KR970007918B1

KR970007918B1 - 7-(2-메틸-4-아미노피롤리디닐)나프티리딘 및 퀴놀린 화합물

Info

Publication number: KR970007918B1
Application number: KR1019880009842A
Authority: KR
Inventors: 제이. 로젠 테리; 티. 츄 다니엘
Original assignee: 애보트 래보러토리즈; 죠셉 엠. 버니크
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1997-05-17
Also published as: ES2068190T3; DE3852442T2; IE65175B1; IE882231L; AU615934B2; IL87221A; US4962112A; GR3015404T3; AU2037188A; DK435388D0; EP0302371B1; DK169786B1; DK435388A; CA1340784C; IL87221A0; EP0302371A3; EP0302371A2; JPS6450880A; DE3852442D1; NZ225584A

Abstract

요약없음

Description

7-(2-메틸-4-아미노피롤리디닐)나프티리딘 및 퀴놀린 화합물

본 발명은 항균성을 갖는 신규한 나프티리딘 및 퀴놀린 유도체, 신규한 나프티리딘 및 퀴놀린 유도체를 함유하는 조성물 및 신규한 나프티리딘 및 퀴놀린 유도체로 포유류 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

특정 나프티리딘 및 퀴놀린 화합물, 탁월한 특정 7-피페라지닐-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산은 항균성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 유럽 특허 제9,425호에는, 1번 위치에서 알킬 또는 비닐 치환체로 치환된 특정한 7-피페라지닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 유도체가 기술되어 있다.

본발명은 신규한 항균제, 더욱 특히, 일반식(I)의 7-치환된-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘 및 퀴놀린-3-카복실산 및 이의 유도체에 관한 것이다.

상기식에서,

A는 CH 또는 N이고,

R은 p-플루오로페닐(1) 또는 o,p-디플루오로페닐이며,

R₁은 수소 또는 카복시-보호그룹이고,

본 발명의 화합물은 피롤리딘 환상에서 2-치환체가 결여된 화합물에 비해 용해도가 상당히 개선되지만(표 3); 이들은 여전히 대단히 강력한 항균 활성을 유지한다(표 1 및 2). 용해도의 개선은 생리적 pH에서 용해도가 낮은 화합물에 의한 결정뇨증의 가능성을 크게 감소시킨다. 용해도의 증가는 또한 이러한 약제의 정맥내제형의 제조를 용이하게 한다. 이러한 약제의 용해도의 개선으로 또한 경구 흡수 및 약력학적 특성이 크게 개선된다(표 4).

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "카복시-보호 그룹"이라는 용어는 카복실산 에스테르 그룹의 잔기를 의미하고 포함한다. 이러한 카복시-보호 그룹은 본 분야의 숙련가에게는 공지되어 있고, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 미합중국 특허 제3,840,556호 및 제3,719,667호에 기술된 바와 같이, 페니실린 및 세팔로스 포린 분야에서 카복실 그룹의 보호에 광범위하게 사용되어 왔다. 일반적으로, 이러한 카복시-보호그룹은 상대적으로 용이하게 분해될 수 있어 상응하는 유리 카복시 그룹을 수득할 수 있따. 대표적인 보호그룹에는 C₁-C₈알킬(예 : 메틸, 에틸, 3급 부틸), 벤질 및 이들의 치환된 유도체(예 : 알콕시 및 니트로벤질 그룹)가 있고, 또한 적합한 것은 아실옥시 알킬 그룹(예 : 피발로일옥시메틸 그룹)이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물이다.

상기식에서, R은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게는 o,p-디플루오로페닐이며, R은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소이며, A는 상기 정의된 바와 같고, Z는 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 구조식

을 가지며, 여기서 2-메틸 치환체의 절대 입체 배위는 S이고 4-아미노 치환체의 절대입체 배위는 S이다.

상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 발명의 범주에 포함된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 일반식(I)의 화합물의 무독성 산부가염 및 알칼리토금속염을 의미한다. 상기한 염은 일반식(I)의 화합물의 최종 분리 및 정제 단게동안 동일 반응계 내에서, 또는 독립적으로 유리 염기 또는 산 작용기를 적합한 유기산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산부가염에는 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 중황산염, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 인산염, 토실레이트, 메실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트네이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴 설페이트염 등이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염에는 나트륨, 칼슘, 칼륨 및 마그네슘 염 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 장내 세균 및 혐기성 균 뿐만 아니라, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성 세균에 대하여 항균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물 모두에게 걸리기 쉬운 세균감염을 항생제로 치료하는데 유용하다. 또한, 이들의 시험관내 활성 때문에, 화합물은 세균 성장을 표면적으로 억제하는 세정액(scrub solution)으로 사용될 수 있다.

일반적으로, 감염성 유기체에는 스타필로코커스(Staphylococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 사르시나(Sarcina), 에스케리치아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 프로테우스(Proteus),캄필로박터(Campylobacter), 시트로박터(Citrobacter), 니세리아(Nisseria), 바실루스(Baccillus), 박테로이데스(Bacteroide. s), 펩토코커스(Peptococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella)등과 같은 그람양성 및 그람음성, 호기성 및 혐기성 유기체가 포함되는데, 이들의 생장은 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다. 매우 효과적인 항균 활성 이외에, 본 발명의 화합물은 선행의 나프티리딘-3-카복실산 화합물과 비교하여 증가된 및 개선된 용해도 및 경구 흡수성을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물은 또한 비경구 조사, 고체 또는 액체 형의 경구 투여, 직장내 투여 등을 위하여 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물로 제형화할 수 있다.

비경구 조사를 위한 본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유탁액을 포함한다. 적합한 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 유(예 : 올리브 유)및 주사가능한 유기 에스테르(예 : 에틸 올레 에이트)가 포함된다. 이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 예를 들면 또한 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 조성물내로 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다. 이들은 또한 사용하기 바로 직전에 멸균수, 또는 몇몇 다른 주사 가능한 멸균 매질중에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 제형으로 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 용량 제형은 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 용량 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제(예 : 슈크로우즈, 락토우즈 또는 전분)와 함께 혼합시킨다. 이러한 용량 제형은 또한, 정상적인 적용에서와 같이, 희석제 이외의 부가물질, 예를 들면, 윤활제(예 : 스테아르산 마그네슘)를 포함할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 용량 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 추가로 정제 및 환제는 장용성 제피로 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 용량 제형은 본 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예 : 물)를 함유하는, 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 보조제(예 : 습윤화제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료)를 포함할 수 있다.

직장내 투여를 위한 조성물은, 활성물질 외에, 부형제(예 : 코코아 버터 또는 좌약용 왁스)를 함유할 수 있는 좌제가 바람직하다.

본 발명의 조성물의 활성 성분의 실제 용량 수준은 목적하는 투여 방법에 따라 항균 활성을 수행하는데 효과적인 활성 성분량을 수득하기 위하여 변화시킬 수 있다. 이리하여 선택된 용량 수준은 투여될 활성 화합물의 특성, 투여 경로, 목적하는 치료 저속 기간 및 기타 인자에 따라 달라진다. 일반적으로 감염성 유기체에 의해 야기된 감염으로부처 고통받는 포유류 환자에게 경구 투여하는 경우, 일반식(I)의 화합물의 1일용량 수준은 체중 kg당 활성성분 약 0.1내지 약 750mg, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 500mg 및, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 300mg인 것이 효과적이다. 경우에 따라, 1일 용량을 수회로, 예를 들면 1일당 2 또는 4회로 분할하여 투여할 수 있다.

본 발명에 따르는 나프티리딘 화합물은 하기 기재된 반응 순서로 제조할 수 있다 :

상기식에서, X는 할로겐, 메실레이트 또는 메톡시 그룹이고, R 및 R₁은 상기 정의된 바와 같다.

일반식(2)의 화합물을 적합한 유기 극성 또는 비극성 용매(예 : 디메틸설폭사이드, 설폴란, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 피리딘, 물, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메틸렌 클로라이드)의 존재하에, 20℃ 내지 150℃의 온도에서 일반식(3)의 아민과 함께 가열시켜 화합물(4)를 수득한다. 상기 반응은 일반식(2)의 화합물 mol당 산 수용체 1.0 내지 2.0mol의 mol비로 산 수용체(예 : 트리에틸아민, 탄산칼륨 등)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 아민(3)은 또한 산 수용체로서 사용될 수 있고 이러한 시약은 2mol 이상의 과량으로 사용한다. 일반식(4)의 에스테르를 수성 THF중의 묽은 수산화나트륨으로 처리하여 가수분해시킨다. 이어서, N-아세틸 그룹을 염산으로 가수분해시켜, 나프티리딘(5)(여기서, R₁은 H이다)를 수득한다. 일반식(2)의 화합물은 선행 기술(미합중국 특허 제 4,616,019호)에 따라 제조할 수 있다.

일반식(3)의 아민은 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.

공지된 하이드록시프롤린(6)(여기서, R₂및 R₃는 H이다)을 우선 HCI을 함유하는 메탄올 중에서 환류시켜, 이의 상응하는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 에스테르, 바람직하게는 그의 메틸 에스테르로 전환시킨다. 에스테르(6)(여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 H이다)는 그 염산염으로서 분리할 수 있다. 바람직하게는, 용매(예 : 디클로로메탄 또는 THF)중에서 염기(예 : 트리에틸 아민)의 존재하에 약 -10℃ 내지 25℃ 에서 일반식(6)의 화합물(여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 H이다)을 디-3급-부틸-디카보네이트로 처리한 3급-부톡시카보닐 그룹을 사용하여 적합한 카바메이트 또는 아미도 유도체로 전환시켜 아민 작용기를 보호하여 화합물(6)(여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 -COO^tBu이다)을 수득한다. 적합한 용매[예 디클로로메탄, THF 또는 N, N-디메틸포름아미드(DMF)]중에서 염기(예 : 이미다졸, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 약 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 화합물(6)(여기서, R₂는 CH₃또는 -COO^tBu이다)을 3급-부틸클로로디메틸실란으로 처리함으로써 적합한 알킬, 알콕시 알킬 또는 실릴 에테르(바람직하게는, 3급-부틸디메틸실릴 그룹)로 2급 하이드록실 그룹을 보호하여 화합물(7)[여기서, R₂는 CH₃, -COO^tBu 또는^tBuSi(CH₃)₂)이다]을 수득한다. 화합물(7)의 에스테르 그룹을 용매(예 : THF 또는 디메톡시에탄)중에서 적합한 수소화물 시약(예 : 수소화붕소리튬)으로 약 -20℃ 내지 25℃ 의 온도에서 환원시켜 상응하는 1급 알코올(8)을 수득한다. 일반식(8)의 1급 알코올을 용매(예 : THF 또는 바람직하게는 디클로로메탄)중에서 염기(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 약 -10℃ 내지 30℃ 의 온도에서 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는, 바람직하게는 메탄설포닐옥시와 같은 우수한 이탈그룹으로 전환시켜 화합물(9)(여기서, R₅는 SO₂CH₃이다)를 수득한다. 용매(예 : DMF 또는, 바람직하게는 THF)중에서 약 25℃ 의 온도에서 친핵성 수소화물의 양호한 공급원, 바람직하게는 리튬 트리에틸보로하이드라이드로 처리하여 화합물(9)을 탈산화시켜 화합물(10)을 수득한다. 화합물(10)의 하이드록실 보호 그룹을 산(예 : 불화수소산, 브롬화수소산 또는 염산)또는 염기(예 : 수성 THF중의 수산화나트륨) 또는 R₅가^tBuSi(CH₃)₂-인 경우에, 불소 이온 공급원[예 : 플루오르화세슘, 플루오르화 칼륨 또는, 바람직하게는 4급-n-부틸암모늄플로오라이드]을 사용하여 용매(예 : THF, 메탄올 또는 아세토니트리)중에서 분해시켜 알코올(11)(여기서, R₅는 H이다)을 수득한다. 화합물(11)에서의 하이드록실 그룹을 용매(예 : 디클로로메탄 또는 THF)중에서 염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 약 0℃ 내지 40℃ 의 온도에서 메탄설포닐클로라이드로 처리하여 p-톨루엔 설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는, 바람직하게는 메탄설포닐옥시와 같은 이탈 그룹으로 전환시킴으로써 활성화시켜 화합물(11)(여기서, R은 SO₂CH₂이다)을 수득한다. 화합물(11)의 이탈 그룹을 용매(예 : 아세토니트릴)중에서 약 30℃ 내지 80℃ 의 온도하에 아지드 공급원(예 : 리튬 아지드, 나트륨 아지드 또는, 바람직하게는 4급-n-부틸암모늄 아지드)으로 치환하여 화합물(12)을 수득한다. 아지드 그룹을 용매(예 : 메탄올)중에서 적합한 촉매의 존재하에 약 25℃ 의 온도에서 수소화물 시약(예 : 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨), 또는 바람직하게는 수소로 환원시켜 상응하는 아민(13)(여기서, R₆는 H이다)을 수득하고 이를 용매(예 : 피리딘 또는 디클로로메탄)중에서 염기(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 약-15℃ 내지 40℃ 의 온도에서 아세트산 무수물로 아세틸화시켜 N-아세틸 유도체(13)(여기서, R₆는 -COCH₃이다)을 수득한다. 또, 다른 방법으로는, 화합물(12)를 티올아세트산으로 처리하여 직접 화합물(13)(여기서, R₆는 -COCH₃이다)으로 전환시킬 수 있다. 질소-보호 그룹 R₃을 제거하여 화합물(13)을 수득한다, 바람직하게는, R₃가 COO^tBu인 경우, 상기한 변형은 화합물(13)을 약 -12℃ 내지 40℃ 의 온도에서 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 수행한다. 화합물(13)은 이의 트리플루오로아세트산염으로서 분리될 수 있거나, 다른 방법으로는 염을 용매(예 : 메탄올 또는 디클로로메탄)중에 용해시키고 염기성 교환 수지로 처리할 수 있다. 수지를 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜 염기(13)을 수득한다. 다른 방법으로는, 화합물(11)(여기서, R₅는 H이다)을 하기에 기재된 방법으로 화합물(13)(여기서, R₆는 H이다)으로 전환시킬 수 있다.

바람직하게는 스워른(Swern) 프로토콜[DMSO, (ClCO)₂, CH₂Cl₂; Et₃N]을 사용하여 화합물(11)(여기서, R₅는 H이다)을 산화시켜 케톤(14)을 수득한다, 케톤(14)를 하이드록실아민으로 처리하여 상응하는 옥심(15)를 수득하고, 이를 적합한 촉매(예 : 라니 니켈)의 존재하에 용매(예 : 메탄올)중에서 수소로 환원시켜 아민(13)(여기서, R₆는 H이다)을 수득한다,

본 발명에 따르는 퀴놀린 화합물은 하기 기재된 반응 순서로 제조할 수 있다. :

상기식에서, B는 수소 또는 플루오로이고, L은 Cl 또는 F이다.

화합물(16)을 적합한 유기 극성 또는 비-극성 용매(예 : 디메틸설폭사이드, 설폴란, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디노, 피리딘, 물, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메틸렌 클로라이드)의 존재하에 20 내지 150℃ 의 온도에서 일반식(3)의 아민과 함께 가열시켜 화합물(17)을 수득한다. 상기 반응은 화합물(16)mol당 산 수용체 1.0 내지 2.0mol의 mol비로 산 수용체(예 : 트리에틸아민, 탄산칼륨 등)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 아민(3)은 또한 산 수용체로서 사용될 수 있고 이 시약은 2mol이상의 과량으로 사용한다. 일반식(17)의 에스테르를 수성 THF중의 묽은 수산화나트륨으로 처리하여 가수분해 시킨다. 이어서, N-아세틸 그룹을 염산으로 가수분해하여 퀴놀린(18)(여기서, R₁은 H이다)을 수득한다. 화합물(16)은 선행 기술[참조 : D. Chu et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1985, vol. 28, 1558; D. Chu et al. 26th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 28-October 1, 1986; New Orleans, LA, Abstract #428]에 따라 제조할 수 있다.

상기한 기술 내용은 하기 실시예를 통해 보다 잘 이해될 것인데, 이러한 실시예는 설명을 목적으로 하는 것이며 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 하기 실시예에서 사용되는 화합물[예 : (1),(2),(3)등]및 치환체[예 : R,R₁,R₂등]에 대한 언급은 상기 반응 도식 및 식에서 상응하는 화합물 및 치환체에 대한 언급과 동일하다.

실시예 1

(2S,4S)-4-아세트아미도-2-메틸피롤리딘

(a) 2ℓ용량의 환저 플라스크내에 메탄올 400ml를 넣고, 시스템을 빙욕 중에서 냉각시킨다. 빙온에서 시스템에 적가 깔대기를 통하여 아세틸 클로라이드 50.3g(45.6ml, 0.64mol)을 적가하고, 이어서 4-하이드록시프롤린 60g(0.46mol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 8시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 에테르를 시스템에 가하고, 생성된 백색 침전[(2R,4R)-화합물(6)(여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 H이다). HCL; 정량적 수득량 : 84g]을 흡입여과시켜 수거한다(융점 : 121 내지 123℃ ).

(b)2ℓ용량의 환저 플라스크내에 (2R,4R)-화합물(6)(여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 H이다). HCL 98g(0.54mol) 및 디클로로메탄 650ml를 넣는다. 이러한 현탁액에, 트리에틸아민 164g(220ml, 1.72mol을 가하고, 시스템을 빙-염욕중에 침지시킨다. 시스템에 디-3급-부틸디카보네이트 130g(0.59mol)을 가하고, 반응 혼합물을 빙욕을 제거한 상태에서 질소하게 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1M인 산 수용액 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO₄), 회전증발기로 농축시킨다. 생성된 황색 오일을 헥산으로부터 결정화시켜, 순수한 (2R,4R)-화합물(6))(여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 -COO^tBu이다)118g(수율 : 90%)을 백색 고체로서 수득한다(융점 : 74 내지 77℃ ).

(c)2ℓ용량의 환저 플라스크내에 (2R,4R)-화합물(6)(여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 -COO^tBu이다) 118g(0.48mol) 및 DMF 150ml를 넣는다. 이러한 교반액에 이미다졸 68.1g(1.0mol) 및 3급-부틸클로로디메틸실란 80.1g(0.53mol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 에테르로 희석시킨 다음, 물 ,1M 인산 수용액 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 에테르 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, (2R,4R)-화합물(7)[여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 -COO^tBu이며, R₄는 -Si-^tBu(CH₃)₂)이다] 172g(수율 :99%을 투명한 무색 오일로서 수득한다.

(d)3ℓ용량의 3-구 환저 플라스크내에 (2R,4R)-화합물(7)[여기서, R₂는 CH₃이고, R₃는 -COO^tBu이며, R₄는 -Si-^tBu(CH₃)₂)이다] 169g(0.47mol) 및 THF 300ml를 넣는다. 시스템을 질소 대기하에 넣고, 빙-염욕 상에서 냉각시킨다. 이러한 교반액에, 적가 깔대기를 통하여 THF 150ml중의 수소화 붕소 리튬 15.6g(0.72mol)을 적가한다. 반응 혼합물을 빙욕을 제거한 상태에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얼음을 시스템에 가한다. 얼음이 용해된 후에, 층을 분리시킨다. 유기층에 조심스럽게(발열) 1M 인산 수용액을 가한다. 층을 분리시키고, 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하며, 건조시킨 다음(Na₂SO₄), 회전 증발기로 농축시켜, (2R,4R)-화합물(8)[여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₄는 -Si^tBu(CH₃)₂)이다] 146g(수율 :93%)을 투명한 무색 오일로서 수득한다.

(e)1ℓ용량의 환저 플라스크내에 (2R,4R)-화합물(8)[여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₄는 -Si^tBu(CH₃)₂)이다] 140g(0.42mmol) 및 디클로로메탄 130ml를 넣는다. 시스템에 트리에틸아민 85.4g(118ml, 0.85mol)을 가한다. 시스템을 빙-염욕 중에서 냉각시키고 메탄설포닐클로라이드 72.6g(50ml, 0.63mol)을 적가 깔대기를 통하여 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 빙욕을 제거한 상태에서 질소하에 15시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 1M 인산 수용액 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키며(Na₂SO₄), 회전 증발기로 농축시켜, (2R,4R)-화합물(9)[여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₄는 -Si-^tBu(CH₃)₂)이며, R₅는 -SO₂CH₃이다]162g(수율 : 94%)을 점성 황색 오일로서 수득한다.

(f)질소 대기하에, 3ℓ용량의 3-구-환저 플라스크내에, (2R,4R)-화합물(9)[여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₄는 -Si-^tBu(CH₃)₂)이며, R₅는 -SO₂CH₃이다]80g(0.20mol) 및 THF 120ml를 넣는다. 시스템을 빙욕중에서 냉각시키고, THF중의 1M 리튬 트리에틸보로하이드라이드 800ml(0.80mol)을 적가 깔대기를 통하여 시스템에 가한다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물,1M 인산 수용액, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 회전 증발기로 농축시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체를 흡입여과에 의해 제거하여, 여액을 농축시켜 투명한 황색 오일 59g을 수득한다. 이러한 과정을 동일한 규모로 반복 수행하여 추가의 생성물 64g을 수득한다. 조 물질을 합하고, 추가로 정제할 필요없이 사용한다. 상기 오일을 1ℓ용량의 환저 플라스크에 넣는다. 이러한 시스템에 THF중의 1M 4급-n-부틸암모늄 플루오라이드 430ml(0.43mol)을 가한다. 이러한 용액을 질소하에 2.5시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 800ml로 희석시키며, 물을 300ml 분획으로 3회 세척한다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트 100ml 분획으로 4회 추출한다. 합한 유기 분획을 건조시키고(Na₂SO₄), 회전 증발기로 농축시켜, 황색 오일 117g을 수득한다. 조 생성물을, 1: 2의 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여, 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수한 (2R,4R)-화합물(11)[여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₅는 H이다] 49.6g(수율 : 63%)을 백색 고체로서 수득한다(융점 :75 내지 78℃ )

(g)1ℓ용량의 환저 플라스크내에 (2R,4R)-화합물(11)[여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₅는 H이다] 18.3g(91mmol), 디클로로메탄 30ml 및 트리에틸아민 23g(32ml, 0.23mol)을 넣는다. 시스템을 빙욕중에서 냉각시킨다. 시스템에 메탄 설포닐클로라이드 20.8g(14.4ml, 182mmol)을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 빙욕을 제거한 상태에서 질소하에 약 14시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 1M 인산 수용액 및 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하며, 건조시킨 다음(Na₂SO₄), 회전 증발기로 농축시켜, 담적색 오일 24.1g을 수득한다. 이러한 물질을 1: 1의 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그라피에 적용시켜, 오일 16.1g을 수득한다. 이러한 오일을 1ℓ 용량의 환저 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 25ml에 용해시킨다. 이러한 용액에, 4급-n-부틸암모늄 아지드 18.1g(63.5mmol)을 가하고, 혼합물을 질소하에 65℃에서 3시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 상부 에테르 층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수 100ml 분획으로 2회 세척한다. 합한 수성 세척물 및 초기 하부층을 에테르 100ml 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기 분획을 건조시키고(Na₂SO₄), 회전 증발기로 농축시킨다.

조물질을 1 : 1의 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 순수한 (2S,4S)-화합물(12)(여기서, R₃는 -COO^tBu이다) 8.75g(수율 : 43%)을 오일로서 수득한다.

(h)10% Pd/C 4.2g을 함유하는 메탄올 250ml중의 (2S,4S)-화합물(12)(여기서, R₃는 -COO^tBu이다)8.86g(39.2mmol)의 용액을 4기압의 수소하에 방치한다. 1시간 후에, 촉매를 셀라이트를 통하여 여과 제거하고, 여액을 회전 증발기로 농축시킨다. 500ml 용량의 환저 플라스크내에 조 아민, (2S,4S)-화합물(13)(여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₆는 H이다) 및 피리딘 13ml를 넣는다. 이 시스템에, 트리에틸아민 8.0g(11.1ml, 79.5mmol)을 가하고, 시스템을 빙욕 중에서 냉각시킨다, 이 시스템에, 아세트산 무수물 8.1g(7.5ml, 79.5mmol)을 가하고, 용액을 질소하에 실온에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 10% 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한다. 클로로포름 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 회전 증발기로 농축시켜, (2S,4S)-화합물(13)(여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₆는 COCH₃이다) 7.47g을 적색/갈색 점착성 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제시킬 필요없이 후속되는 전환 반응에 사용한다. 정제된 아세트아미드(담황색 고체)는 107 내지 110℃에서 용해된다.

(i)50ml 용량의 환저 플라스크내에, 실시예 1(h)에서 제조된 조(2S,4S)-화합물(13)(여기서, R₃는 -COO^tBu이고, R₆는 COCH₃이다) 3.1g(13mmol) 및 트리플루오로아세트산 15g(10ml, 130mmol)을 넣는다. 용액을 질소하에 15분 동안 교반시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 잔사를 메탄올 75ml중에 용해시킨다. 이러한 용액에 렉신(Rexyn) 201(OH)수지 30g을 가하고 이를 에탄올로 세정한다. 혼합물을 질소하에 15분동안 교반하고, 추가의 수지 10g을 혼합물에 가한다. 수지를 셀라이트를 통하여 여과 제거하고, 여액을 회전 증발기로 농축시켜, 조(2S,4S)-화합물(3)2g을 수득하여, 실시예 2에서 바로 사용한다.

실시예 2

(2'S,4'S)-7-(4'-아미노-2'-메틸피롤리딘-1'-일)-1-(o,p-디플루오로페닐)-1,4-디하드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산

(a)100ml 용량의 환저 플라스크내에, 실시예 1(i)에서 제조된 조(2'S,4'S)-화합물(3) 및 피리딘 6ml를 넣는다. 시스템에 트리에틸아민 1.4g(2ml,13.9mmol) 및 화합물(2)[여기서, X는 Cl이고, R은 o,p-디플루오로페닐이며, R₁은 -CH₂CH₃이다] 5.5g(14mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 65℃에서 14시간 동안 가열시키고, 용매를 회전 증발기로 제거한다. 조물질을 섬광 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, (2'S,4'S)-화합물(4)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 -CH₂CH₃이다)4.9g(수율 : 78%)을 수득한다.

(b)1ℓ용량의 환저 플라스크내에, (2'S,4'S)-화합물(4)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 -CH₂CH₃이다)4.9g(10mmol)및 THF 60ml를 넣는다. 이 시스템에, 0.1M 수산화나트륨 수용액 200ml(20mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 가열하여 농축시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시킨다. 이 시스템에, 6M 염산 수용액 400ml를 가하고, 반응 혼합물을 질소하에 110℃에서 15분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 고체 잔사를 물 약 200ml중에 용해시킨다. 이러한 용액에, 중탄산나트륨 포화수용액을 가하여 pH를 7로 만들고, 생성된 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하며, 물, 에탄올 및 에테르로 세정하고, 진공 오븐하에 40℃에서 건조시켜, (2'S,4'S)-화합물(5)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 H이다)2.65g(수율 : 63%)을 백색 고체로서 수득한다(융점 : 231 내지 234℃).

IR(KBr) : 1730,1630cm^-1,¹HNMR(DMSO-d₆): δ0.90(브로드(broad)m,3H), 1.67(m,2), 3.5(브로드, m,4H), 7.33(m,1H), 7.61(m,1H), 7.80(m,1H), 8.04(d,1H,J=14), 8.79, 8.81(2s,1H).

C₂₀H₁₇F₃N₄O₃·1/4H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C;56.80, H;4.17, N;13.25

실측치 : C;56.76, H;4.10, N;13.34

실시예 3

(2'S,4'S)-7-(4'-아미노-2'-메틸피롤리딘-1'-일)-1-(o,p-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 황산염

(2'S,4'S)-화합물(5)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 H이다)은 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조한다. 삼각 플라스크내에 (2'S,4'S)-화합물(5)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 H이다)247mg(0.591mmol) 및 0.2M 황산 수용액 1.48ml(0.295mmol)을 넣는다. 혼합물을 가열하고, 물 25ml를 시스템에 가한다. 용액을 고온 여과시키고, 여액을 냉동 건조시켜, (2'S,4'S)-화합물(5)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 H이다). 1/2H₂SO₄258mg(수율 : 93%)을 백색 고체로서 수득한다(융점>260℃).

실시예 4

(2'S,4'S)-7-(4'-아미노-2'-메티리롤리딘-1'-일)-1,4-디하이드로-1(o,p-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 염산염

(2'S,4'S)-화합물(5)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 H이다)은 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조한다. 삼각 플라스크내에 (2'S,4'S)-화합물(5)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 H이다)240mg(0.574mmol) 및 10% 염산 수용액 30ml 넣고, 혼합물을 비등할때까지 가열한다. 용액을 회전증발기로 농축시킨다. 잔사를 에탄올 중에서 용해시키고, 이러한 용액에 에테르를 가한다. 생성된 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하여 (2'S,4'S)-화합물(5)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 H이다). HCL 219mg(수율 : 84%)을 회백색 고체로서 수득한다(융점>260℃).

실시예 5

(2'S,4'S)-7-(4'-아미노-2'-메틸피롤리딘-1'-일)-1,4-디하이드로-6-플루오로-1-(p-플루오로페닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 염산염

(a) 실시예 2a의 화합물(2)(여기서, X는 C1이고, R은 o,p-디플루오로페닐이며, R₁은 -CH₂CH₃이다)를 화합물(2)(여기서, X는 C1이고, R은 p-플루오로페닐이며, R₁은 -CH₂CH₃이다)도 대체하여, (2'S,4'S)-화합물(4)(여기서, R은 p-플루오로페닐이고, R₁은 -CH₂CH₃이다)를 수득한다.

(b) 실시예 2b의 (2'S,4'S)-화합물(4)(여기서, R은 o,p-디플루오로페닐이고, R₁은 -CH₂CH₃이다)실시예 2a에서 수득된 (2'S,4'S)

(2'S,4'S)-화합물(4)(여기서, R은 p-플루오로페닐이고, R₁은 -CH₂CH₃이다)로 대체하고, 실시예 2b의 중화 분획을 10% 염산 수용액으로 재결정화하여, (2'S,4'S)-화합물(5)(여기서, R은 p-플루오로페닐이고, R₁은 H이다)·HCL을 백색 고체로서 수득한다.

IR(KBr) : 1720,1630cm^-1,¹NMR(DMSO-d₆): δ0.98(브로드 m,3H), 1.93(m,1H), 2.18(m,1H), 3.5-3.9(m,4H), 7.43(dd,2H,J=9,9), 7.70(dd,2H,J=6,9), 8.15(d,1H,J=14),8.38(브로드, 2H), 8.68(s,1H).

실시예 6

(2'S,4'S)-7-(4'-아미노-2'-메티리롤리딘-1'-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산

(a)환저 플라스크내에, (2'S,4'S)-4-아세트아미도-1-3급-부톡시카보닐-2-메틸피롤리딘 0.78g(3.2mmol)을 넣는다. 상기 시스템에, 0℃하에, 트리플루오로아세트산 4.5ml를 가한다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키며, 회전 증발기로 농축시킨다. 생성된 오일을 메탄올 20ml중에 용해시키고, 렉신 201수지 3.8g을 상기 시스템에 가한다. 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반시킨다. 이 동안, 추가의 수지 3 내지 4g을 상기 시스템에 가한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여액을 회전 증발기로 농축시켜 담황색 오일로 수득한다. 이 물질을 추가로 정제할 필요없이 사용한다.

(b)질소 대기하에, 25ml 용량의 환저 플라스크내에 , 상기 (a)에서 수득된 (2'S,4'S)-4-아세트아미도-2-메틸피롤리딘 및 피리딘 1.5ml를 넣는다. 이 시스템에, 에틸-6,7-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실레이트 1.28g(3.5mmol) 및 트리에틸아민 0.49ml(353mg,3.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 2일 동안 가열하고, 회전 증발기로 농축시킨다. 조 물질을 섬광 크로마토그라피에 적용시켜, (2'S,4'S)-에틸-7-(4'-아미노-2'-메틸피롤리딘-1'-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 1.03g을 담황색 점성 오일로서 수득하고, 이를 부분적으로 진공하에 고형화한다.

(c)질소대기하에, 250ml 용량의 환저 플라스크에, (b)에서 수득된 물질 1.02g(2.09mmol) 및 THF 16ml를 넣는다. 이 시스템에, 0.1M 수산화나트륨 수용액 34.0ml(3.4mmol)을 가하고, 용액을 75℃에서 약 0.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시킨다. 이 시스템에, 6M 염산 수용액 42ml를 가하고, 반응 혼합물을 질소하에 110℃에서 12 내지 13시간 동안 가열한다. 가열 욕의 온도를 118℃까지 증가시키고, 이 시스템에 12M 염산 수용액 15ml를 가하며 용액을 2시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 생성된 황색 고체를 1M 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 클로로포름으로 수회로 분할하여 추출한다. 수용액을 pH 7로 만들고, 생성된 고체를 흡입 여과로 수집한다. 고체를 에탄올 약 5ml중에서 현탁시키고, 혼합물을 비등할때까지 가열한다. 혼합물을 빙 뱃치(ice batch)중에서 냉각시키고, (2'S,4'S)-7-(4'-아미노-2'-메틸피롤리딘-1'-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 268mg을 회백색 고체로서 분리한다(융점 : 206 내지 210℃).

1H NMR(DMSO-d₆): δ0.99, 1.02(2 중복 d, 3H,J=6), 1.70(m,1H), 1.83(m,1H), 2.84-4.04(컴플렉스, 4H), 5.86(m,1H), 7.44(m,1H), 7.75(m,1H), 7.88(d,1,H,J=15), 7.96(m,1H), 8.73, 8.77(2s,1H).

시험관내 연구

시험 화합물의 시험관내 항균 활성은 통상의 한천 희석 방법으로 측정한다. 유기체를 36℃에서 뇌-심장-침출(BHI)브로쓰(broth)(Difco사 제품 0037-01-6)중에서 일야 배양시킨다. 시험 화합물의 원액의 2배 희석액(2,000g/ml)을 BHI한천 중에서 제조하여 200 내지 0.005g/ml범위의 시험 농도를 수득한다. 판에, 약10⁴유기체를 접종한다. 그후, 이를 36℃에서 18시간 배양한다. 최소 억제 농도를 판상에서 가시적인 생장을 인지할 수 없는 시험 화합물의 최소 농도이다.

시험관내 시험 결과를 하기 표 1 및 2에 기재하였다.

[표 1]

시험관내 데이타-나프티리딘

*7-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산

[표 2]

시험관내 데이타-퀴놀린

*7-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산

용해도 연구

공지된 과량의 화합물을 공지된 용적의 링거 완충액(Ring's buffer)(나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 이온을 함유하는 중탄산염 완충액의 pH는 초기에 7.5로 조정한다)과 일야 진탕시킨다. 내용물을 여과하고, HPLC(UV 흡광도 감지)를 사용하여 적합하게 희석시킨 후에 투명한 여액을 분석한다. 이러한 용해도 분석결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

수-용해도

(pH 7.5의 링거 완충액 중에서)

표 3에 나타낸 용해도 데이타로 화합물 2 및 6이 각각 2-비치환된 아미노피롤리딘 동족체 A 및 B에 비해 탁월하게 개선된 수-용해도를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

약력학적 연구

지시량의 화합물을 마우스에 단일 용량으로 경구 투여한다. 특정 시간 간격으로, 5마리의 마우스 그룹으로부터 혈액을 취한다. 샘플 모두를 디스크 한천 확산 생체 분석 방법으로 검정한다. 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)6633 또는 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 100032를 검정 유기체로서, 사용하고, 한천 배지 제1번(BBL Microbiology Systems : Cockeysville, MD)을 생장 배지로서 사용한다. 32℃에서 18시간 동안 판상에 접종시키고 영상 분석기(Optomax Inc,사 제품)로 판독한다. 이러한 약력학적 분석 결과를 표 4에 나타내었다.

[표 4]

약력학적 비교 데이타

*실시예 A 및 B는 실시예 2 및 6의 용량의 4배로 투여하나, 실시예 2 및 6은 여전히 이의 각각 2-비치환된 피롤리디닐 유도체보다 더 우수한 혈액내 수준을 유지하는 것으로 밝혀졌다.

표 4에서 나타낸 약력학적 데이타로 각각의 2-비치환된 아미노피롤리딘 동족체 A와 B와 비교하는 경우 화합물 2 및 6이 크게 개선된 경구 흡수성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 25mg/kg으로 경구 투여된 화합물 2 및 6은 100mg/kg으로 투여된 각각의 2-비치환된 동족체 A 및 B로 달성되는 것보다 더 높은 혈청 농도를 제공한다.

특히 하기 특허청구의 범위에서 정의되는 본 발명의 취지를 벗어나지 않으면서 방법, 제형 및 용도에 대한 상세한 설명에 대해 여러가지 변화 및 변형을 수행할 수 있다.

Claims

일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.

상기식에서, A는 CH 또는 N이고;

R₁은 수소 또는 카복시 보호 그룹이며;

R은 o,p-디플루오로페닐 또

는 p-플루오로페닐이고;
제1항에 있어서, Z가 하기의 절대 입체 구조식을 갖는 화합물.
제1항에 있어서, R이 o,p-디플루오로페닐이고, Z가 (2S,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리딘-1-일이며 R₁이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R이 p-플루오로페닐이고, Z가 (2S,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리딘-1-일이며, R₁이 수소인 화합물.
하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.