-diethyl-7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3karboxamid, l-(7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)pynOlidin, l-(7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)pyrrolidin, l-(7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/-naftyridin-3-karbonyl)pyrrolidin, l-(7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)piperidin,
1-{7,8-difluor-1-ethy 1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzonaftyridin-3-karbony l)piperidin,
-( 7,8-d i fluor-1 -cyklopropy 1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/-naftyridin-3-karbony 1)piperidin, l-(7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)morfolin, l-(7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)morfolin, l-(7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)morfolin,
- 16CZ 284316 B6
1-(7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)morfolin, l-(7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)thiomorfolin, l-(7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)thiomorfolin, l-(7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)-4—methylpiperazin, l-(7,8-difluor-l-ethyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karbonyl)-4-methylpiperazin a
-(7,8-d ifluor-1 -cyklopropy 1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karbony l)-4methylpiperazin.
Produkty obecného vzorce I, získané v předcházejících příkladech, mohou být použity následujícím způsobem.
Aplikační příklad 1
3-Fluor-7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4—dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.
Suspenze 2,1 g 3-kyano-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve 100 cm3 dimethylsulfoxidu se zahřeje na teplotu 80 °C v přítomnosti 2 cm3 N-methylpiperazinu. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 8 hodin. Získaný roztok se ochladí na okolní teplotu a míchá při této teplotě po dobu 15 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 20 cm3 vody a vysuší za vakua (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 2,6 g 3-kyano-7fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žluté sraženiny, tající při teplotě 335 °C.
Kyselina 7-fluor-1 -methyl-8-(4-methyI-1 -piperazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví následujícím způsobem.
Suspenze 2 g 3-kyano-7-fluor-l-methyI-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro1,8-benzo/b/naftyridinu se zahřeje ve 40 cm3 12N kyseliny chlorovodíkové na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu 15 hodin. Získaný roztok se ochladí na okolní teplotě. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, promyje vodou až do neutrální reakce a vysuší za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 1,5 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové ve formě monohydrochloridu. Získaný produkt má formu žlutých krystalů, tajících při teplotě 290 °C (za rozkladu).
Aplikační příklad 2
Suspenze 2,96 g 7,8-difluor-N,N-dimethyl—4-oxo-l-methyl-l,4—dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu, 1,12 g 1-methylpiperazinu a 1,55 g uhličitanu draselného ve 100 cm3 dimethylsulfoxidu se za míchání zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu asi 80 °C. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 100 cnť vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí, promyje dvakrát 30 cm3 vody a dvakrát 30 cm3 ethanolu.
- 17CZ 284316 B6
Získá se 2,3 g N,N-dimethyl-7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4— dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamid ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 275 °C.
Roztok 0,5 g N,N-dimethyl-7-fluor-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu v 10 cm3 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá za míchání na teplotu asi 95 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpuštěný pevný podíl odstředí, třikrát promyje 20 cm3 vody a dvakrát promyje 10 cm3 ethanolu.
Získaný produkt se suspenduje ve 30 cm3 vody. Přidá se 0,6 cm3 1N vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě asi 20 °C. Nerozpuštěný podíl se odstředí a promyje dvakrát 20 cm3 vody a dvakrát 10 cm3 ethanolu. Po rekrystalizaci z 15 cm3 dimethylformamidu se získá 0,15 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-4oxo-1,4—dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 354 °C.
Aplikační příklad 3
Suspenze 1,3 g 7,8-difluor-l-methyl—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu, 0,54 g 1-methylpiperazinu a 0,75 g uhličitanu draselného ve 25 cmJ dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu asi 80 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 100 cmJ vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí, dvakrát promyje 20 cm3 vody a dvakrát promyje 20 cm3 ethanolu.
Získaný produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu (0,063-0,200 mm) v suspenzi ve směsi dichlormethanu s 10% obsahem methanolu. Reakční nečistoty se oddělí elucí 500 cm3 uvedené směsi rozpouštědel. Požadovaný produkt se potom eluuje 500 cm3 stejné směsi rozpouštědel. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C se pevný zbytek rekrystalizuje z 25 cm3 dimethylformamidu, odstředí a promyje dvakrát 30 cm3 ethanolu, majícího teplotu asi 70 °C.
Získá se 0,6 g 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazin)-4-oxo-l,4—dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 265 °C.
Kyselina 7-fluor-8-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-methyl-4—oxo-1,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek aplikačního příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,3 g 7-fluor-l-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)—4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 50 cm3 vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí a dvakrát promyje 10 cm3 vody.
Získaný produkt se suspenduje ve 20 cm3 vody, načež se k získané suspenzi přidá 0,4 cm3 1N vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě asi 20 °C. Nerozpuštěný podíl se odstředí, třikrát promyje 10 cm3 vody, dvakrát promyje 10 cm3 ethanolu a rekrystalizuje ve 20 cm3 dimethylformamidu. Získá se 0,17 g kyseliny 7-fluor-lmethy l-8-(4-methy 1-1 -piperaziny l)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxy lové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 354 °C.
Claims (2)
1) kondenzace aminu obecného vzorce III
R’-NH-CH2-CH2-R” (III), ve kterém R' má výše uvedený význam a R znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a případně substituovanou na dusíkovém atomu alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
- 19CZ 284316 B6 (II), s chlorfluorchinolinem obecného vzorce II ve kterém Hal má výše uvedený význam a Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, vbázickém prostředí v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, amid, ether, sulfoxid, chlorované rozpouštědlo nebo alkohol, při teplotě -10 až 120 °C,
2) cyklizace takto získaného fluorchinolinu obecného vzorce IV ve kterém R', R a Hal mají výše uvedené významy a Ri má význam uvedený v 1), v bázickém prostředí, při teplotě -70 až 120 °C v přítomnosti báze, jakou je alkoxid, hydrid alkalického kovu nebo hydroxid alkalického kovu, výhodné v aprotickém rozpouštědle, a
3) oxidace l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce V (V), ve kterém Hal, R' a R mají výše uvedené významy, peroxidem vodíku, případně v přítomnosti jodidu draselného v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, nebo ve směsi vody a chlorovaného rozpouštědla, při teplotě 0 až 120 °C, načež se získaný ester, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, případně převede na kyselinu, ve které R znamená atom vodíku a získaná kyselina se případně převede na sůl.
1. Způsob přípravy benzo/b/naftyridinů obecného vzorce I ve kterém R znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a případně substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fluoralkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a Hal znamená atom halogenu, jakož i jejich solí, pokud existují, vyznačený tím, že se provedou následující operace:
2. Derivát benzo/b/naftyridinu obecného vzorce Ib (Ib),
-20CZ 284316 B6 ve kterém R' a Hal mají významy uvedené v nároku 1 a R znamená kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzylkarbamoylovou skupinu, hydroxyethylkarbamoylovou skupinu, dialkylaminoethylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové 5 atomy, nebo dialkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a mohou případně tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, případně obsahující další heteroatom, zvolený z množiny, zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a případně substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9112479A FR2682384B1 (fr) | 1991-10-10 | 1991-10-10 | Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines. |
| PCT/FR1992/000937 WO1993007145A1 (fr) | 1991-10-10 | 1992-10-08 | PROCEDE DE PREPARATION DE BENZO[b]NAPHTYRIDINES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ83494A3 CZ83494A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ284316B6 true CZ284316B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=9417773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94834A CZ284316B6 (cs) | 1991-10-10 | 1992-10-08 | Způsob přípravy benzo/b/naftyridinů |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5484921A (cs) |
| EP (2) | EP0641341B1 (cs) |
| JP (1) | JP3381191B2 (cs) |
| KR (1) | KR100237142B1 (cs) |
| AT (1) | ATE190059T1 (cs) |
| AU (1) | AU667062B2 (cs) |
| CA (1) | CA2119756C (cs) |
| CZ (1) | CZ284316B6 (cs) |
| DE (1) | DE69230730T2 (cs) |
| DK (1) | DK0641341T3 (cs) |
| ES (1) | ES2144425T3 (cs) |
| FI (1) | FI104821B (cs) |
| FR (1) | FR2682384B1 (cs) |
| GR (1) | GR3032819T3 (cs) |
| HU (1) | HU217440B (cs) |
| IL (1) | IL103404A (cs) |
| MX (1) | MX9205774A (cs) |
| NO (1) | NO301012B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244645A (cs) |
| PL (1) | PL171318B1 (cs) |
| PT (1) | PT641341E (cs) |
| RU (1) | RU2105007C1 (cs) |
| SK (1) | SK281921B6 (cs) |
| TW (1) | TW225533B (cs) |
| WO (1) | WO1993007145A1 (cs) |
| YU (1) | YU48245B (cs) |
| ZA (1) | ZA927743B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2703681B1 (fr) * | 1993-04-08 | 1995-05-12 | Bellon Labor Sa Roger | Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine |
| US6650915B2 (en) | 2001-09-13 | 2003-11-18 | Fovioptics, Inc. | Non-invasive measurement of blood analytes using photodynamics |
| WO2004103991A1 (fr) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique |
| EP1710026A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Juan Lloveras Calvo | Continuoulsy engraved laminated aluminium and use thereof in panels |
| WO2013157018A1 (en) * | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Indian Institute Of Technology Madras | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ232092A (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-26 | Bellon Labor Sa Roger | 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof |
| NZ232090A (en) * | 1989-01-16 | 1990-12-21 | Bellon Labor Sa Roger | Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ232091A (en) * | 1989-01-16 | 1990-12-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-fluoro-8-(piperazin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5020689A (en) * | 1989-10-27 | 1991-06-04 | The Wellcome Foundation Limited | Metering and dispensing system |
| FR2681865B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1993-11-19 | Bel Laboratoire Roger | Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
-
1991
- 1991-10-10 FR FR9112479A patent/FR2682384B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-07 NZ NZ244645A patent/NZ244645A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 DK DK92922701T patent/DK0641341T3/da active
- 1992-10-08 MX MX9205774A patent/MX9205774A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 HU HU9401005A patent/HU217440B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 SK SK404-94A patent/SK281921B6/sk unknown
- 1992-10-08 AT AT92922701T patent/ATE190059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 TW TW081107997A patent/TW225533B/zh active
- 1992-10-08 PL PL92302982A patent/PL171318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 EP EP92922701A patent/EP0641341B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 PT PT92922701T patent/PT641341E/pt unknown
- 1992-10-08 DE DE69230730T patent/DE69230730T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 CA CA002119756A patent/CA2119756C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 CZ CZ94834A patent/CZ284316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 ZA ZA927743A patent/ZA927743B/xx unknown
- 1992-10-08 ES ES92922701T patent/ES2144425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 KR KR1019940701167A patent/KR100237142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 AU AU28900/92A patent/AU667062B2/en not_active Ceased
- 1992-10-08 EP EP92402743A patent/EP0538101A1/fr active Pending
- 1992-10-08 JP JP50667693A patent/JP3381191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 RU RU94022266A patent/RU2105007C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 US US08/211,443 patent/US5484921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 WO PCT/FR1992/000937 patent/WO1993007145A1/fr active IP Right Grant
- 1992-10-09 YU YU91292A patent/YU48245B/sh unknown
- 1992-10-09 IL IL103404A patent/IL103404A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-25 NO NO941120A patent/NO301012B1/no unknown
- 1994-04-08 FI FI941651A patent/FI104821B/fi active
-
2000
- 2000-03-02 GR GR990402792T patent/GR3032819T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100261209B1 (ko) | 피리다지노퀴놀린 화합물 | |
| JPH0144717B2 (cs) | ||
| CZ284316B6 (cs) | Způsob přípravy benzo/b/naftyridinů | |
| KR100249637B1 (ko) | 신규플루오르-3-퀴놀린카르복시산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| JP2865761B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製 | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| EP0675880B1 (en) | Quinoline disulfides as intermediates | |
| WO1996015127A1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
| JP3666753B2 (ja) | ６−フルオロ−２−ハロ−キノリンの製造方法 | |
| DE2436417A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081008 |