JPH03223283A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌活性を示す新規三環式化合物、すな
わちベンゾ［ｂｌ［１，６１ナフチリジ／誘４体、ピリ
ド［２，３−ｂｌ　［１，６１ナフチリジン３４体およ
びそれらの塩に関する。

従来の技術 ピリドンカルボン酸のカルボン酸部分力≦綜合環化した
措造の三環式化合物としては、特開昭１３２−１８７４
７２号明細古に、インオキサゾロナフチリジン、インオ
キサゾロキノリン、イソチアゾロナフチリジン、インチ
アゾロキノリン誘導体が抗菌活性を「すると開示されて
いる。

発明の目的 本発明は試験管内ばかりでなく動物実験においても優れ
た抗菌作用をイイする新規三環式化合物を提供するもの
である。

発明の構成 本発明の化合物は文献未記載の化合物であり、下記一般
式 （式中、ＸＩはハロゲン原子を意味し、ＡはＮまたはＣ
Ｘ２を意味し、ここにＸ２は水素原子、ハロゲンわ子、
シア／基または低級アルキルオ牛シ基を意味し、 Ｒ１は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級
アルケニル基、シクロアルキル基または置換基を「して
いてもよいフェニル基を意味し、 Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ３はハロゲン原子、置換されていてもよいアミ７基ま
たは置換されていてもよい環核アミ７基を意味する。） で表わされる三環式化合物、すなわちベンゾ［ｂｌ［１
，６１ナフチリジン誘４体、ピリド［２，３−ｂｌ［１
，６］ナフチリジンｙｉ導体およびそれらの塩である。

ここにおいて、「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素、塩素、臭素等が挙げられる。「低級アルキル基」と
しては、例えばメチル、エチル。

プロピル、インプロビル、ブチル、イソブチルｔ−ブチ
ル、べブチル、ネオペンチル等が挙げられる。「低級ア
ルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、１−プ
ロペニル、インプロペニル等が挙げられる。「シクロア
ルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、ンクロベ／チル、シクロヘキシル等が挙げられる
。「置換基を有していてもよいフェニル基」における「
置換基」としては、例えばハロゲン、低級アルキル。

低級アルキルオキシ、アミノ、ニトロ等が挙げられる。

［置換されていてもよいアミ７基」としては、例えば低
級アルキル、シクロアルキル、アシル、べ／ジル等で置
換されていてもよいアミノ斌が挙げられる。

一般式（１）で表わされる化合物のＲ３における「環吠
アミ７基」は、さらに１つ以上の窒素原子、ａ索原子ま
たは硫黄原子を含んでいてもよく、例えば１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、ｌ−ピペラジニル、モルホリノ、チ
オモルホリ／、１−ホモピペラジニルなどの５〜７員環
の環吠アミ７基が挙げられる。上記のｒＲ吠アミ７基は
、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基。

ヒドロキシル基、ベンジル基、アシル基、ｆｆ換されて
いてもよいアミ７基または置換されていてもよいアミノ
低級アルキル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。

さらに具体的には、一般式（Ｉ）のＲ３におけるｒ置換
されていてもよい環核アミ７基」の例としては、下記式
（イ）または（ＩＩＩ＞で表わされる基（式中、Ｙは酸
素原子、硫黄原子。

０ Ｒ４は水木酊１子または低級アルキル基をｎ味し、 Ｒ６は水索酪子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル
基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を意味し、 Ｒｅは水索絵子、ヒドロキシル基、置換されていてもよ
いアミノｕＥマたは２換されていてもよいアミノ低級ア
ルキル基を８味し、Ｒ７およびＲｓは同一または異なっ
て水素原子。

ハロゲン原子、低級アルキル１＆、ハロゲノ低級アルキ
ル基を意味し、 Ｒ９は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ＋。およびＲ目は水素原子、低級アル牛ル基。

ベノジル基またはアシル基をを味し、 ｎは１または２をを味する。） が挙げられる。

ここにおいて、［置換されていてもよいアミノ低級アル
キル基」としては、例えば低級アルキル。

シフ［」アルキル、アシル、べメチル等で置換されてい
てもよいアミノ低級アルキル基が挙げられる。

「アシルノλ」としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、ピバロイル　
りローアセチル。トリフルオロアセチル等が挙げられる
。

本発明の化合物の塩は、塩酸、リンＳＶの無機酸との塩
；酢酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタ／スルホンａ
ＩＩ、トルエンスルホ／酸、マレイン酸、マロン酸、グ
ルフン酸等のａ機鹸との塩；アスパラギン酸、グルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸との塩；あるいは式（りの化合物
のナトリウム。

カリウム、カルシウム、マグネシウム、　１ｔＪ）、　
ｆｆｉ等の金属塩；ジメチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、ベンジルアミン等の有機塩基との塩：リクン、
アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩である。

本発明の化合物は式（１）で表わされる構造の他にも社
々の互変異性体として存在し得る。これらの互変異性体
も本発明の化合物に包含される。

本発明の化合物は水和物としても存在し得る。

この様な形のものも当然本発明の化合物に包含される。

本発明の化合物には、置換Ｊ！Ｒ３に不斉炭素原子を有
するものが含まれ、それらは光学活性体として存在し得
る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含される
。

更にまた、本発明化合物の中には、置換基Ｒ３に複数個
の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異なる立
体異性体として存在し得る。これらの立体異性体もまた
本発明の化合物に包含される。

式（１）で表わされる化合物として、実施例に示す化合
物に加えて、次のものが挙げられる。

５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−
７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−２，３
，５，１０−テトラヒドロ−３，１０−ジオキソベンゾ
［ｂｌ［１，６］ナフチリジン。

５−シクロプロピル−Ｒ８−ジフルオロ−１−ヒドロキ
シ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，
へ１０−テトラヒドロ−３，１０−ジオキンベンゾ［ｂ
ｌ［１，６１ナフチリジン。

５−７クロプロビルー８．８−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−７−（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニ
ル）−２，ａへＩＯ−テトラヒドロ−３，１０−ジオキ
ソベンゾ［ｂｌ［１，６］ナフチリジ／。

５−シクロプロピル−へ８−ジフルオロ−１〜ヒドロキ
シ−７−（３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−２
，３１５，１０−テトラヒドロ−３，１０−ジオキソベ
ンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジ７゜５−シクロプロピ
ル−Ｒ８−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（２−メ
チルアミノメチルモル、Ｆ、す／）−２，３，へｌＯ−
テトラヒドロ−３１０−ジオキンベンゾ［ｂｌ［１，６
］ナフチリジン。

５−シクロプロピル−Ｒ８−ジフルオロ−１ヒドロキシ
−７−（２−ジメチルアミノメチルモルホリ／）　−２
，Ｒ５，１０−ｔ　）　ラヒトａ　−３，１０−’）オ
キソベンゾ［ｂｌ［１，６］ナフチリジン５−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−メドキシ
ー７−（３−メチル−１ピペラジニル）−２，３，５，
１０−テトラヒトｒｌ−３，１０ジオキソベンゾ［ｂｌ
［１，０］ナフチリジン５−シクロプｒｊピルー８−フ
ルオロ−１−ヒドロキシ−６−メドキシー７−（３，４
−ジメチル１−ピペラジニル）−２，３，５，１０−テ
トラヒトｌ’ｌ　−３，１０−ジオキンベンゾ［ｂｌ［
＋、Ｇコリフチリジン。

５−シクロプロピル−８−フル第１Ｊ−１−ヒドロキシ
−６−メドキシー７−（３−メチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−２，３，５，１０−テトラヒト１ノー３．１
０−ジオキソベンゾ［ｂｌ［１，６］ナフヂリジン ５−シクロプロピル−８−フルオｒＪ−１−ヒドロキシ
−６−メドキンー７−（２−メチルアミノメチルモルホ
リノ）−２，３，５，ＩＯ−テトラヒドロ−３，１０−
ジオキソベンゾ［ｂｌ［１，６］ナフチリジン ５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，５，
１０−テトラヒドロ−３，１０−ジオキソピリド［２，
３−ｂｌ　　［１，６］ナフチリジン。

５−フクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−
７−（Ｒ４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−２
，３，５，１０−テトラヒドロ−３，１Ｏ−ジオキソピ
リド［ス３−ｂ］［１，６］ナフチリジ／。

５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−ヒドロキン−
７−（３−ジメチルアミン−１−ピ（１リジニル）−４
３，５，１０−テトラヒトｔｊ−３，１０−ジオキソピ
リド［２，３−ｂコ　［１，６］ナフチリジン。

７−（２−アミツメチルモルホリ／）−５−７クロブＵ
ピル−８−フルオロ用−ヒーキン２．３，５．１０−テ
トラヒドロ−３，１０−ジオキソピリド［２，３−ｂｌ
　　［１，６］す゛フチリジン次に本発明化合物の製造
法について説明する。

（１）　　本発明の化合物（１）は、下記−数式（式中
、ＲおよびＲ′は同一または異なって低級アルキルＪ＆
を意味し、Ａ　、　Ｌ、　Ｒ＋およびＲ３は前掲に同じ
。） で表わされる化合物と、下記−数式 ％式％ （［１１） （式中、Ｒ２は前掲と同じ。） で表わされるアミン類とを反応させることにより製造す
ることができる。

本反応は水、エタノールの如きアルコール類。

ジオキサンの如きエーテル類等の溶媒中あるいはこれら
の混合液中、０〜１５０°Ｃ１好ましくは２０〜６０℃
において、原料化合物（【Ｉ）と（ＩＩＩ）を３０分〜
７日間、Ｊｌ常は１〜７２時間、常圧下あるいは加圧下
で撹拌することにより実施できる。本反応は原料化合物
（ＩＩＩ）を原料化合物（■）に対して当量ないし過剰
量使用して行うのが一般的である。

本反応にＪｌ＋いられる原料化合物（ＩＩ　）は、可能
ならば、反応に関与しない基を保護した形で用い、反応
完了後常法によりその保護基を除去してもよい。

原料化合物（■）は新規化合物であり、以下の反応式に
従って製造できる。

（以下余白） （Ｃ） （式中、 ３ Ｘ４および×５は同一または異な って、 ハロゲン原子を０味し、 Ａ、Ｘ＋、Ｉセ■。

１七〇、　ＩシおよびＲ は前掲と同じ。

） すなわち、エステル体（ａ）を亜鉛の存在下にα−八へ
酢酸エステルと反応させてジエステル体（ｂ）とし、次
いでこれを２．３−ジクロロ−へ６ジシアノーｐ−ベン
ゾキノン（ＤＤＱ）の如き酸化剤で処理することにより
原料化合物（ｎ）を製造することができる。

また、アセトンジカルボン酸エステル（Ｃ）とアミン（
ｄ）を反応させてグルタコン酸エステル（ｅ）を得、こ
れを酸ハライド（ｆ）と反応させ、次いで水素化ナトリ
ウムの如き塩基で処理することにより原料化合物（ＩＩ
）を製造することができる。

さらにまたＮ　Ｒ３がハロゲン部子以外の基である原料
化合物（ＩＩ）は、Ｒ３がハロゲン原子である化合物（
ＩＩ）に後記化合物（Ｖ）を、方法（２）と同様にして
反応させることによっても得ることができる。

（２）　　−４Ｑ式（Ｉ）においてＲ３がハロゲンね子
以外の基である本発明の化合物は、下記−数式（式中、
Ｘはハロゲン原子を意味し、 Ａ　、　Ｒ＋、　Ｒ２およびｘｌは前掲と同じ。）で表
わされる化合物と下記−数式 ％式％ （） （式中、Ｒ３′は前記Ｒ３の定義における／Ｘｌｆｆゲ
／脂子以外の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は、エタノールの如きアルコール「１．ジオキサ
ノ、テトラヒドロフラ：／、１．２−ジメトキンエタ／
の如きエーテル類、ベンゼンｌ　トルエ／。

トンレ／の如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル　ン
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド　ジメチル
スルホキンド、ピリジン等の不活性溶媒中、１０〜１８
０°Ｃ１好ましくは２０〜１２０°Ｃにおいて、原料化
合物（Ｎ）と（Ｖ）とを１０分〜２４時間、通常は３０
分〜４時間撹拌することにより実施できる。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（Ｖ）を原料化
合物（ＩＶ）に対して当量ないじゃ一過剰量使用して行
うのが一般的であるが、原料化合物（Ｖ）を過剰に用い
て酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸受容体
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩
１重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩、１．８−ジアザビシ
クロ［ａ　４．０　］つ７デセｙ−７（ＤＩＩＵ）、）
リエチルアミ／等の任機塩基が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（Ｖ）は、可能ならば、
反応に関与しない基を保護した形で用い、反応完了後常
法によりその保護基を除去してもよい。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
ｑｌＬ１１１１精製される。単離、精製条件によって、
塩の形や遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて
相互に変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造
される。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別
結晶、クロマトグラフィ分離等により。

互いに分離することができる。なお、特定の立体配置を
有する原料化合物を用い、上記各方法によってそれぞれ
対応する立体配置を仔する本発明の化合物を製造するこ
ともできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）およびその塩はいずれも
新規化合物であり、優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。化合物（りまたはその塩は
これを人体およびりｌ物用の医薬は勿論のこと、魚病薬
、口薬、食品の保存剤等としても使用することが可能で
ある。

次に本発明の化合物の抗菌活性データを挙げる試験管内
における抗菌作用”１ ”　９小発Ｒ阻止ｉｆ２ｍ　（ＭＩＣ：　μｇ／　ｍｌ
）　ハＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２９（１）、７Ｂ（
１９８１）に記を１の方法に準じて測定し、その結果を
上記表中に示した。

１２　Ａ　：　　スタフィロコッカス・７ウレｔス　２
０９Ｐ　　ＪＣ−１（Ｓ、　　ａｕｒｅｕｓ　　２０９
Ｐ　　ＪＣ−１）。

Ｂ　：　　！シエリヒＴ・コリ　ＮＩＩＩＪ　　ＪＣ−
２（Ｅ、　ｃｏ目ＮＩＩＩＪ　ＪＣ−２）Ｃ：　　シス
ーＦ量ナス・ｘｈ萼メノー１１２（Ｐ、　　ａｅｒｕｇ
ｉｎｏｓａ　　１２）。

“３実施例９の化合物を意味する（以下同じ）萌表に示
すように、本発明の化合物は試験管内において、Ｓ、　
ａｕｒｅｕｓの如きグラム陽性菌からＥ。

ｃｏｌｉやＰ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの如きグラム陽
性菌にわたって幅広く強力な抗菌活性を示す。本発明の
化合物はまた、動物実験においても優れた抗菌活性を示
す。

本発明の化合物を抗菌剤としてヒトに使用する場合、そ
の投与量は、年令１体重、症伏、投与経路等により異な
るが、１日当り５鴫〜５ｇを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。

投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、
シロップ剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。これらの
製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体として
は、デンプン。

マンニット、結晶セルロース、　　ＣＭＣＮａ、　水、
　エタ／−ル等の製剤分野において常用され、かつ本発
明の化合物と反応しない物質が用いられる。Ｊ主射用担
体としては、水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤
等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。

また、上記の液剤および軟青剤は、耳Ｑ’ＪＩ喉科や眼
科における治療においても使用されうる。

実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製法に
つきさらに具体的に説明する。

参考例　１ １−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル−
へ７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリ７−３−カルボン酸エチル：（１）公知化合物
、１−７クロプロピルーａ７，８−トリフルオｃ＋−３
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル５．０ｇ　、亜鉛末２．３２ｇ、ブロモ酢酸エチ
ル６ｇおよびテトラヒトＵフラン　＋００■１の混合物
を４時間加熱ｉｇ流する。冷後不溶物を４去し、濾液を
減圧でｔ５ｗ／Ａする。残渣に氷水を加え、ＩＮ１！Ｉ
ｉ’ｌで酸性とした後クロロホルムで抽出する。抽出液
を乾燥した後溶媒を減圧で留去して、１−シクロプロピ
ル−２−エトキシカルボニルメチル−ａ７．８−）リフ
ルオＩｊ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン
−３−カルボン酸エチル６．４ｇを油状物として得る。

■上１ｉ！、化合物０．４ｇ　、　　２．３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（Ｄ　Ｄ　Ｑ　
＞　　４．４Ｈおよびトルエン＋００■１の混合物を１
００℃で菫時間撹拌する。冷後反応液を４過し、濾液を
水洗した後乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで１．１　製する。得ら
れる結晶をエーテルから再結晶して、目的物４，５ｇを
得る。ｒｎ、　９．１１７〜１１８℃ 参考例 ２〜５ 対応する原料化合物を用い、 参考例１と同様に 反応処理して、 表１の化合物を得る。

参考例　６ １−フクロプロビル−２−エトキシカルボニルメチル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４オキソキノ
リ７−３−カルボ／１ｇ１ＩＩエチルシクロプロピルア
ミン１５．７ｇ、　　ジエチルアミン３１．４■１およ
びトルエフ２００ｍ１の混合物にア七ドアジカルボン酸
エチル５０■１を加え、室温で５日間撹拌して、３−シ
クロプロピルアミノグルタコ／酸ジエチル６４ｇを油状
物として得る。これをトルエン５００■１と混ぜ、６０
９Ａ水素化ナトリウム１１．７ｇを加え、室温で１時間
撹拌する。これにＺ４，５−トリフルオロ塩化ベノゾイ
ル５７ｇを反応させて、３−シクロプロピルアミノ−２
−（２，４，５−）リフルオロベンゾイル）ゲルタコ／
酸ジエチル１０６ｇを油状物として得る。この化合物１
０（ｆｇ、無水炭酸カリウム７７ｇおよびジオキサ７５
００　ｍｌの混合物を５時間加熱還流して、目的物５５
ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　９２〜９４℃。

参考例 ７〜１ 対応するぬ料化合物を用い、 参考例６と同様に 反応処理して、 表２の化合物を得る。

ジメチルエステル 釡＃ｊＬ−−Ｌ」Ｌ １−シクロプロピル−２−エトキシカル１！ニルメチル
−ａ８−ジフルオロ−７−（４−メチル１−ピペラジニ
ル）〜１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カ
ルボッ酸エチル。

１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル−
６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒド１４−オキ
ソキノリンー３−カルボン酸エチル４．５ｇ、１−メチ
ルビペラジン２．８３ｇおよびジメチルスルホキシド２
５１の混合物ヲ１００℃テ２．５時間撹拌した後放冷す
る。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾繰した後溶媒を減圧で留去し、残渣をエーテルから
再結晶して、目的物４．５ｇを得る。ｍ、　ｐ、　９７
〜９８℃参考例　１３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１シクロプロ
ピル−２−エトキシカルボニルメチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドｏ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル゛ １−シクロプロピル−２−エトキン力ルポニルメヂルー
ａ７−ジフルオＯ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチル７００１ｇ。

３−７ミノピロリジ７５００−ｇおよびジメチルスルホ
キシド２０−１の混合物を９０℃で１時間撹拌して、目
的物５００　ｍｇを得る。

参考例　＋４〜５４ 対応する原料化合物を用い、参考例１２．１３と同様に
反応処理して、表３の化合物を得る。

（以下金白） 五−旦 ＬＬ（続き） ノメチルエステル ｊｓＬＬ　（＆！き） 、ｔＬ（続き） ２ＬＬ（Ｉ２！き） ｊＬＬ（続き） 参考例　５５ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−８−クロロ
−１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
／−３−カルボ／酸エチル：（１）　ｌ−シクロプロピ
ル−２−エトキシカルボニルメチル−８，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル５．０ｇ、無水ピペラジ７４．０ｇおよび
アセトニトリル３０閤１の混合物を５時間加熱還流する
。反応液を減圧でＱ　４１　Ｌ　、残渣に水を加えりｏ
ｏホルムで抽出する。抽出液をＱ縮し、残渣をクロロホ
ルム３０■１に溶かす。これに無水酢ｉ’ｌ　１．５■
１を加えて１時間撹拌する。反応液に水を加え、アンモ
ニア水で中和した後クロロホルム層を分ける。クロロホ
ルムを減圧で留去し、残渣に酢酸エチルおよびイプロピ
ルエーテルを加えて析出する結晶を紹取する。酢酸エチ
ルから再結晶して、７〜（４−アセチル−１−ピペラジ
ニル）川−フクロプロピル−２−エトトシカルボニルメ
チル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリノ−３−カルボン酸エチル５．（ｉｌ　ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１５９〜１６０℃ ■上記化合物２．７８ｇ、　Ｎ−クロロスクシ／イミド
　１．６ｇおよびクロロホルム５０１１の混合物を室温
で６時間撹拌する。反応液に水を加えてクロロホルム層
を分け、クロロホルムを留去スる。

！１ｌｊａをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸
エチル−ヘキサンで溶出）で精製して、Ｄ約物４２０　
ｍｇを得る。酢酸エチルから再結晶する。

ｍ、Ｐ、３７０〜３７３℃。

実施例　１ ５−シクロプロピル−ａ７．８−）リフルオロ１−ヒド
ロキシ−λ３．５．１０−テトラヒドロー３．１０−ジ
オキソベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン：ｌ−シク
ロプロピル−２−エトキシカルボニルメチル−へ７．８
−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンキ７す
／−３−カル、ボン酸エチル８．１ｇ、　２８％アンモ
ニア水２００■１およびエタノール　１００１の混合物
に室温でアンモニアガスヲ導入する。密栓して一日撹拌
した後結晶を濾取する。

この結晶をＩＮｉ！Ｉｉ’ｌｔ中で１０分間撹拌した後
ｄＩＩ２し水洗して、目的物３．８ｇを得る。クロロホ
ルムとエタノールの混液から再結晶する。

ｍ、　ｐ、　３００℃以上 ＩＲスペクトル（Ｋ［ｌ　ｒ）　ｃｓ−’　：　３４０
０．　ｌ１ｌｉ５０．１０００゜マス・スペクトルｍ／
ｚ　：　３２３　（ＭＨ”　）　　３０７　２８９゜Ｎ
ＭＲｘ　ヘクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：　５．０＋
　（ＩＨ，ｓ。

Ｃ４−１１）　、　７．１１Ｇ　（１１−１，ｄｄｄ、
　Ｃ９−Ｈ）　−Ｘｌ施例　２ ７−（３−７ミノ＝１−ピロリジニル）−５−シクロブ
ロビル−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−７４ａへ１０
−テトラヒト０−３．１０−ジオキンピリド［ス３−ｂ
ｌ［１，６］ナフチリジン：７−（３−アミノ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−２−エトキシカル
ボニルメチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナスチリジノ−３−カルボン酸エチル
１，６ｇと２８％アンモニア水６０−１を５０℃で５時
間撹拌した後水冷し結晶を濾取する。これを酢酸水溶液
に溶かしアンモニア水で中和する。析出する結晶を１１
１ｍして目的ｖＩ５１．０ｇを得る。ｍ、　ｐ、　３０
０℃以上ＩＲスペクトル（ＫＩｌｒ）　ｃｓ−’：　３
３３５．１０５０．１６００゜マス・スペクトル　ｍ／
ｚ：　３７１　（Ｍ”）　。

実施例　３ ８−フルオロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１〜ヒドロキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−４３，５，１０−テトラヒドロ−３，１〇−ジオキ
ソピリド［２，３−ｂｌ　　［１，６］ナフチリジ／： ２−エトキシカルボニルメチル−６−フルオロ−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）　−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．２ｇ
と２８９Ａアンモニア水４０園１を５０℃で４時間撹拌
した後水冷する。析出する結晶を濾取し、クロロホルム
から再結晶して、目的物０．１２ｇ　８　ｔする。　ｍ
、　９．３００〜３０３℃（分解）実施例　４ ５−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−■ヒドロキシ
ー２−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−２４５，１０−テトラヒドロ−３゜ｌＯ−ジオキソベ
ンゾ［ｂｌ［１，８］十フチリジン：１−シクロプロピ
ル−２−エトキシカルボニルメチル−ａ８−ジフルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル０
．５ｇと４０％メチルアミン水溶液１０ｍ１の混合物を
室温で一夜撹拌する。反応液に水およびクロロホルムを
加え、１０％塩酸で水層をｐＩ−１８とした後クロロホ
ルム層を分ける。クロロホルム層を乾燥後減圧でＱ縮し
、残渣をクロ１」ホルムから再結晶して、目的物０．２
６ｇを得るｅ　ｍ−ｐ、　２０８〜２６９℃。

実施例　５ ６−クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオロ−１−
ヒドロキシ−２，３，５，１０−テトラヒドロ＝７−（
１−ピペラジニル）−３，１０−ジオキソベンゾ［ｂｌ
［１，６］ナフチリジン ＋１１７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）８−り
Ｏｒ＋−１−シクロプロピル−２−エトキシカルボニル
メチル−６−フルオＣ１−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボッ階エヂル３５０■にを　１１
％アンモニア−エタノール２璽１と　２８％アンモニア
水４１の７ｇ、液に加え、密栓して６日間撹拌する。析
出する結晶を−増しエタノールで洗う。これに水を加え
１０％塩酸で酸性とした後結晶を濾取する。この結晶を
氷酢酸に溶かし、水を加えた後２８％アンモニア水で中
和し水冷する。析出する結晶を４取しエタノールで洗っ
て、７−　（４−アセデル−１＝ピペラジニル）−６−
クロロ−５−シクロプロピル−８−フルオａ−１−ヒド
ロキシ−２，４へ１０−テトラヒドローヨ１０−ジオキ
ソベンゾ［ｂｌ［１，６］ナフチリジ：／ｌｌ０ｍｇを
得る。

） ｍ、　９．３００℃以上。

ＩＲスペクトル（Ｋｎ　ｒ）　ｃｓ−’　：　２９５０
．１０００．　＋５５０゜１５１０゜ マス・スペクトルｍ／ｚ　：　４４７　（ＭＨ”　）　
。

■上記化合物１００■ｇを酢酸−水一硫ｉ！ｌ（８：６
：ｌ）の混液５■１に加え２時間加熱する０反応液に氷
水を加え、析出する結晶を４屯する。この結晶を酢酸水
溶液に溶かし、２８％アンモニア水で中和し水冷する。

析出する結晶を濾取しエタノールで洗って、目的物６０
■ｇを得る。

ｍ、　９．２８０〜２８５℃（分解）。

ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ）　ａｍ−’　：　３４００
．２９５０．１６５０゜＋ｅｏｏ。

マス・スペクトルｍ／ｚ　：　４０４　（Ｍ”　）　、
　３０２゜実施例　６〜４８ 対応する吟料化合物を用い、実施例１〜５と同様に反応
処理して、表４の化合物を得る。

表」−（続き） ＬＬ（続き） 表」＝（続き） 表」工（続き） 表」工（続き） トリプルオ０酌酸塩 実施例　４９ ５−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−１ヒドロキシ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，５
，１０−テトラヒドロ−３，！０−ジオキソベンゾ［ｂ
ｌ［１，６１ナフチリジン：５−シクロプロピル−０，
７，８−）リフルオロ１−ヒドロキシ−２，３，５，１
０−テトラヒドロ−３，１０−ジオキソベンゾ［ｂｌ［
１，６１ナフヂリジン０、ＩＯｇ、　　１−メチルビペ
ラジン０，４■１およびジメチルスルホキシド３．５１
の混合物を　１２０℃で２．５時間撹拌する。反応液に
氷水を加え、析出する結晶を４取し水洗する。クロロホ
ルムとメタノールの混液から再結晶して、目的物６０■
ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　３００°Ｃ以上。

ＴＲスペクトル（Ｋｎ３　ｒ　）　ａｍ−’　：　３４
００．１８５０．　ＩｆｌＯＯ。

マス・スペクトルｍ／ｚ：　４０２（Ｍ”）　。

実施例　５０ ７−（２−アミノメチルモルホリノ）−５−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１−ヒドロ↑・シー２．３
，５．１０−テトラヒドロ−３，１０−ジオキソベンゾ
［ｂｌ［１，６］ナフチリジ／： （１）５−シクロプロピル−８，７，８−）リフルオロ
−１−ヒドロキシ−２，ａ５，１０−テトラヒドロ−ａ
ＩＯ−ジｔ−１−：／へ：／ゾ［ｂｌ　　［１，６］　
ｔｙチｖ　ジン６４４諺ｇ、２−ホルミルアミノメチル
モルホリン１、１５ｇおよびジメチルスルホキシド１２
■１の混合物を１２５℃で４時間撹拌する．溶媒を減圧
で留去し、残渣に水を加え酢酸で酸性とする。結晶を４
砲し、クロロホルムとエタ／−ルの１ｇ．液から再結晶
して、５−シクロプロピル−７〜（２−ホルミルアミノ
メチルモルホリノ）−ａ８−ジフルオロ−１−ヒドロキ
シ−２．３，５．１０−テトラヒドロ−＆ＩＯージオキ
ソベンゾ［ｂｌ［１．６］ナフチリジ／２５０■匹を得
る。ｍ．　ｐ．　２９７〜３００℃（分解）。

（２）上記化合物２２０１ｇ，２０％塩Ｗｔ５■１およ
びエタノール１０−１の混合物を１．５時間加熱還流す
る。

溶媒を減圧で留去し，ｌｉｌ渣に水を加えアンモニア水
で中和する。水冷後結晶を４取し、水およびエタノール
で洗浄して、目的物０．１Ｏｇを得る。

ｍ．　ｐ．　３００℃以上。

１Ｒスペクトル（Ｋｎ　ｒ）　ｃｓ−’　：　２９００
，　Ｉ［ｉ３０（ｓｈ）、　１５８０マス・スペクトル
ｍ／ｚ：　４１８（Ｍ”）　。

実施例　５１ ５−７クロプロピルー６、８−ジフルオロ−ｌ−ヒドロ
キシ−７−（シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−２．３，５．１０−テトラヒト０−３．１０ジオ
キンベンゾ［ｂｌ［１，６］ナフチリジン：５−シフ１
１プ１ビル−ａ７．８−）リフルオロ１−ヒドロキシ−
２．３，５．１０−テトラヒドロ−３．１Ｏジオキソベ
／ゾ［ｂｌ［１，Ｏ］す７チリジン０、５０ｇ，　　ン
スー２．６−シメチルピベラジ７　０．７１　ｇおよび
ジメチルスルホキシドＩＯｓｌの混合物を１２５℃で４
時１ｊＸＩＩ！拌する。析出する結晶を公２取し水洗す
る。この結晶を酢酸水溶液に溶かしアンモニア水で中和
する。析出する結晶をｄ取して目的物０、５２ｇを得る
。

ｍ．　ｐ．　３００℃以上 ＴＲスペクトル　（　Ｋｎ３　ｒ）　ｃｍ−’　：　３
１００〜２８００，　ＩＧ５０１０００。

マス・スペクトルｍ／ｚ　、’　４１０　（　Ｍ＋）　
、３４０。

実施例　５２〜７５ 対応する原料化合物を用い、実施例４９〜５と同様に反
応処理して、表５の化合物を得る。

ｊＬＬ　（Ｇ！き） ｔＬ（続き）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を意味し、 ＡはＮまたはＣ−Ｘ＿２を意味し、ここにＸ＿は水素原
   子、ハロゲン原子、シアノ基または低級アルキルオキシ
   基を意味し、 Ｒ＿１は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低
   級アルケニル基、シクロアルキル基または置換基を有し
   ていてもよいフェニル基を意味し、 Ｒ＿２は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ３はハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基ま
   たは置換されていてもよい環状アミノ基を意味する。） で表わされる三環式化合物およびその塩。
2. （２）Ｒ＿３が下記式（イ）または（ロ）で表わされる
   基▲数式、化学式、表等があります▼（イ）　▲数式、
   化学式、表等があります▼（ロ） （式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはＲ＿１＿１−
   Ｎを意味し、 Ｒ＿４は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿５は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキ
   ル基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アル
   キル基を意味し、 Ｒ＿６は水素原子、ヒドロキシル基、置換されていても
   よいアミノ基または置換されていてもよいアミノ低級ア
   ルキル基を意味し、 Ｒ＿７およびＲ＿８は同一または異なって水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基
   を意味し、 Ｒ＿９は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１は水素原子、低級アルキル
   基、ベンジル基またはアシル基を意味し、 ｎは１または２を意味する。） である請求項（１）記載の三環式化合物およびその塩。