JPH04120081A - 新規キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規キノリンカルホン酸誘導体に関する。さら
に詳しくは、優れた抗菌物質を製造するための有用な新
規中間体である下式（Ｉ）（以ｉｃ斬日ン （式中、Ｒはシ低級アシルオキシボリル基またはジフル
オロボリル基を示す。） て表わされる縮合４環性キノリン力ルホン酸話導体に関
する。

（従来の技術） 合成抗菌剤としてナリシクス酸か発見されて以来、抗菌
活性の向上を目指して種々のキノリンカルホン酸誘導体
の検討がなされ、縮合３ｙＪ性化合物および縮合４ｙＡ
性化合物も検討されている。

即ち、特開昭５７−４６９８６号にはピリド［１，２、
３−ｄｅ］［１，４］ヘンゾオキサジン骨格の縮合３理
性化合物、例えば下記化合物Ｘか開示され、ヨーロッパ
公開特許公報２８６０８９号および日本薬学会第１０９
年会講演要旨集（ｒＶ）、３０頁、（１９８９年）には
、９．１−エポキシメタノ−５Ｈ−チアゾロ　［３，２
−ａ１キノリン骨格の縮合４理性化合物、例えば下記化
合物Ｙか開示されている。

化合物Ｘ　　　　　　化合物Ｙ （発明か解決しようとする課題） 本発明の目的は、優れた抗菌活性を有するキノリンカル
ホン酸誘導体を製造するだめの有用な新規中間体を提供
することである。

（問題点を解決するための手段） 種々検討の結果、本発明者らは下式（Ｉ）○ （式中、Ｒはシ低級アシルオキシホリル基またはジフル
オロボリル基を示す。） て表わされる新規な縮合４３！ｌ性化合物と下式％式％
） （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または
低級アルキルオキシ基を示す。）で表わされるモルホリ
ン誘導体またはその酸付加塩とを反応して得られる下式
（ＩＩＩ　）（式中、Ｒ１は前記の通りである。） で表わされる新規縮合４環性キノリン力ルボン酸話導体
が優れた抗菌活性を有することを見出した（後記参考例
および試験例参胛）。すなわち、上記式（Ｉ）の化合物
は、優れた抗菌活性を有するキノリンカルボン酸誘導体
（ＩＩＩ　）を製造するための有用な中間体となること
を見出し本発明を完成した。

本発明の化合物（Ｉ）は例えば以下の方法て製造するこ
とが出来る。

（式中、Ｒは前記の通ってあり、Ｒ２は低級アルキル基
を意味する。） すなわちまず、公知化合物（■）（ヨーロッパ公開特許
公報２８６０８９号参叩）に、クロロホルム、塩化メチ
レン、酢酸エチルあるいは低級アルコール等の有機溶媒
中で１，３−ジクロロアセトンを反応させてＮ−（２，
３，４−４リフルオロフエニル）ジチオカルバミド酸３
−クロロ−２−オキソプロピルエステル（Ｖ）を得る。

次いで、化合物（Ｖ）にメタノール、エタノール等の低
級アルコールあるいは酢酸エチル等の有機溶媒中で塩化
水素、硫酸等の無機酸を反応させて、４−クロロメチル
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２（３
Ｈ）−チアゾールチオン（Ｖｌ）を得る。

次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
なとの有機溶媒中で化合物（Ｖｌ）とメチルアミンとを
反応させてＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［３，４−ａ］キノキ
サリン−１−チオン銹導体（■）を得る。

次に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、エタノール等の極性有機溶媒中で化合物（■）とヨウ
化低級アルキルとを反応させ、１−低級アルキルチオキ
ノキサリノ［１，２−ｃｌチアゾリウムヨーシト話導体
（■）を得る。

次に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中
で化合物（■）とマロン酸ジ低級アルキルエステル　ナ
トリウム（マロン酸ジ低級アルキルエステルと水素化ナ
トリウムより調製する）とを反応させて（ＩＨ，４Ｈ−
チアゾロ［３，４−ａ〕キノキサリン−１−イリデン）
マロン酸シ低級アルキルエステル誘導体（ＩＸ）を得る
。

なお、化合物（ＩＸ）は、トルエン、ヘンセン等の不活
性溶媒中で化合物（■）にホスケンあるいはトリクロロ
メチルクロロホルメートを反応させ、次いでこの生成物
に例えばアセトニトリル等の有機溶媒中でマロン酸ジ低
級アルキルエステルをトリエチルアミン等の３級アミン
の存在下に反応させて製造する事も出来る。

次に、化合物（ＩＸ）をポリ燐酸、ポリ燐酸エチルエス
テルなどの縮合剤と共に加熱して環化させて、化合物（
Ｘ）を得る。

最後に、化合物（Ｘ）にトリ低級アシルオキシボランを
低級アルキルカルボン酸無水物中で反応させて本発明の
化合物（■）のうち、Ｒかシ低級アシルオキシホリル基
（−Ｂ（低級アシルオキシ）２）である化合物を得る。

また、化合物（ＩＸ）に三フッ化ホウ素または三フッ化
ホウ素エーテラート等の三フッ化ホウ素錯体、あるいは
ホウフッ化水素酸またはホウフッ化アンモニウムを無水
酢酸等の低級アルキルカルホン酸無水物中で反応させて
本発明の化合物（１）のうち、Ｒかジフルオロボリル基
（ＢＦ２）である化合物を得る。

なお、式（ＩＩ）で表わされるモルポリ＞話導体におい
て、Ｒ１か水素原子、ハロゲン原子または水酸基の化合
物（ＩＩ−１）は、文献（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎ、　１０巻、５９〜７３頁、１９８
０年）の記載を参考にして以下の方法で製造することか
出来る。

（式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を
示す。） すなわち、エポキシド体（ＸＩ）とＮ−ヘンシルエタノ
ールアミンとを反応させた後、濃硫酸中で脱水縮合して
化合物（Ｘ［＋）またはその酸付加塩を得る。

次に、化合物（Ｘ［Ｉ）またはその酸付加塩を低級アル
コール中、酢酸中、あるいは酢酸、塩酸等の有機または
無機酸を含有する低級アルコール中でパラジウム触媒の
存在下に水素化分解して化合物（ＩＩ−１）またはその
酸付加塩を得る。

方、式（ＩＩ）で表わされるモルホリン話導体において
、Ｒ１が低級アルキルオキシ基の化合物（ＩＩ　−２）
またはその酸付加塩は、上記で得られる４−ベンジル−
２−ハロケンメチルモルホリン（式（Ｘ［ｌ）において
Ｒ３がハロゲン原子の化合物］に低級アルコラードを反
応させて４−ヘンシル−２−低級アルキルオキシモルホ
リンとした後、これを水素化分解することにより製造す
ることができる。

〔発明の効果） 本発明の化合物は、優れた抗菌活性を示す新規な縮合４
環性キノリン力ルボン酸話導体を製造するために重要か
つ有用である。すなわち、本発明化合物（１）に下式（
■［） （式中、Ｒ１は前記の通りである。） て表わされるモルホリン話導体またはその酸付加塩を、
ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の極性溶媒中で、酸捕捉剤の存在下に、通宝、室温〜
１５０℃て１〜３０時間反応させ、生成する化合物を加
水分解することにより下式（ＩＩＩ　） （以人声？） （式中、Ｒ１は前記の通っである。） て表わされる新規キノリンカルボン酸誘導体を容易に製
造することができる（後記参考例６〜１１参照）。

酸捕捉剤としてはトリエチルアミン等の３級アミン類、
あるいは上式（ＩＩ　）のモルホリン話導体の過剰量を
用いることが出来る。

本発明化合物（１）のうちＲかジ低級アシルオキシポリ
ル基である化合物と化合物（Ｉりまたはその酸付加塩と
の反応により生成する化合物の加水分解は、例えばアセ
トン、メタノール、エタノールなどの水溶性有機溶媒と
水との混合溶媒中で酸性条件下、好ましくは塩酸酸性条
件下に行なう。また本発明化合物（Ｉ）のうちＲかジフ
ルオロポリル基である化合物と化合物（Ｉｔ）またはそ
の酸付加塩との反応により生成する化合物の加水分解は
、上記水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中で、アルカリ
性条件下に行なう。

上記方法で得られる化合物（ＩＩＩ　）またはその酸付
加塩は通宝の精製手段、例えばシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーあるいは再結晶により！＃離ＰＩｉ製され
る。また、化合物（ＩＩＩ　）は常法に従って薬学的に
許容される塩に変換することかできる。

本発明の化合物（Ｉ）より製造される化合物（ＩＩＩ　
）およびその薬学的に許容される塩は、広い抗菌スペク
トルを有しその抗菌活性は強い（後記試験例１参照）。

とりわけダラム陽性菌に対する抗菌活性に優れ、臨床分
離菌に対しても強い抗菌活性を示す（後記試験例２参照
）。

また、化合物（＋ｎ　）およびその薬学的に許容される
塩は、実験動物を用いた試験においても優れた感染防御
効果を示した（後記試験例３参照）。

方、化合物（ＩＩＩ　）およびその薬学的に許容される
塩は、毒性か低い（後記試験例４および試験例５参照）
。

従って、化合物（ＩＩＩ　）およびその薬学的に許容さ
れる塩は各種感染症、特にダラム陽性菌に起因する各種
感染症の優れた予防および治療薬になり得る。

以下に試験例を記載する。

〔試験例１］抗菌活性（最小発育阻止濃度　ＭＩＣ）１
試験化合物 本発明化合物（Ｉ）より製造される下記化合物の抗菌活
性を試験した。なお、参考のために前記公知化合物Ｘお
よび公知化合物Ｙの抗菌活性も試験した。

・化合物Ａ　　　　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモリポリノ
）−５−オキソ−５Ｈチアゾロ［３，２−ａコキノリン
ー４−カルボン酸〔参考例６の化合物） ・化合物Ｂ　　　　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチル
モルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ミコキノリン−４−カルホン酸〔参考例７の化合物］・
化合物Ｃ・・・・　９，１−（メ チルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−フルオ
ロメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［
３，２−ミコキノリン−４−カルボン酸（参考例８の化
合物）・化合物Ｄ　　　　・・・・　９．１−（メチル
イミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−クロロメチ
ルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ミコキノリン−４−カルホン酸〔参考例９の化合物］
・化合物Ｅ　　　　・・・・　９．１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メトキシメチルモ
ルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ミ
コキノリン−４−カルボン酸〔参考例１ｏの化合物）・
公知化合物Ｘ　・・・・　９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ヒ゛　リ　　ド　　［１，
２，３−ｄｅ　　コ　　　［１。

４コヘンゾオキサジン−６−カルボン酸・公知化合物Ｙ
　・・・・　９．１−エポキシメタノ−７−フルオロ−
８−（４−メチル１−ピペラジニル）−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルホン酸
・塩酸塩 ２試験方法 化合物Ａ、Ｃ，Ｄ、および公知化合物Ｘをそれぞれ０１
規定水酸化ナトリウム水溶液に熔解し、５０００μｇ／
ｍｌの溶液を調製した。化合物ＢおよびＥはそれぞれジ
メチルスルホキシドに溶解し、５０００μｇ／ｍｌの溶
液を調製した。公知化合物Ｙは滅菌精製水に溶解し、５
０００μｇ／ｍｌの溶液を調製した。

次に上記溶液をそれぞれ滅菌精製水で希釈して各試験化
合物の濃度が１０００μｇ／ｍｌの標準液を調製した。

その後は、日本化学療法学会指定の方法（Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ、２９．７６〜７９（１！１８Ｌ）、　Ｔ
ＱにＹＯ）に従って行った。

なお、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレ
プトコッカス・ピオゲネスの前培養の培地にはプレイン
ハートインフュージョン培地（Ｄｉｆｃｏ社製）を、最
小発育阻止濃度の測定の培地には馬脱線血を５％含むハ
ートインフュージョン寒天培地（日水製薬株式会社製）
をそれぞれ使用した。その他の菌の前培養の培地には感
受性測定用ブイヨン（日水製薬株式会社製）を、そして
最小発育阻止濃度の測定の培地には、感受性測定用寒天
培地（日水製薬株式会社製）をそれぞれ使用した。

３、試験結果 第１表に示す。　　　　　　　　　　　　−へ（試験例
２）　臨床分離菌に対する抗菌活性１試験化合物 試験例１の場合に同しく化合物Ａ〜化合物Ｅ公知化合物
Ｘおよび公知化合物Ｙ） ２試験方法 化合物Ａ、Ｃ，Ｄおよび公知化合物Ｘは０．１規定水酸
化ナトリウム水溶液に、化合物ＢおよびＥはジメチルス
ルホキシドに、また公知化合物Ｙは滅菌精製水に溶解し
、それぞれ５０００μｇ１０１の溶液を調製した。次に
上記溶液をそれぞれ滅菌精製水で希釈して各試験化合物
の濃度が１０００μｇ／ｍｌの標準液を調製した。その
後は、日本化学療法学会指定の方法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ、２９．７６〜７９（１９８１）、　ＴＯＫＹ
Ｏ）に従って、臨床分離されたスタヒロコツカス・アウ
レウス（黄色ブドウ球菌）２５株（このうちに、メチシ
リンに対する最小発育阻止濃度か６２５μｇ／ｍ１以上
のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌１６株を含む）、スタ
ヒロコッカス・エビデルミゾイス２５株、エンテロコツ
カス・フェシウム２５株およびエンテロコツカス・フェ
シウム２５株に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＧ）を測
定し、これらの菌株に対する試験化合物のＭＩＣの範囲
（ＭＩＣ，、、□ａ）、５０％の菌株の発育を阻止する
最小濃度（ＭＩＣ５０）　、および９０％の菌株の発育
を阻止する最小濃度（ＭＩＣ９ｏ）を求めた。

なお、各菌株の前培養の培地には感受性測定用ブイヨン
（日水製薬株式会社製）を、最小発育阻止濃度の測定用
の培地には感受性測定用寒天培地（日水製薬株式会社製
）を使用した。

また、上記臨床分離菌は、１９８９年１１月より１９９
０年６月の間に臨床より分離されたものであり、東京総
合臨床検査センターから人手した。

３試験結果 第２表に示す。

〔試験例３）全身感染症に対する治療効果１．試験化合
物 ・化合物Ａ　　　　・・・・・　９．１−（メチルイミ
ノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリ
ノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａコキノ
リンー４−カルボン酸〔参考例６の化合物〕 ・化合物Ｂ　　　　・・・・・　９．１−（メチルイミ
ノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチ
ルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ミコキノリン−４−カルボン酸（参考例７の化合物）
・化合物Ｃ・・・・・　９．１−（メ チルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８＝（２−フルオ
ロメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［
３，２−ａコキノリン−４−カルボン酸〔参考例８の化
合物〕・公知化合物Ｘ　・・・・　９−フルオロ−３−
メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド　［１，２
，３−ｄｅｌ　　［１４コベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸・公知化合物Ｙ　・・・・　９．１−エポキシメ
タノ−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ミコキ
ノリン−４−カルホン酸・塩酸塩 ２、試験菌 ・スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）
ＩＩＤ　　８０３ ３、試験方法 試験菌をプレインハートインフュージョンブイヨン（Ｄ
ｉｆｃｏ社製）中３７℃で１６〜１８時間静置培養した
後、ＰＢＳ　（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ｐｈｏｓｐｈａ
ｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　　５ａｌｉｎｅ）で希釈し、
４〜８　ｘ　１０’ＣＦＵ／ｍｌの菌濃度に調製した。

その菌液をさらに等量の１ｏ零（ｗ／ｖ）　Ｍｕｃｉｎ
　［ＢＡＣＴＯＭｔｌＣＩＮ　ＢＡＣＴＥＲＩＯＬＯＧ
ＩＣＡＬ（Ｄｉｆｃｏ社製）］と等量混合して接種菌液
を調製した。この菌液をｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、
体重２４〜２７ｇ、−群５匹）の腹腔内へ０５１Ｉｌｌ
ずっ接種し、全身感染モデルを作成した。

菌接種１時間後にｌｋ　（Ｗ／Ｖ）アラビアゴムに懸濁
させた化合物Ａ、Ｂ、Ｃまたは公知化合物Ｘ、あるいは
蒸留水に溶解させた公知化合物Ｙを経口投与した。それ
より１週間マウスの生死を観察し、１週間後の生存数を
もって、Ｗｅｉｌ法により５０＊有効量（ＥＤ５゜）を
算出した。この試験を数回にわたり繰り返し、５０零有
効量（ＥＤｓｏ）の平均値を求めた。

４試験結果 第３表に示す。

第３表 【試験例４〕急性毒性試験 １、試験化合物 ・化合物Ａ　　　　・・・・９．１−（メチルイミノ）
メタノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ）
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸〔参考例６の化合物〕 ・化合物Ｂ　　　　・・・・９．１−（メチルイミノ）
メタノ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチルモ
ルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
］キノリン−４−カルボン酸（参考例７の化合物） ・化合物Ｃ・・・・９．１−（メチル イミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロメ
チルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン＝４−カルボン酸（参考例８の化合物
） ２、試験方法 化合物ＡまたはＢについてはそれぞれ蒸留水に懸濁させ
、濃度２００ｍｇ／ｍｌの懸濁液とし、化合物Ｃについ
ては蒸留水に懸濁させ濃度１００ｍｇ／ｍｌの懸濁液と
し、この懸濁液を試験化合物として２０００ｍｇ／ｋｇ
体重の割合でそれぞれ１８時間絶食させたｄｄＹ系雄性
マウス（５週齢、体重１９〜２４ｇ、−群５匹）に経口
投与した。その後、−週間までのマウスの死亡数を観察
した。

３、試験結果 化合物Ａ、ＢあるいはＣを２０００＋ｎｇ／ｋｇ体重の
割合て投与しても全く死亡例は認められなかった。

〔試験例５］　小桟試験 １、試験方法 ９．１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−フルオロメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルホン酸（
化合物Ｃ：参考例８の化合物）を滅菌精製水に懸濁し、
この懸濁液を化合物Ｃとして３０００．１０００．３０
０あるいは１００　ｍｇ／ｋｇ体重の割合でＩＣＲ系雄
性マウス（８週齢、体重３０〜３６ｇ、−群３匹）に経
口投与した。２４時間後に層殺し、骨髄細胞を採取して
小桟の有無を調べた。

２試験結果 化合物Ｃに小桟誘発性は認められなかった。

（実施例） 以下、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１ 塩酸塩〕 以下の２工程により２−フルオロメチルモルホリン・塩
酸塩を得た。

（１）　　Ｎ−ベンジル−２−フルオロメチルモルホリ
ン・塩酸塩〔式（Ｘ［Ｉ）においてＲ３がフッ素原子で
ある化合物の塩酸塩） Ｎ−ヘンシルエタノールアミン１０ｇとエビフルオロヒ
ドリン１０ｇの混合物を４５℃で３時間攪拌した。過剰
のエビフルオロヒドリンを減圧留去し、得られた油状物
買に濃硫酸２０＋ｍｌを加え、１５０℃で１時間攪拌し
た。反応溶液を放冷し、水中に注いだ。溶液に水酸化ナ
トリウム水？８液を加え塩基性とした後、トルエンで抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた油状物に４
規定塩化水素／酢酸チル溶液を加え、折部した固体を濾
取し、エーテルで洗浄して標記化合物８．９ｇを得た。

融点：１６０〜１６３℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（０２０）　　６３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ
）、３．５〜３．６（２Ｈ，ｍ）　、３．９〜４．２　
（３Ｈ，ｍ）　、４．４〜４．７　（４Ｈ，ｍ）７．５
（５）１．ｓ） 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯＦＣＩとして）計算値（
％）　　Ｃ，５８，６６、Ｈ，６，９７，Ｎ、５．７０
゜分析値（％）　　Ｃ，５８，４５；Ｈ，６，８２；Ｎ
、５．ｆｉ３゜（２）２−フルオロメチルモルホリン・
塩酸塩Ｎ−ベンジル−２−フルオロメチルモルホリン・
塩酸塩１．４６ｇとエタノール８５ｍ１の溶液に１０％
パラジウム−炭素０．２ｇを加え、水素雰囲気下（最高
水素圧６ｋｇ／ｃｍ２）に室温で攪拌した。水素ガスの
吸収終了後、パラジウム炭素を濾別した。濾液を減圧濃
縮し、残漬にエーテル２ｍｌおよびエタノール０．５ｍ
ｌを加えた。析出結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合
物０６ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０）　　δ：　３．１〜３．５（４Ｈ
，ｍ）、　３．９〜４．２（３Ｈ，ｍ）、　４．５〜４
．７（２ｆｔ、ｍ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖＩＩｌ、、
　ｃｍ−’：２９２０．１４６０，１０８６．１０２８
参考例２ 以下の２工程により２−メチルモルホリン・塩酸塩を得
た。

（１）　Ｎ−ベンジル−２−メチルモルホリン〔式（Ｘ
［＋）においてＲ３か水素原子である化合物］Ｎ−ヘン
シルエタノールアミン１４ｇと酸化プロピレン１６１ｇ
の混合物を室温で５５．５時間攪拌した。過剰の酸化プ
ロピレンを減圧留去し、得られた油状物質に濃硫酸３０
ｍ１を加え、１４５℃で３０分間攪拌した。反応液を放
冷し、水中に注いだ。次に、水酸化カリウム１５０ｇを
加えてｐ■を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、油状物として標記化合物１２．
５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（，１３）　　δ：　１．１（３Ｈ２
ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、　１．６〜２．９（４）１．ｍ
）、３．４（２）１．Ｓ）、　３．４〜４．（１（３）
１．ｍ）７３（５Ｈ，ｓ）　。

（２）２−メチルそルホリン・塩酸塩：酢酸６０ｍ１に
Ｎ−ベンジル−２−メチルモルホリン６．５ｇと１０％
パラジウム−炭素１．１ｇを加え、水素雰囲気下（最高
水素圧６　Ｋｇ／ｃｍ２）に室温で６０時間攪拌した。

パラジウム−炭素を濾別し、濾液に４規定塩化水素／酢
酸工チル溶液１５ｍ１を加え減圧濃縮した。ａ縮物にト
ルエンを加え、減圧乾固する操作を２回繰り返し、無色
の粉末として標記化合物４．６ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０）　　δ：　１．２（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−６，５Ｈｚ）、　２．７〜４．３（７Ｈ，ｍ） 参考例３ においてＲ１が塩素原子である化合物の塩酸塩）Ｎ−ヘ
ンシル−２−クロロメチルモルホリン（Ｓｙｎｔｈｅｔ
ｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１０（１）、　５
９〜７３１９８０に従って合成した）１５ｇを３規定塩
酸／工タノール１０ｍ１に溶解し、１０％パラジウム−
炭素３３（ｌ　ｍｇを加え、６　ｋｇ／ｃｍ２の水素圧
下に室温て攪拌した。水素ガスの吸収終了後、パラジウ
ム−炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエーテ
ル２ｍｌおよびエタノール０．５ｍｌを加え、析出結晶
を濾取し、減圧乾燥して標記化合物１．４ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０）　　δ：２．９〜３．１　（４Ｈ
，ｍ）　、　３．５〜４．０（５Ｈ，＋ｎ）− 参考例４ 堪り一： Ｎ−ヘンシル−２−ヒドロキシメチルモルホリン（Ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１０（
１）、　５９〜７３１９８０の記載に従って合成した）
１．３ｇを塩酸含有のエタノール中で参考例３の操作法
に従って水素化分解し、２−ヒドロキシメチルモルホリ
ン・塩酸塩１．３ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ２０）　　δ：３．０〜３．２（４Ｈ，
ｍ）、　３．５〜４．０（５Ｈ，ｍ） 参考例５ の塩酸塩］ 以下の２工程で２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩
を得た。

（１）４−ヘンシル−２−メトキシメチルモルホリン ナトリウム０５８ｇと無水メタノール２８ｍ１から調製
したナトリウムメトキシド溶液に、Ｎ−ベンジル−２−
クロロメチルモルホリン（参考例３参照）２９ｇおよび
ヨウ化ナトリウム２８ｇを加え、２４時間加熱還流した
後、耐圧容器中にて１６５〜１７０℃で２３時間攪拌し
た。溶媒を減圧下に留去し、得られた残漬にクロロホル
ムを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧乾固した後、
残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、ク
ロロホルム　メタノール＝ｉｏｏ：１）で精製して標記
化合物１０５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：２．０（ＩＨ，ｔ、Ｊ−
１１Ｈｚ）、２．２（ＩＨｄｔ、Ｊ−３Ｈｚ、Ｊ＝１１
Ｈｚ）　、２．６〜２．８　（２Ｈ，ｍ）　、３．４（
３Ｈ，ｓ）、　３．３〜３．５（２１１，ｍ）、３．５
（２Ｈ，Ｓ）、　３．７〜３．．８（２８，ｍ）、　３
．９〜４．０（１）１．ｍ）、　７．２〜７．４（５）
１．ｍ）。

（２）２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩〔式（ｎ
）において、Ｒ１かメトキシ基である化合物の塩酸塩］ Ｎ−ベンジル−２−メトキシメチルモルホリンを塩酸含
有のエタノール中、参考例３の操作法に従って水素化分
解し、２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ２０）　　６３．０〜３．３　（２ｆ（
、ｍ）　、３．３〜３．４（２Ｈ，ｍ）　、３．４　（
３Ｈ，Ｓ）　、３．５〜３．７　（２Ｈ，ｍ）　、３．
８〜４．２（３Ｈ，ｍ） 参考例６ （メチルイミノ）メタノ−７−フルオロる化合物］　ニ ジアセトキシ　（９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
，８−ジフルオロ−５−オキソ−５８−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルホキシ］ホラン（後記実施
例１参照）０．７５ｇを、ジメチルスルホキシド３０ｍ
１．２−メチルモルホリン・塩酸塩（参考例２参照）０
．４ｇおよびトリエチルアミン０．８ｇの混合物に加え
、８０℃で１５時間攪拌した。ジメチルスルホキシドを
減圧下に留去し、残漬をイソプロピルエーテル、アセト
ニトリルで順次洗浄した。これにアセトン５０ｍ１およ
び水１０ｍ１および濃塩酸５ｍｌを加え、室温で２時間
攪拌した。得られた固体を水、エタノールで順次洗浄し
た。これをアセトニトリル−エタノールの混合溶媒から
再結晶し、標記化合物０．４２ｇを得た。

融点：約２５６℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　１．１（３Ｍ
、ｄ、Ｊ−６Ｈ２）　、２．８（３Ｈ，ｓ）、　２．９
〜３．０（ＩＨ，ｍ）、　３．２〜３．５（３Ｈｍ）　
、３．７〜３．８　（２Ｈ，ｍ）　、３．８〜３．９　
（ＩＨ，ｍ）　、４．５（２Ｈ，ｓｌ　、７．６　（１
）１．Ｓ）　、７．６　（ＩＩ（、ｄ、Ｊ−１２，５１
（Ｚ）１’５．８　（ＩＨ，ｓ）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）シ、ａｘｃｍ−’：　１６９１，１６
１４．１４６３元素分析値（Ｃ＋９Ｈ＋ａＮ３０．ｓ　
Ｓ　Ｆとして）計算値（％）　　Ｃ，５６，５７；Ｈ，
４，５０，Ｎ、１０．４２分析値（％）　　Ｃ，５６，
４８；Ｈ，４，６４；Ｎ、１０．３３参考例７ ジアセトキシ　（９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（後記実施
例１参照）２ｇを、ジメチルスルホキシト２０ｍ１．２
−ヒドロキシメチルモルホリン・塩酸塩（参考例４参照
）１５ｇおよびトリエチルアミン３，６ｇの混合物に加
え、６０℃で１５時間攪拌した。ジメチルスルホキシド
を減圧下に留去し、残漬にアセトン５ｍｌおよび濃塩酸
５ｍｌおよび水１０ｍ１を加え、６０℃で１時間攪拌し
た。得られた固体を水、エタノールで順次洗浄した。こ
れをクロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶し
、標記化合物０．８ｇを得た。

融点、２５７℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：２．８（３Ｈ，
ｓ）　、３．０〜３．１１Ｈｍ）、３．２〜３．８　（
））ｌ、ｍ）、　　３．９〜４．０（１）１．ｍ）、４
．５（２Ｈ，ｓ）　、４．８　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−５，５
Ｈ２）　、７．６　（ＩＨ，Ｓ）　、７．６（ＬＨ，ｄ
、Ｊ−１２，５Ｈｚ）　、　１５．８　（ＩＨ，ｓ）Ｉ
　Ｒ（ＫＢｒ）ｕＩｌ、、　　−’：　１６９６．１６
１４．１４７２．１４５２ｍ １４０４゜ 元素分析値（ＣＩ９Ｈ＋ａＮ　３０　Ｓ　Ｓ　Ｆとして
）計算値（％）　　Ｃ，５４，４１，Ｈ，４，３３；Ｎ
、１０．０２分析値（％）　　Ｃ，５４，２２；Ｈ，４
，３０；Ｎ、９．９３参考例８ ジアセトキシ　（９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（後記実施
例１参照）３ｇを、ジメチルスルホキシド６０ａ＋１，
２−フルオロメチルモルホリン・塩酸塩（参考例１参照
）３ｇおよびトリエチルアミン４，８ｇの混合物に加え
、７０℃で６時間攪拌した。ジメチルスルホキシドを減
圧下に留去し、残渣にアセトン９ｍｌ、濃塩酸９ｍｌお
よび水１５ｍ１を加え、５０℃で６時間攪拌した。得ら
れた固体を水で洗浄した。これをアセトニトリル−エタ
ノールの混合溶媒から再結晶し、標記化合物１．３ｇを
得た。

融点２２４５℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｏＭｓｏ−ｄａ）　　δ：２．８（３Ｈ，
ｓ）、３．１〜３．３（２８ｍ）、３．４〜３．５（２
）１．ｌ１１）、　　３．７〜４．０（３Ｈ，ｍ）、４
．５（２）ｔ、ｓ）　、４．５　（２）１．ｄｄ、Ｊ−
４）ＩＺ、Ｊ−４７）１２）　、７．６（ＩｌｌＳ）　
、７．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２，５）ＩＺ）　、１５
．８　（ＩＨ，５）ＩＲ（にＢｍ）ν＠ａｘ　　ｃｍ−
’：　　１６９４，１６１４　１４８８元素分析値（Ｃ
１９Ｈ１７Ｎ３０４　ＳＦ２　トＬ、テ）計算値（％）
　　Ｃ，５４，１５；Ｈ，４，０６；Ｎ、９．９７゜分
析値（％）　　Ｃ，５４，０６；Ｈ，４，０７：Ｎ　９
．９Ｂ。

参考例９ ジアセトキシ　（９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（後記実施
例１参照）１ｇを、ジメチルスルホキシド５０ｍ１，２
−クロロメチルモルボリン・塩酸塩（参考例３参照）１
．２ｇおよびトリエチルアミン１．６ｇの混合物に加え
、７０℃で６時間攪拌した。ジメチルスルホキシドを減
圧下に留去し、残漬にアセトン５　ａ＋１．濃塩酸３ｍ
ｌおよび水１０ｍ１を加え、５０℃で１時間攪拌した。

得られた固体を水、エタノールで順次洗浄した。

これをクロロホルム−メタノールの混合溶媒から再結晶
し、標記化合物０．１ｇを得た。

融点：２５０℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：２．８　（３Ｈ，
Ｓ）　、３．１〜３．３　（２Ｈ。

ｍ）、３．４〜３．５（ＩＨ，ｍ）、　３．５〜３．６
（ＩＨ，ｍ）、　３．７〜３．９　（４Ｈ，ｍ）　、４
．０〜４．１　（１Ｂ、ｍ）　、４．５　（２Ｈ，ｓ）
　。

７．６　（１）１．ｓ）　、７．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
１２，５Ｈ２）　、１５．８　（ＬＨ。

Ｓ、）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　Ｚ’１ｌａｌｌ　ｃｍ−’：１６
９４，１６１４，１４８８゜元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７
Ｎ３０４ＳＦＣＩとして）： 計算値（％）　　Ｃ，５２，１２，Ｈ，３，９１；Ｎ、
９．８０゜分析値（％）　　Ｃ，５２，２３，ｌ（，４
，Ｑ２．Ｎ、９．５９゜参考例１０ ９．１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ−８−
（２−メトキシメチルモルホリノ）−５−ジアセトキシ
　（９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフル
オロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボキシ〕ボラン（後記実施例１参照）０
．９ｇを、ジメチルスルホキシド２０ｍ１．２−メトキ
シメチルモルホリン・塩酸塩（参考例５参照）０．８ｇ
およびトリエチルアミン５．１ｇの混合物に加え、６０
℃で２２時間攪拌した。ジメチルスルホキシドを減圧下
に留去し、残渣にアセトンｔ５ｍ１．１塩酸５ｍｌおよ
び水４０ｉ１を加え、室温で１時間攪拌した。得られた
固体を水およびアセトンで順次洗浄した。これをアセト
ニトリルから再結晶し、標記化合物０．５４ｇを得た。

融点＝２２４℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　　δ：　２．９　（３８，
Ｓ）　、３．３　（１）１．ｄｄｄ、Ｊ−２，５Ｈｚ、
Ｊ−１０，５）１ｚ、Ｊ−１２，５Ｈｚ）　、３．４　
（３Ｈ，ｓ）　。

３．４　〜３．５（５Ｈ，ｍ）、３．８　〜４．０（２
Ｈ，ｍ）、４．０（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−２Ｈｚ、Ｊ−１１
Ｈｚ）、４．４　（２Ｈ，ｓ）、７．０（ＩＨ，ｓ）、
７．５　（１）１．ｄ、Ｊ−１２，５）１ｚ）、１５．
４　（ＩＨｂｓ） Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ｕ、、、、Ｃ１１−’：１６９６．
１６１６．１４９０゜元素分析値（Ｃ２０Ｈ２ＯＮ３０
５　Ｓ　Ｆ　・１／４　Ｈ２Ｏとして） 計算値（％）　　Ｃ，５４，８５；Ｈ，４，７２＋Ｎ、
９．５９分析値（％）　　Ｃ，５４，９０；Ｈ，４，７
３＋Ｎ、９．５９参考例１１ ある化合物］　： 以下の２工程で製造した。

（１）ジフルオロ　（９，１−（メチルイミ、〕）〕メ
タノー７−フルオロー８−２−メチルモルホリノ）−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボキシ）ホランジフルオロ　（９，１−（メチル
イミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ
〕ボラン（後記実施例３参照）０．７５ｇ、２−メチル
モルホリン塩酸塩（参考例２参照）０．４２ｇおよびジ
メチルスルホキシド５０ｍ１の混合物にトリエチルアミ
ン１．０ｇを加え、８０℃で２０時間攪拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣にアセトニトリル１０
ｍ１およびイソプロピルエーテル２０ｍ１を加え、不溶
物を濾取した。得られた不溶物を、イソプロピルエーテ
ル、水、アセトニトリルで順次洗浄し、標記化合物０．
８ｇを得た。

融点＝２８０℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．１（３Ｈ，ｄ
、Ｊ−６Ｈｚ）、２．８（３Ｈ，ｓ）　、２．９〜３．
１　（ＩＨ，ｍ）　、３．２〜３．４　（ＩＨ，ｍ）３
．５〜３．６（２Ｈ，ｍ）、３．７〜３．８（２）！、
ｍ）、３．９〜４．０　（ＩＨ，ａ）　、４．６　（２
Ｈ，Ｓ）　、７．９　（Ｈｌ、ｄ、Ｊ−１２，５Ｈｚ）
　、ａ、ｏ　（ＩＨ，ｓ）　。

ＩＲ（にＢｒ）　ｖ、、ｘｃｌ’　：　１６８７，１５
１３，１４８３．１４４１元素分析値（ＣＩ９Ｈ１７Ｎ
　３０４３Ｆ３Ｂ・１／２）１２０として）： 計算値（％）　　Ｃ，４９，５８；Ｈ，３，９４，Ｎ、
９．１３分析値（％）　　Ｃ，４９，６２；Ｈ，３，９
８；Ｎ、９．０２（２）９．１−（メチルイミノ）メタ
ノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ）−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸： 水３ｍｌに水酸化ナトリウム０１８ｇを溶かした溶液に
、ジフルオロ　（９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ）−５−オキ
ソ−５Ｈ−チアゾロ［３゜２−ａ］キノリン−４−カル
ボキシ〕ボラン０．４５ｇとエタノール１５ｍ１を加え
、３０分間加熱還流した。放冷後、酢酸１ｍｌと水５０
ｍ１を加え、析出した結晶を濾取し、水、エタノールで
順次洗浄した。これをアセトニトリルとエタノールの混
合溶媒から再結晶して標記化合物０．２８ｇを得た。こ
こで得られた化合物の物性分析値は参考例６で得られた
９、１−（メチルイミノ）メタノー７−フルオロ−８−
（２−メチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸のそれに一
致した。

実施例１ （１）Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチ
オカルバミド酸′３−クロロ−２−オキソプロピルエス
テル〔式（Ｖ）の化合物〕＝１．３−ジクロロアセトン
２０ｇを塩化メチレン１００ｍ１に加え攪拌しながら２
〜５℃で、Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）
ジチオカルバミド酸トリエチルアンモニウム（ヨーロッ
パ公開特許公報２８１ｉ０８９号参照）５．０ｇを加え
た。その後６０分間攪拌し、３規定塩酸、次いで水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムて乾燥後減圧下に
溶媒を留去した。残漬をヘキサン−酢酸エチル−エーテ
ルの混合溶媒から結晶化して標記化合物４．２ｇを得た
。

マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　３１３（Ｍ　９）（２
）４−クロロメチル−３−（２，３，４−トリフルオロ
フェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオン〔式（Ｖｌ
）の化合物）： Ｎ−（２，３，４−１リフルオロフエニル）ジチオカル
バミド酸３−クロロ−２−オキソプロピルエステル４．
０ｇを３０％塩化水素メタノール溶液１５ｍ１に加え３
時間加熱還流した。次いで減圧下に溶媒を留去し、残渣
に冷水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去した。残漬をシクロヘキサンから再結晶して淡
黄色結晶として標記の化合物２．６ｇを得た。

融点：１２７〜１３０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ：ＤＣ１３）δ：　４．１（１）１．ｄ
、Ｊ−１３Ｈｚ）、４．２（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ）
、　６．８（ＩＨ，Ｓ）、　７．２（２Ｈ，ｍ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖ、、、　ｃｍ−’　：　３０７
２．１５１６，１５０４，１３１４゜１２６０．１１０
２ 元素分析値（ＣＩＯＨ５ＮＳ２　Ｆ３Ｃ１として）：計
算値（％）　　Ｃ，４０，６１；Ｈ，１，７０；Ｎ、４
．７４分析値（％）　　Ｃ，４０，５９，）１，１．８
０；Ｎ、４．７１（３）５−メチル−６，７−ジフルオ
ロ−ＩＨ４Ｈ−チアゾロ［３，４−ａ］キノキサリン−
１−チオン〔式（■）の化合物］　： ４−クロロメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフ
ェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオン２．５ｇをア
セトニトリル２５ｍ１に溶解し、これにメチルアミンの
４０％メタノールｍン夜３，３ｇを加え５０℃で１６時
間攪拌した。反応混合物を減圧乾固し、残漬に水を加え
、クロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得
られた残漬をシクロヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒か
ら再結晶して淡黄色結晶として標記化合物２．０ｇを得
た。

融点＝１６５〜１６７℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ（ｌｃ１３　）δ：　３．Ｑ（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ−２，５）１ｚ）　、４．０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−Ｉ
Ｈｚ）、　６．４（ＩＨ，ｔ、Ｊ−ＩＨｘ）、６．９（
ＬＨ。

ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ−９）１ｘ）、　　９．３（ｌＨ
，ｄｄｄ、Ｊ−２，５１（ｘ、Ｊ−５Ｈｚ　　Ｊ−９，
５Ｈｚ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖ、、Ｘｃｍ−’　　＋　１５０
２．１４９２．１３０ｆｉｊ２９０゜元素分析値（Ｃｚ
Ｈａ　Ｎ２５２　Ｆ２として）−計算値（％）　　Ｃ，
４８，８７：Ｈ，２，９８，Ｎ、１０．３６分析値（％
）　　Ｃ，４９，０４：Ｈ，２，９６：Ｎ、１０．４１
（４）５−メチル−６，７−ジフルオロ−１−メチルチ
オ−４Ｈ−キノキサリノ［１，２−ｃ］チアゾリウムヨ
ーシト〔式（■）におし１てＲ２がメチル基の化合物〕
　： ５−メチル−６，７−ジフルオロ−ＩＨ，４）１チアゾ
ロ［３，４−ａ］キノキサリン−１−チオン０．４ｇと
ヨウ化メチル０．４ｇを、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３ｍｌに溶解し、室温で４０時間暗所に放置した。

析出物を濾取しアセトニトリル、エーテルで順次洗浄し
て黄色結晶として標記の化合物ｏ、５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）δ：　３．０（３）１
．ｄ、、ｌ−４）ＩＺ）、　３．１（３Ｈ，ｓ）、４．
４（２Ｈ，ｓ）、７．３（１）１．ｄｔ、Ｊ−８Ｈｚ、
Ｊ−９，５Ｈｚ）　、７．９　（ＬＨ，’ｄｄｄ、Ｊ−
２Ｈｘ、Ｊ−５）１ｚ、Ｊ−９，５）１ｚ）　。

８．０　（１）１．ｓ）　。

（５−ａ）　（５−メチル−６，７−ジフルオロ−ＩＨ
４Ｈ−チアゾロ［３，４−ミコキノキサリン−１−イリ
デン）マロン酸ジエチルエステル〔式（ＥＸ）において
Ｒ２がエチル基の化合物）二油性水素化ナトリウム（含
有率約６０ｗ／ｗ零）５４ｍｇをテトラヒドロフラン３
ｍｌに懸濁し、２０℃でマロン酸ジエチル０．２ｇを滴
下し、２０分間攪拌した。次に、上記の５−メチル−６
，７ニジフルオロー１−メチルチオ−４Ｈ−キノキサリ
ン［１，２−ｃｌチアゾリウムヨーシト０．５ｇを１０
℃で加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧
下に乾固し、冷水を加え、不溶物を濾取し、水洗、乾燥
の後、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して
黄色結晶として標記化合物０．３４ｇを得た。

融点＝１４６〜１４８℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２（８Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈ２）、　３．１（３Ｈｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ）、３
．９　（４Ｈ１ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．０　（２Ｈ，ｓ
）６．５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−ＩＨｚ）、６．８　（ＩＨ
，ｄｔ、Ｊ−８Ｈｚ、Ｊ−９Ｈｚ）、７．３　（ｌ）１
．ｄｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ、Ｊ−５Ｈｚ、Ｊ−９Ｈｚ）ＩＲ
（にＢｒ）　　ｖ□Ｘ　ｃｍ”’：１７００，１５４２
．１５０６．１４２６゜１２９４．１１８８，１０８２
゜ 元素分析値（Ｃ＋ａＨ１８Ｎ　２０４Ｓ　Ｆ　２として
）。

計算値：　Ｃ，５４，５４；Ｈ，４，５８；Ｎ、７．０
７分析値：　Ｃ，５４，４５；Ｈ，４，６１；Ｎ、６．
８９（５−ｂ）　（５−メチル−６，７−ジフルオロ−
ＩＨ。

４Ｈ−チアゾロ［３，４−ミコキノキサリン−１−イリ
デン）マロン酸ジエチルエステル（式（ＩＸ）において
Ｒ２かエチル基の化合物）５−メチル−６，７−ジフル
オロ−ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［３，４−ミコキノキサリ
ン−１−チオン１８ｇにトルエン１１０［０１およびト
リクロロメチルクロロホルメート９．７４ｍ１を加え８
０℃で１７時間攪拌した。生成した沈殿をデカンテーシ
ョンにより少量のトルエンを含有した状態で採取し、こ
れにアセトニトリル６０ｍ１およびマロン酸ジエチル１
２．８８ｇを加えた。氷冷下に、トリエチルアミン１４
．９ｇを加えた後、この混合物を室温で４０分間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に乾固し、残漬に水を加えクロ
ロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残漬をイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、標記化合物２４．３ｇを得た。この化合物
の物性分析値は上記（５−ａ）で得られた（５−メチル
−６，７−ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［３，４
−ａコキノキサリン−１−イリデン）マロン酸ジエチル
エステルのそれに一致した。

（６）９．１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフ
ルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａｌキ
ノリン−４−カルボン酸エチルエステル〔式（Ｘ）にお
いてＲ２がエチル基の化合物〕　： （５−メチル−６，７−ジフルオロ−ＩＨ１４Ｈ−チア
ゾロ［３，４−ミコキノキサリン−１−イリデン）マロ
ン酸ジエチルエステル１．２８とポリ燐酸１０ｇの混合
物を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物に冷水を加
えクロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水て洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。

残漬をクロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶
し淡黄色結晶として標記化合物０．６ｇを得た。

融点：２８５℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｌＪ　（３Ｈ，ｔ、
Ｊ−７Ｈ２）　、３．２（３８，ｄ、Ｊ−５，５Ｈｚ）
　、４．３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）　、４．５　（
２Ｈｄ、Ｊ−ＩＨｚ）　、７．３　（１１（、Ｓ）　、
７．４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−７，５ＨｚＪ−１０，５Ｈ
ｚ） Ｉ　Ｒ（Ｋａｒ）ｖ、、１Ｘｃｍ−１：　３０６０，１
７０８，１５７４，１４９５１４７８．１４５６，１０
５０゜ 元素分析値（ＣＩ６Ｈ１２Ｎ２０３３　Ｆ２として）計
算値（％）　　Ｃ，５４，８５；Ｈ，３，４５；Ｎ、８
．００分析値（％）　　Ｃ，５４，６５；Ｈ，３，５９
，Ｎ、７．９７（７）ジアセトキシ　（９，１−（メチ
ルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−
５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａコキノリン−４−カルボキ
シ）ボラン〔式（Ｉ）においてＲがジアセトキシボリル
基の化合物］　ニ ホウ酸０２７ｇおよび無水酢酸３ｇの混合物を７５〜８
０℃で５０分間攪拌しトリアセトキシホラン溶液を得、
これに９．１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフ
ルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａコキ
ノリンー４−カルボン酸エチルエステル１．０ｇを加え
、１００℃で４０分間攪拌した。反応混合物を室温に放
冷して生した結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗
浄し、標記化合物１．２６ｇを得た。アセトニトリルか
ら再結晶した標記化合物は下記物性値を示した。

融点 Ｍ ２８５℃以上 Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ　：１．９（６ｔ（、ｓ）
、３．３　（３）１．ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、４．８　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−ＩＨｚ）、７．６　（１）１．ｄｄ、Ｊ−
７）１ｚＪ−１０Ｈｚ）、７．’１（ＬＨ，ｔ、Ｊ−Ｉ
Ｈｌ）。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）　　ｖ　ｍａｔ　　ｃｍ−’　＋　
　１７１８．１６９７゜元素分析値（ＣＩ８Ｈ１３Ｎ２
０ア５Ｆ２Ｂとして）： 計算値（％）　　Ｃ，４Ｂ、０２；）１，２．９１；Ｎ
、［ｉ、２２分析値（％） 実施例２ ９２；）１，３．０２；Ｎ、６ ホウ酸１．１ｇおよび無水プロピオン酸８．Ｑｇの混合
物を７５〜８０℃で５０分間攪拌し、トリプロピオニル
オキシボランのｍ　ｉ＆を得た。これに９．１−（メチ
ルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−
５Ｈ−チアゾロ［３，２−ミコキノリン−４−カルボン
酸エチルエステル４．０ｇを加え、加熱還流下に４０分
間攪拌した。室温に放冷し生じた結晶を濾取し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶し
て標記化合物５．１ｇを得た。

融点：２５６℃付近で分解 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　δ：０．９　（６）１
．ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ）　、２．２（４Ｈ，ｑ、Ｊ−７
，５Ｈｚ）　、３．３　（３Ｈ，ｓ）　、４．８　（２
Ｈ，ｓ）　、７．６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、Ｊ−
７Ｈｚ）、８．０（ＩＨ，ｓ）。

Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）ｖ□ｘ　ｃｍ−’　：　　１７２４
，１７０２，１５３４゜元素分析値（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２
０７　ＳＦ２　Ｂとて）： 計算値（％）　　：　（：、５０．２３．Ｈ，３，５８
，Ｎ、５．８６分析値（％）　：　Ｃ，５０，２１；）
１，３．６２；Ｎ、５．９２実施例３ し く５−メチル−６，７−ジフルオロ−ＩＨ１４Ｈ−チア
ゾロ［３，４−ａコキノキサリン−１＝イリデン）マロ
ン酸ジエチルエステル〔実施例１（５−ａ）参照）２．
０ｇに無水酢酸６ｍ＋１と三フッ化ホウ素エーテル錯体
０．７２ｍ１を加え、１ｏｏｔ：で８時間攪拌した。放
冷後、析出した結晶を濾取し、無水酢酸、イソプロピル
エーテルで順次洗浄し、標記化合物１．６６ｇを得た。

融点＝２８０℃以上 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＧ−ｄ、）δ：　３．４　（３１（
、ｄ、Ｊ−６１（ｚ）　、４．８（２）１．ｄ、Ｊ−ｋ
ｌ（Ｚ）　、７．７　（ｌ）ｌ、ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ、Ｊ
−１０Ｈｚ）　。

８．０　（１１（、ｔ、Ｊ−１）ＩＺ）　。

ＩＲ（にＢｒ）ν□、　　−’　：　１Ｂ９５，１５３
３，１４９４，１４７１゜０ｍ １４Ｂ２，１４１０゜ 元素分析値（ＣＩ４Ｈ７Ｎ２０ｓ　Ｓ　Ｆ４　Ｂとして
）： 計算値（％）　　　Ｃ，４５，４３；）１，１．９１：
Ｎ、７．５７分析値（％）　　　Ｃ，４５，４１，Ｈ，
２，１５，Ｎ、７．５６実施例４ 無水酢酸１８ｍ１にホウフッ化水素酸（４２％）１．５
ｍｌを水冷下に加えた。次に、（５−メチル−６，７−
ジフルオロ−ＩＨ，４Ｈ−チアゾロ［３，４−ミコキノ
キサリン−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステル〔
実施例１（５−ａ）参照）２．０ｇを加え、１００℃で
２．５時間攪拌した。放冷後、析出している結晶を濾取
し、酢酸エチル、水、アセトンで順次洗浄し、標記化合
物１．２ｇを得た。この化合物の物性分析値は実施例３
で得られたジフルオロ　（９，１−（メチルイミノ）メ
タノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａコキノリン−４−カルボキシ〕ボランの
それに一致した。

実施例５ 基の化合物） 無水酢酸１０ｍ１にホウフッ化アンモニウム１．０６ｇ
を加え１００℃で１時間攪拌した。次に、（５−メチル
−６，７−ジフルオロ−ＩＨ４Ｈ−≠アゾロ［３，４−
ａコキノキサリン−１−イリデン）マロン酸ジエチルエ
ステル〔実施例１　（５−ａ）参肪）２０ｇを加え、同
温度で５時間攪拌した。放冷後、析出している結晶を濾
取し、酢酸エチル、水、アセトンで順次洗浄し、ｉ配化
合物１．７ｇを得た。この化合物の物性分析値は実施例
３で得られたジフルオロ　（９，１−（メチルイミノ）
メタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チア
ン“口［３，２−ミコキノリン４−カルボキシ〕ホラン
のそれに一致した。

手続補正 書く自発） 平成３年６月７日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ） （式中、Ｒはジ低級アシルオキシボリル基またはジフル
   オロボリル基を示す。） で表わされるキノリンカルボン酸誘導体。