JP2013503823A - (s)‐n‐メチル‐3‐(1‐ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩(デュロキセチン)の結晶化方法 - Google Patents
(s)‐n‐メチル‐3‐(1‐ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩(デュロキセチン)の結晶化方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、式Iの一般名デュロキセチンの下に知られている(S)‐N‐メチル‐3‐(1‐ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩の、定義された物理的パラメータを用いた結晶形態の調製方法に関する。
デュロキセチンは、セロトニン及びノルアドレナリン再摂取の阻害剤であり、鬱病及び尿失禁の分野で治療に用いられている。
見かけの密度=物質の重量(g)/体積(cm3)
を用いて測定される。例えば、20 gの重量の物質が、100 cm3の体積を占める場合、その見かけの重量は、0.20 g/ cm3である。
本発明の本質は、使い勝手のよい物理的及び化学的特性を備えた、式I
(a) 混合物に非プロトン性溶媒を添加することにより、
(b) 蒸留により混合物からプロトン性溶媒を取り除くことにより、
(c) 蒸留により混合物からプロトン性溶媒を取り除き、且つ非プロトン性溶媒を添加することにより、
達成され得る。
(S)‐N‐メチル‐3‐(ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩(デュロキセチン)の調製
トルエン(1200 ml)中(S)‐N,N‐ジメチル‐3‐(1‐ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン(311 g)に、ジイソプロピルアミン(210 ml)は添加され、続いて、フェニルクロロホルマート(150 ml)が60℃で添加される。80℃で2時間の撹拌後、混合物は、冷却され、塩酸、水、及び2%溶液の炭酸水素ナトリウムの希釈された溶液で振盪される。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥され、蒸発される。蒸発残余物は、ジメチルスルホキシド(300 ml)に溶解され、還流下で5 M溶液の水酸化カリウムは液滴添加される。60℃で2時間後、混合物は水(1000 ml)で希釈され、デュロキセチン塩基は、tert‐ブチルメチルエーテル(300 ml)で抽出される。溶液は、エチルメチルケトン(ブタノン)で希釈され、0℃に冷却される。その後、pHは、濃縮塩酸の液滴添加により、約5の値に調整される。その後、沈殿した淡茶色結晶は吸引される。未精製デュロキセチンの収率は、183 g (55%)、m.p. 167〜169℃である。
見かけの密度 0.18 g/cm3。
d(0.5) = 22μm、及びd(0.9) = 65μm。
区間1〜2の伸長パラメータを有する粒子の含量:29%
(S)‐N,N‐ジメチル‐3‐(ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩(デュロキセチン)の再結晶
エチルメチルケトン(1100 ml)中デュロキセチン(183 g)の懸濁液は、1時間還流される。混合物はその後、10℃に冷却され、濾過される。収率:178 g (97%)、m.p. 169〜171℃。
見かけの密度 0.20 g/cm3。
d(0.5) = 19μm、及びd(0.9) = 59μm。
区間1〜2の伸長パラメータを有する粒子の含量:33%。
(S)‐N,N‐ジメチル‐3‐(ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩(デュロキセチン)の再結晶
デュロキセチン(160 g)は、500 mlのエチルメチルケトン中で撹拌され、8.5 mlの水が添加される。混合物は沸点まで加熱され、懸濁液は30分間還流される。その後、300 mlのMEK (ブタノン)は30分間の還流下で液滴添加される。添加後、懸濁液は1時間、35℃に冷却され、1時間撹拌される。結晶は吸引され、エチルメチルケトン及びtert‐ブチルメチルエーテルで洗浄される。収率:144 g (90%)、m.p. 170.5〜171.5℃。
見かけの密度 0.31 g/cm3。
d(0.5) = 72μm、及びd(0.9) = 174μm。
区間1〜2の伸長パラメータを有する粒子の含量:74%。
(S)‐N,N‐ジメチル‐3‐(ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩(デュロキセチン)の再結晶
デュロキセチン(160 g)は、750 mlのエチルメチルケトン及び75 mlのメタノール中で撹拌され、混合物は沸点まで加熱される。その後、150 ml(メタノール/エチルメチルケトンの共沸性混合物)は、30分間の蒸留により取り除かれ、続いて150 mlのエチルメチルケトンが液滴添加される。懸濁液は1時間、30℃に冷却され、1時間この温度で撹拌される。結晶は吸引され、エチルメチルケトン及びtert‐ブチルメチルエーテルで洗浄される。収率:146 g (90%)、m.p. 170.5〜171.5℃。
見かけの密度 0.32 g/cm3。
d(0.5) = 38μm、及びd(0.9) = 94μm。
区間1〜2の伸長パラメータを有する粒子の含量:71%。
(S)‐N,N‐ジメチル‐3‐(ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩(デュロキセチン)の再結晶
デュロキセチン(160 g)は、1200 mlのエチルメチルケトン中で撹拌され、19 mlの水が添加される。その後、300 ml(水/エチルメチルケトンの共沸性混合物)は、1時間の蒸留により取り除かれる。懸濁液は1時間、30℃に冷却され、1時間撹拌される。結晶は吸引され、エチルメチルケトン及びtert‐ブチルメチルエーテルで洗浄される。収率:144 g (90%)、m.p. 170.5〜171.5℃。
見かけの密度 0.31 g/cm3。
d(0.5) = 51μm、及びd(0.9) = 112μm。
区間1〜2の伸長パラメータを有する粒子の含量:72%。
(S)‐N,N‐ジメチル‐3‐(ナフチルオキシ)‐3‐(2‐チエニル)プロピルアミン塩酸塩(デュロキセチン)の再結晶
デュロキセチン(160 g)は、750 mlのエチルメチルケトン及び75 mlのエタノール中で撹拌され、混合物は沸点まで加熱される。その後、150 ml(メタノール/エチルメチルケトンの共沸性混合物)は、60分間の蒸留により取り除かれ、同時に150 mlのエチルメチルケトンが液滴添加される。懸濁液は1時間、30℃に冷却され、この温度で1時間撹拌される。結晶は吸引され、エチルメチルケトン及びtert‐ブチルメチルエーテルで洗浄される。収率:146 g (90%)、m.p.:170.5〜171.5℃。
見かけの密度 0.38 g/cm3。
d(0.5) = 47μm、及びd(0.9) = 129μm。
区間1〜2の伸長パラメータを有する粒子の含量:75%。
Claims (25)
- 酢酸エチル、アセトン、又はエチルメチルケトン(2‐ブタノン)が前記非プロトン性溶媒として用いられ、且つ水、メタノール、エタノール又は2‐プロパノールが前記プロトン性溶媒として用いられることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶化が、30℃から溶媒の混合物の沸点までの範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 結晶化の間、水の含量が、1.70体積%〜0体積%に及ぶことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 結晶化の間、メタノール、エタノール、又は2‐プロパノールの含量が、50体積%〜0体積%に及ぶことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 結晶化の間、非プロトン性とプロトン性溶媒の体積比が、非プロトン性溶媒の段階的な添加により調整されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- プロトン性溶媒の、すなわち、水、メタノール、エタノール、又は2‐プロパノールの含量が、蒸留による、プロトン性溶媒の、又は水、メタノール、エタノール、又は2‐プロパノールを含む溶媒の共沸性混合物の段階的除去により、結晶化の間減少することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- プロトン性溶媒の、すなわち、水、メタノール、エタノール、又は2‐プロパノールの含量が、蒸留及び非プロトン性溶媒の同時添加による、プロトン性溶媒の、又は水、メタノール、エタノール、又は2‐プロパノールを含む溶媒の共沸性混合物の段階的除去により、結晶化の間減少することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- デュロキセチンの結晶化後、懸濁液が20〜40℃に冷却され、且つデュロキセチンが濾過より取り除かれることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 見かけの密度が、0.25 g/cm3超であることを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 見かけの密度が、0.30〜0.40 g/cm3の範囲であることを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 平滑で透明な結晶を含むことを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 少なくとも80μmの、レーザー回折により測定されるd(0.9)パーセンタイルの値を有する、結晶デュロキセチン。
- 90〜190μmの範囲で、レーザー回折により測定されるd(0.9)パーセンタイルの値を有する、結晶デュロキセチン。
- 少なくとも30μmの、レーザー回折により測定されるd(0.5)パーセンタイルの値を有する、結晶デュロキセチン。
- 35〜80μmの範囲で、レーザー回折により測定されるd(0.5)パーセンタイルの値を有する、結晶デュロキセチン。
- 少なくとも10μmの、レーザー回折により測定されるd(0.1)パーセンタイルの値を有する、結晶デュロキセチン。
- 10〜30μmの範囲で、レーザー回折により測定されるd(0.1)パーセンタイルの値を有する、結晶デュロキセチン。
- 90μmより大きい結晶を少なくとも10%を含むことを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 50μmより大きい結晶を少なくとも33%を含むことを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 10μmより大きい結晶を少なくとも90%を含むことを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 結晶の少なくとも65%が、1〜2の範囲の伸長パラメータ値を有することを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 結晶の少なくとも85%が、1〜3の範囲の伸長パラメータ値を有することを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 150μm2超の平均面積値を有する結晶を含むことを特徴とする、結晶デュロキセチン。
- 請求項10〜24のいずれか一項に定義されるようなデュロキセチン、及びさらなる医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
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