JPH04208286A - ピロロ〔１，２―ｉ〕〔１，７〕フェナントロリン―２―カルボン酸化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌活性を有する新規ピロロ〔ｌ。

２−ｉ）（１，７）フェナントロリン−２−カルボン酸
化合物およびその製造法に関する。

〔従来の技術〕

従来、合成抗菌剤として、ピリド（１，２，３−’ｄｅ
）（’１．４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸構造
を有する化合物（オフロキサシン；特開昭５７−４６９
８６号公報、特開昭６０−３４９６８号公報）、 （オフロキサシン） ４−オキソキノリン−３−カルボン酸構造を有する化合
物（シプロフロキサシン；特開昭５８−７４６６７号公
報）、 （シプロフロキサシン） ピロロ（１’、２’：　４．５）（１，４）オキサジノ
（３，２−ｈ）−キノリン−２−カルボン酸構造を有す
る化合物（特開昭６２−７２６８６号公報）、 などが知られている。

これらは新キノロン剤と呼ばれ、優れた抗菌力、広域性
、比較的長い血中半減期、良好な組織内移行性など優れ
た特徴を有し、しかも経口剤であることから臨床上広く
使用されている。

しかし、近年、これらの新キノロン剤にも次々と耐性菌
が見いだされ臨床上重大な問題となっている。

とりわけメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下ｒＭＲ３
ＡＪ　という。）は、セフェム系薬、ペニシリン系薬、
アミノ配糖体系薬、新キノロン剤など多くの薬剤に耐性
を示し、ＭＲ３Ａによる感染症に有効な薬剤が少なく治
療が非常に困難であることから、これらに抗菌活性を示
す効果的な治療薬が緊急に必要となっている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者は、より有効な抗菌活性を有する化合物を見出
すべく研究を重ねた結果、ピロロ（１゜２−ｉ）（１，
７）フェナントロリン−２−カルボン酸構造を有する新
たな化合物が、強い抗菌活性を有し、しかも従来の新キ
ノロン剤では効果が十分でなかったＭＲ３Ａにも有効で
あることを見いだし、本発明に到達したものである。

本発明の目的は、抗菌剤として有用なピロロ〔１，２−
ｉ）Ｃ１，７）フェナントロリン−２−カルボン酸化合
物およびその製造法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、下記の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ３は１ないし４個の炭素原子を有する無置換
もしくはハロゲン置換されたアルキル基、３ないし５個
の炭素原子を有する無置換もしくはハロゲン置換された
シクロアルキル基、２もしくは３個の炭素原子を有する
アルケニル基またはハロゲン原子もしくは水酸基で置換
されたフェニル基を表し、Ｒ２およびＲ３は同一または
異なって、水素原子、水酸基、メチル基またはアミノ基
を表し、Ｘはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表
す） で示されるピロロ（１，２−ｉ）（１，７）フェナント
ロリン−２−カルボン酸化合物が提供される。

本発明化合物を製造するには、まず下記の一般式（ＩＩ
） （式中、Ｒ３およびＸは前記定義通りであり、Ｙはフッ
素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ４は水素ま
たは１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を表す
） て示される４−オキソキノリン−３−カルボン酸化合物
と、下記の一般式（Ｉ［） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記定義通りであり、Ｒ５は
水素または１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基
を表す） で示される２−ピロリジル酢酸化合物を塩基の存在下で
反応させ、下記の一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ＋　、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、前記定義通り） て示される化合物を得る。

上記化合物（Ｉ［）と化合物（Ｌ）の反応に用いられる
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンまたは１．
８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン等
が用いられる。これらの塩基の添加量は、原料化合物に
対し１〜１０倍当量が適当である。また、溶媒には、１
，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ、Ｎ’　−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキ
サン、アセトニトリルまたはこれらの２種以上の混合液
が用いられる。反応温度は５０〜１５０°Ｃか良く、反
応時間は２０分〜２４時間が良い。なお、化合物（ＩＩ
Ｉ）は、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　Ｃｈｅｍ、
　Ｃｏｍｍｕｎ、　、　８７４頁（１９８４年）または
Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２９巻、　５９４９頁（
１９８８年）に記載の方法を用いて製造することができ
る。

次に、前記化合物（ＩＶ）を縮合剤を用いて環化させ目
的化合物ＣＩ）を得る。

縮合剤としては、ポリリン酸、ポリリン酸エステルまた
は硫酸等が用いられる。これらの縮合剤の添加量は、化
合物（ＩＶ）に対し２〜５０倍量か良く、好ましくは５
〜２０倍量が適当である。反応温度は２０〜２００℃か
良く、反応時間は１０分〜５時間が良い。

また、化合物（Ｉ）の生理的に許される塩としてはナト
リウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの
ような金属塩、または有機塩基との塩が挙げられる。こ
れらの塩は、化合物ＣＩ）に対し１当量ないしは過剰量
のアルカリまたは有機塩基を反応させることによって得
られる。

（以下余白） 〔発明の効果〕 本発明化合物は、種々のダラム陽性菌およびダラム陰性
菌に対して抗菌活性を有する。

以下、本発明化合物の代表例の試験管内抗菌活性を種々
のダラム陽性菌およびダラム陰性菌の標準画及び臨床分
離のＭＲ３Ａに対する最小発育阻止濃度により説明する
。最小発育阻止濃度（３７°Ｃで２０時間培養）は、日
本化学療法学会標準法（日本化学療法学会雑誌　２９巻
１号７６頁１９８１年）により測定した。

本発明化合物の代表例として、１１−フルオロ−４−（
２，４−ジフルオロフェニル）−１，４゜５．６，６ａ
、７．８．’９−オクタヒドロ　ｌ＋５−ジオキソ−ピ
ロロ（１，２−ｉ）（１，７）フェナントロリン−２−
カルボン酸（以下「化合物ｌ」という。）の試験結果を
表−１に示す。なお、同表には、上記と同様の方法で試
験したオフロキサシンおよびシプロフロキサシンの試験
管内抗菌活性の結果を比較のため併記した。

〔参考例１〕 ７−（２−カルボキシメチル−１−ピロリジル）−］−
（］２．４−ジフルオロフェニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ６．７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル３．０ｇ（８，２ｍＭ）、２−ピロリジ
ル酢酸エチル３．９ｇ（２５ｍＭ）、１．８−ジアザビ
シクロ（５，４，０）−７−ウンデセン２．４ｇ（１５
，８ｍＭ）に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
６、０　ｍｌを加え、９０〜９５°Ｃで１時間撹拌した
。反応後、水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液
を乾燥し、減圧濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１１
）で精製し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−
７−（２−エトキシカルボニルメチル−１−ピロリジル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチル（３，２ｇ、７８％）を得
た。このジエステル（２゜６ｇ、５．２ｍＭ）のメタノ
ール（４０＋ｎＡ’）溶液に１０％水酸化ナトリウム水
溶液１５ｍ１’を加え、室温で一晩撹拌した。反応後、
ＩＮ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１〜２）に調整し、析出し
た結晶を濾取し、下記の物性値を示す標題化合物（２，
０ｇ、９１％）を得た。　　、 融点＝２７９〜２８１”Ｃ 元素分析値（Ｃ２２８１７Ｆ　２Ｎ　２０６として）・
ＣＨＮ 理論値（％）　　　５９．２０　３．８４　　６．２７
実測値（％）　　　５８．９９　３．８０　　６．２１
〔実施例１〕 化合物ｌ： 参考例１で合成したジカルボン酸０．７ｇ（１，６ｍ　
Ｍ　）をポリリン酸８ｇに加え、９０〜１００°Ｃで４
０分間攪拌した。反応後、水１００ｍ１を加えて析出し
た沈澱物を濾取し、水洗後、乾燥した。

この固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム→クロロホルム：メタノール〔−１９：１）
）で精製し、下記の物性値を示す標題化合物（０，３１
ｇ、４６％）を得た。

形状・黄色の結晶性粉末 融点＝３００°Ｃ以上 元素分析値（Ｃ，２Ｈ，５Ｆ３Ｎ２０．として）：Ｃ’
ＨＮ 理論値（％）　　　６１．６８　３．５３　　６．５４
実測値（％）　　　６１．６６　３．５８　　６．４９
’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、重トリフルオロ酢酸）。

１．８−２．０（ＩＨ，ｍ）、　２．１−２．３（ＩＨ
，ｍ）、　２．３−２．５（１８、ｍ）、　２．５−２
．６（ＩＨ，ｍ）、　２．６（ＩＨ，ｄｄ）、　２．８
（ｌＨ，ｄｄ）、　３．９−４．１（ｌＨ，ｍ）、　４
．２−４．３（ＩＨ，ｍ）。

４．４−４．６（ＩＨ，ｍ）、　７．０−７．１（ＩＨ
，ｄ）、　７．２−８．１（ＩＨ，ｍ）、　８．１（Ｉ
Ｈ，ｄ）、　９．０−９．１（ＩＨ，ｍ）ＩＲ（ｃｍ−
’、ＫＢｒ） ３１００−２５００．１７３５．１６３０．１５００．
１４５０．１２８０゜１２２０．８００ 〔参考例２〕 ７−（２−カルボキシメチル−１−ピロリジル）−１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソ
キノリン−３−カルボン酸。

６．７−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル３．０ｇ　
（１１ｍＭ）　、２−ピロリジル酢酸エチル３．９ｇ（
２５ｍＭ）、ｉ、ｓ−ジアザビシクロ（５，４，０）−
７−ウンデセン２．４　ｇ　（１５゜８ｍＭ）に１，３
−ジメチル−２−イミダゾリジノン６、０　ｍｌを加え
、８０〜９０°Ｃで４０分間撹拌した。反応後、水を加
えてクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧濃
縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：メタノール−３０・１）で精製し
、７−（２−エトキシカルボニルメチル−１−ピロリジ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（２，６ｇ
、５６％）を得た。このジエステル（２，６ｇ）のメタ
ノール（５０艷）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液
９．０−を加え、室温で４時間撹拌した。反応後、ＩＮ
塩酸を加えて酸性（ｐＨ１〜２）に調整し、析出した結
晶を濾取し、下記の物性値を示す標題化合物（１，２ｇ
、５３％）を得た。

（以下、余白） 融点：２６０°Ｃ付近（分解） 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，ＦＮ２０５として）：ＨＮ 理論値（％）５９．６６　５．２８．　７．７３実測値
（％）　　　５９．８２　５．３７　　７．６３’Ｈ−
ＮＭＲ（δｐｐｍ、重ジメチルスルホキシド）： １．４（３Ｈ，ｔ）、　１．９−２．２（４Ｈ，ｍ）、
　２．４（ＩＨ，ｄｄ）。

２．６（ＩＨ，ｄ）、　３．４−３．５（ＩＨ，ｍ）、
　３．７−３．８（ＩＨ，ｍ）、　４．５−４．６（３
Ｈ，ｍ）、　６．８（ＩＨ，ｄ）、　７．８（ＩＨ，ｄ
）、　８．９（ＩＨ，ｓ）、　１２．４（ＩＨ，ｂｒ）
、　１５．２（ＩＨ，ｂｒ）ＩＲ（ｃｍ−’、ＫＢｒ） ３４００−２４００．１７３０．１６３５．　ｔ４ｓｏ
、１３６０．１＋９０．　ｓｏｏ；〔実施例２〕 １１−フルオロ−４−エチル−１，４，５’、６゜６ａ
、７，８．９−オクタヒドロ−１，５−ジオキソ−ピロ
ロ（１，２−ｉ）Ｎ、７）フェナントロリン−２−カル
ボン酸： 参考例２て合成したジカルボン酸０．５３ｇ（１゜４６
ｍＭ）をポリリン酸１０ｇに加え、９５°Ｃて１時間撹
拌した。反応後、水１００ｍ１を加えてクロロホルムで
抽出した。抽出液を乾燥し、減圧濃縮後、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール−１９＝１）で精製し、下記の物性値を
示す標題化合物（０，２２ｇ、４４％）を得た。

形状：黄色の結晶性粉末 融点＝２９０℃付近（分解） 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，７ＦＮ、０４として）・ＨＮ 理論値（％’）　　　６２．７９　４．９７　　８．１
３実測値（％）　　　６２．７７　４．８９　　８．１
８ＩＨ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、重りｏロホルム）：１．４
（３Ｈ，ｔ）、　１．８−１．９（ＩＨ，ｍ）、　２．
０−２．１（ｌＨ，ｍ）、　２．２−２．３（ＩＨ，ｍ
）、　２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）、　２．８（ＩＨ，
ｄｄ）、　４．０−４．１（２Ｈ，ｍ）、　４．２−４
．３（３Ｈ，ｍ）。

８．０（ＩＨ，ｄ）、　８．７（ＩＨ，ｓ）、　１５．
２（ＩＨ，ｂｒ）ＩＲ（ｃｍ−’、ＫＢｒ） ３０５０、２９００−２４００．１７２５．１６５０．
１６３０．１２３５．８００゜〔参考例３〕 ７−（２−カルボキシメチル−１−ピロリジル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・ ６．７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−１゜ン酸エ
チル１．　Ｏｇ　（３，６ｒｎＭ）　、２−ピロリジル
酢酸エチル１．２　ｇ　（７，６ｍＭ）、１，８−ジア
ザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン２．０ｇ（
１３ｍＭ）に１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
２．０　ｍｌおよびジオキサン３．０　ｍｌの混合液を
加え、９５〜１００°Ｃで２時間撹拌した。反応後、ジ
オキサンを減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽出
した。抽出液を乾燥し、減圧濃縮後、得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル（＝９：１）→酢酸エチル）で精製し、１−シク
ロプロピル−７−（２−エトキシカルボニルメチル−１
−ピロリジル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル（１，１ｇ、
７２％）を得た。このジエステル（０，６４ｇ、１゜５
ｍＭ）のメタノール（１０艷）溶液に１０％水酸化ナト
リウム水溶液４．０　ｍｌを加え、室温で４時間撹拌し
た。反応後、ＩＮ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１〜２）に調
整し、析出した結晶を濾取し、下記の物性値を示す標題
化合物（０，２７ｇ、５２％）を得た。

融点：２７２°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋　＊　Ｈｌ＊　Ｆ　Ｎ　２０　ｓとし
テ）・ＣＨ’Ｎ 理論値（％）　　　６０．９６　５．１２　　７．４８
実測値（％）　　　６０．９１　５．１２　　７．４４
’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、重ジメチルスルホキシド）： １．１−１．４（４Ｈ，ｍ）、　１．８−２．３（４Ｈ
，ｍ）、　２．４（ＩＨ。

ｄｄ）、　２．７（ＩＨ，ｄ）、　３．４−３．６（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　３．７−３゜９（２Ｈ，ｍ）、　４．４−
４．６（ＩＨ，ｍ）、　７．２（ＩＨ，ｄ）、　７．８
（ＩＨ，ｄ）、　８．６（ＩＨ，ｓ）、　１２．４（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、　１５．２（ＩＨ，ｂｒ） ＝　２５− 〔実施例３〕 １１−フルオロ−４−シクロプロピル−１，４゜５．６
．６ａ、７，８．９−オクタヒドロ−１゜５−ジオキソ
−ピロロＣ１，２−ｉ）Ｃ１，７）フェナントロリン−
２−カルボン酸： 参考例３で合成したジカルボン酸０．２０ｇ（０゜５３
ｍＭ）をポリリン酸１１ｇに加え、９５°Ｃで２０分間
撹拌した。反応後、水１００ｍ１を加えてクロロホルム
で抽出した。抽出液を乾燥し、減圧濃縮後、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム→クロロホルム：メタノール（＝５０：１））で精
製し、下記の物性値を示す標題化合物（０，１３ｇ、６
７％）を得た。

形状：黄色の結晶性粉末 融点：３００℃以上 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ２０．として）：ＨＮ 理論値（％”）　　　６４．０４　４．８１　　７．８
６実測値（％）６４．１１　４．７０　　７．９２ＩＨ
−ＮＭＲ（δｐｐｍ、重クロロホルム）：０．５−０．
６（ＩＨ，ｍ）、　０．８−１．０（２Ｈ，ｍ）、　１
．２−１．３（ＩＨ，ｍ）、　１．８−１．９（ＩＨ，
ｍ）、　２．０−２．４（２Ｈ，ｍ）。

２．４−２．６（ＩＨ，ｍ）、　２．６（ＩＨ，ｄｄ）
、　２．９（ＩＨ，ｄｄ）。

３．９−４．２（４Ｈ，ｍ）、　７．９（ＩＨ，ｄ）、
　８．８（ＩＨ，ｓ）、　１５、０（ＩＨ，ｂｒ） ＩＲ（ｃｍ−’、ＫＢｒ） ３０７０、２８００−２４００．１７３５．１６７０．
１６３５．１４４０．８１０特許出願人　　東京田辺製
薬株式会社 代理人　弁理士　　松　山　直　行

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は１ないし４個の炭素原子を有する無置
   換もしくはハロゲン置換されたアルキル基、３ないし５
   個の炭素原子を有する無置換もしくはハロゲン置換され
   たシクロアルキル基、２もしくは３個の炭素原子を有す
   るアルケニル基またはハロゲン原子もしくは水酸基で置
   換されたフェニル基を表し、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一
   または異なって、水素原子、水酸基、メチル基またはア
   ミノ基を表し、Ｘはフッ素原子、塩素原子または臭素原
   子を表す） で示されるピロロ〔１，２−ｉ〕〔１，７〕フェナント
   ロリン−２−カルボン酸化合物もしくは生理的に許され
   る塩またはそれらの水和物。 ２、１１−フルオロ−４−エチル−１，４，５，６，６
   ａ，７，８，９−オクタヒドロ−１，５−ジオキソ−ピ
   ロロ〔１，２−ｉ〕〔１，７〕フェナントロリン−２−
   カルボン酸である請求項１記載のピロロ〔１，２−ｉ〕
   〔１，７〕フェナントロリン−２−カルボン酸化合物も
   しくは生理的に許される塩またはそれらの水和物。 ３、１１−フルオロ−４−シクロプロピル−１，４，５
   ，６，６ａ，７，８，９−オクタヒドロ−１，５−ジオ
   キソ−ピロロ〔１，２−ｉ〕〔１，７〕フェナントロリ
   ン−２−カルボン酸である請求項１記載のピロロ〔１，
   ２−ｉ〕〔１，７〕フェナントロリン−２−カルボン酸
   化合物もしくは生理的に許される塩またはそれらの水和
   物。 ４、１１−フルオロ−４−（２，４−ジフルオロフェニ
   ル）−１，４，５，６，６ａ，７，８，９−オクタヒド
   ロ−１，５−ジオキソ−ピロロ〔１，２−ｉ〕〔１，７
   〕フェナントロリン−２−カルボン酸である請求項１記
   載のピロロ〔１，２−ｉ〕〔１，７〕フェナントロリン
   −２−カルボン酸化合物もしくは生理的に許される塩ま
   たはそれらの水和物。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＸは前記定義通りであり、Ｙはフ
   ッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ＿４は水
   素または１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を
   表す） で示される４−オキソキノリン−３−カルボン酸化合物
   と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記定義通りであり、Ｒ
   ＿５は水素または１ないし４個の炭素原子を有するアル
   キル基を表す） で示される２−ピロリジル酢酸化合物を塩基の存在下で
   反応させることによって得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およ
   びＸは、前記定義通り） で示される化合物を縮合剤を用いて環化させることを特
   徴とする請求項１記載のピロロ〔１，２−ｉ〕〔１，７
   〕フェナントロリン−２−カルボン酸化合物もしくはそ
   れらの生理的に許される塩またはそれらの水和物の製造
   法。