JPH04210691A - ３‐（‐４‐シンナミル‐１‐ピペラジニル）‐イミノメチルリファマイシンｓｖの非溶媒和結晶形‘ａ’およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生物学的に活性な３−（−４−シンナミル−
１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶ
の非溶媒和結晶形″＾′およびその製造方法に関する。

この化合物は、半合成アサマイシンの群に属し、試験管
内および生体内でダラム陽性（抗菌性、嫌気性、結核性
）およびダラム陰性細菌に対する高い活性を有する。モ
ルモ・ノドの実験的に発生させた結核症の場合に、この
化合物は、リファマイシンの投与量と比較して８分の１
の投与量で治療的効果を示す。

リファマイシン　ＳＶの誘導体（一般式１）が知られて
いる（１．著者証明書、ブルガリア公証番号２５００６
／１９７８、登録番号３６００６／１９７７）。：この
化合物の治療的効果は、ツボシン （Ｉｕｂｏｃｉｎｅ　；リファマイシンを示す）と比較
して８分の１の投与量で現れ、白マウス（ｖｈｉｌｅ　
ｍ１ｃｅ）に対するこの化合物のＬＤ、。は４ＨＨｒｎ
ｇ／ｋｇ（’ｆｉ重（ｍｇ／　Ｋ　ｏｆ　ｗｅｉｇｈｔ
）であり、ツボシンのＬＤ、、は１５００Ｌ１ｇ／ｋｇ
体重である。これらの全てから、この化合物が前記著者
証明書（１）で引用されたりファマインン誘導体の群の
うち最も有利なものとして決定することができる。

前記文献から、ツボシンそれ自体は異なる多形性の形状
で存在するか、しかしなから、ツボシンは製造方法また
は精製方法に従って異なる非溶媒和結晶形および同様の
異なる溶媒を有する溶媒和物を得ることができることが
知られている（２゜ベリッザ、Ｇ（Ｐｅｔ■ｘａＧ、）
ら、リファンピシンの多形性（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓ
ｍ　ｏｆ＋ｉｌａｍｐｉｃｉｎ）　Ｆａ＋ｍ、Ｅｄ。

Ｓｃｉ、１９７４．　７，４７１’−８１）。

本発明の目的は、貯蔵時に安定であり、かつ可溶性およ
び微生物への吸収性を改善する前記化合物の新規な非溶
媒和結晶形を得ることである。

この目的は、一般式が。

であって、ニューオイルやサスペンション（ｎｃｗｏｉ
ｌ　＋ｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）により記録され、　１６４
４゜１５５５と、１３４０および１３５０の二重線、Ｉ
２９５および１２９０の二重線と、１２３８□１２１３
と、７２６．７３５および７６０ｃ＋ｎ−’の低強度の
三重線における吸収極大を有する赤外スペクトルを有し
、かつ、最大強度の９．２５および９，５０θと、１２
．２２と、１３．１０及び１３、３３での二重線におけ
る特徴的な回折極大を有するＸ線回折図を有する　３−
　（−４−シンナミル−ｌ−ビベラジニル）−イミノメ
チルリファマイシンＳＶの非溶媒和結晶形′Ａ′　によ
り解決される。・非溶媒和結晶形″Ａ′の製造方法は、
次のものを包含する。：中立の有機溶媒（ｉｎｄｉｌｌ
ｓ＋ｓｎｌ　　ｏ「ｇａｎｉｃ＋ｏｌｖｅｎｔｌ　（好
ましくは、テトラヒドロフランまたはクロロホルム）の
媒体中で得られた３−（−４−シンナミル−ｌ−ピペラ
ジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶを分離し、
インプロパツール、アセトンまたは両者の混合物中に３
０℃から夫々の溶媒の沸点までの温度で溶解する。

溶媒（ｍｌ）対する物質Ｃｇ）の割合は、夫々の溶媒に
対する前記化合物の可溶性に依存する。イソプロパノー
ルの場合、この割合は７０ｍ１に対してＩｇであり、ア
セトンの場合には１５ｍ１に対して１ｇである。

本発明によれば、溶媒として両溶媒（イソプロパノール
およびアセトン）の１：ｌの割合の混合物を利用して前
記非溶媒和結晶形′＾″を得ることがより望ましい。

前記非溶媒和結晶形′＾′をクロロホルムに溶解した場
合、その溶媒を速やかに蒸発させた後、′Ｃ１′で示さ
れた結晶形が得られる。

テトラクロロメタンまたはメタノール中ての結晶形′八
′　の結晶化により、夫々の溶媒和形（ｓｏｌ−ｖａｌ
ｅｄ　ｆｏｒｍ）’　Ｃ１ｌ’および’ＣＩｌ＋’が得
られる。

本発明の利点は次の通りである。、結晶形′人′は、早
い吸収性、高い血清濃度、良好な化学的安定性、通常の
貯蔵条件での抵抗性を有する。；前記化合物は、結晶学
的に純粋な状態で容易に得られる。

〔実施例〕

以下の実施例により、本発明をより詳細に説明する。

例Ｉ Ａ　、　　３−　（−４−シンナミル−１−ピペラジニ
ル）−イミノメチルリファマイシンＳ■の製造。

３．６　ｇ　（０，００５モル）の３−ホルミルリファ
ンピシン５ｖを３０１１のクロロホルムに溶解し、この
溶液に、１．２　ｇ　（０，００５５モル）のＮｌ−シ
ンナミル−Ｎ４−アミノピペラジンを１０ｍ１のクロロ
ホルムに溶解したものを連続的に撹拌しつつ加える。こ
の反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を減
圧上蒸留して全て除去する。この残渣に３０ｍ１のジイ
ソプロピルエーテルを加え、冷蔵庫中で一昼夜放置する
。暗赤色の沈殿物を濾過し１、ジイソプロピルエーテル
ですすぎ、６０°Ｃで乾燥する。収量は、工業生産物と
して４１３ｇである。

Ｂ、非溶媒和形を得るための条件下での工業生産物の再
結晶。

上述の方法により得られた工業生産物４１５ｇに、２９
０　ｍｌのイソプロパノールを加えた。この反応混合物
を加熱して沸騰させ、その溶液を温時濾過し、この濾液
を撹拌しながら１０℃で冷却する。析出した結晶を濾過
し、冷却したイソプロパノールですすぐ。乾燥した後、
次の特徴を有する　３１−４−シンナミル−１−ピペラ
ジニル）−イミノメチルリファマイシンＳＶの非溶媒和
結晶形３．７ｇを得た。

赤外スペクトルは次のインテンシブ・バンド（１ｎｌｓ
ｎｔｉｖｅ　ｂａｎｄ）を有する。：　１６４４．１５
８５．１３４０、　＋３５０．１２９５．１２９０ 回折極大：９２５．９．５０θ 例２ 例ＩＡに従って得られた工業生産物３ｇを、例ＩＢに記
載された条件に相似した条件であるが、２９０　ｍｌの
イソプロパノールに代えて４５ｍ１のアセトンを使用し
て再結晶させる。前記結晶形′Ａ′　の赤外スペクトル
に相当する結晶性物質２．］ｇを得る。

結晶形′Ａ′　をクロロホルムに溶解し、溶媒を素早く
蒸発させた後、’ＣＩ’として示される溶媒和結晶形を
得る。

テトラクロロメタンまたはメタノールで前記結晶形ｒＡ
ｒ　を結晶化して、夫々溶媒和形’ＣＩ＋’　および’
ＣＩｌ！’へ導く。

異なる結晶形は、ニューオイル・サスペンションによる
赤外スペクトル、粉末試料のＸ線回折および熱分析によ
り同定される。

第１図、第２図、第３図および第４図において、異なる
結晶形の赤外スペクトルが示される。これらの赤外スペ
クトルは、吸収帯の位置および強度、特に２０００から
１３［１０ｃｍ−’までの範囲に関する限り、実質的に
異なる。異なる結晶形の同定に使用する赤外スペクトル
の特徴的な吸収帯を第１表に示す。

４つの結晶形の赤外スペクトルは、ニューオイル・サス
ペンションの標準的な方法により得られる。この方法は
、早くかつ簡便であると思われる。

このスペクトルは、パイ・ユニカム装置−モデル１００
０　（Ｐｙｓ　ＵｎｉｃａｍＣａｐｐａｒａｔｕｓ−ｍ
ｏｄｒｌ　１０００）　Ｉ：：記録される。

Ｘ線図（第５図、第６図、第７図および第８図）から、
回折極大は、すべての結晶形について５から２０θまで
の領域にある（θ−回折角度）か、４つの異なる結晶形
（構造）の存在の証明である位置および相対強度に関し
ては実質的に異なることが明らかである。第２表に、１
つの結晶形から他の結晶形を識別するために使用できる
前記回折角度θのピーク値を提供する。

溶媒和形を、質量の損失による熱重量分析法によって同
定する。

結晶形の血清濃度を決定するために、薬物速度論の研究
を対照動物（白マウス）について４つの結晶形を用いて
行う。前記対照動物に、４０１ｇ／ｋｇ体重の投与量で
４つの結晶形のツイーン８０懸濁物の１０％水溶液を経
口で与える。血液検定は、摂取後１５．３０および６０
分間で行う。異なる結晶形の血清濃度は、遠心分離の後
前記間隔て、レンテル（Ｒｅｎｄｅｌ）の寒天培地によ
る拡散方法に従って、ツボシン標準に関する限りは菌種
マイクロコツカス・ルテウス（Ｍｉｃ＋ｏｃｏｃｕｓ　
Ｌｕ１ｅｕｓ）　ＡＴＣＣ９３４１により決定される。

この結果は、第３表に示す。

この表から、結晶形′Ａ′が最も早い吸収性を有し、ツ
ボシンの血清濃度と同等の血清濃度を達成することが明
らかである。

結晶形′Ａ′　は、ツボシンの投与量に比べて８分の１
の投与量の治療的効果を有することを注意する価値があ
る。

結晶形′＾′の安定性の研究は、５０℃に維持した試料
および２５℃で日光に暴露した試料を包装していない状
態で行う。６週問および１２週間後、前記試料を視覚的
および化学的変更について試験する。

前記試料は、良好な化学的安定性を有することか確認さ
れる。この異なる結晶形′Ａ′　についての研究の結果
は、 １、最も早い吸収および最も高い血清濃度か得られる。

２、通常の条件において保存安定性を有する。

３、結晶学的に純粋な状態で容易に得られる。

などが認められた。

第１表 異なる結晶形の赤外スペクトルの特徴的な吸収帯（（ｍ
−’）第２表 異なる結晶形のＸ線図における特徴的な回折ピーク（回
折角度θ〕非溶媒和形　　　ＣＨＣｌ５の　　　　　　
ＣＢ＋、　　の　　　　　Ｃａ１３０ＢのＡ′　　　　
　　溶媒和物　　　　　　溶媒和物　　　　　　溶媒和
物ＣＩ　　　　　　　　　　ＣＩＩ　　　　　　　　　
ＣＩｌ＋５、４　　　　　　６．３　　　　　　　　５
．３　　　　　　　　５．５第３表 ４０ｍｇ／ｋｇの経口服用の後の対照動物における異な
る結晶形の血ｆｔ濃度（μｇ／ｍｌ） 結晶形　　　　　　　　服用後の時間（分）′ス’　　
　　　　　　　６．２　　　　　　　　８６　　　　　
　　８８ＣＩ　　　　　　　　　　２．４　　　　　　
　　４．２　　　　　　　３．６ＣＩ＋　　　　　　　
　　４．０　　　　　　　　６．Ｐｌ　　　　　　　　
７．６ＣＩｌ＋　　　　　　　　　１．８　　　　　　
　　３．６　　　　　　　３．２ツボンン　　　　　　
　６．８　　　　　　　　８，８　　　　　　　　１０
．１０

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第４図は、夫々本発明に係る化合物の異なる
結晶形の赤外スペクトルを示す特性図、第５図乃至第８
図は、夫々本発明に係る化合物の異なる結晶形のＸ線回
折を示す特性図である。 出願人代理人　弁理士　　鈴江　武彦

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式が： ▲数式、化学式、表等があります▼ であって、ニューオイル・サスペンジョンにより記録さ
   れ、１６４４，１５８５と、１３４０および１３５０、
   １２９５および１２９０の二重線と、１２３８，１２１
   ３と、７２６，７３５および７６０ｃｍ＾−＾１の低強
   度の三重線における吸収極大を有する赤外スペクトルを
   有し、かつ、最大強度の９．２５および９．５０θと、
   １２．２２と、１３．１０および１３．３３での二重線
   における特徴的な回折極大を有するＸ線回折図を有する
   ３−（−４−シンナミル−１−ピペラジニル）−イミノ
   メチルリファマイシンＳＶの非溶媒和結晶形′Ａ′。
2. （２）中立な有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン
   またはクロロホルムの中で得られた３−（−４−シンナ
   ミル−１−ピペラジニル）−イミノメチルリファマイシ
   ンＳＶを単離し、イソプロパノール、アセトンまたは両
   者の混合物に３０℃から夫々の溶媒の沸点までの温度で
   溶解する請求項１記載の非溶媒和結晶形′Ａ′の製造方
   法。