PT1539673E - Processo para preparação de beta-aminoálcoois nmonossubstituídos - Google Patents

Processo para preparação de beta-aminoálcoois nmonossubstituídos Download PDF

Info

Publication number
PT1539673E
PT1539673E PT03762669T PT03762669T PT1539673E PT 1539673 E PT1539673 E PT 1539673E PT 03762669 T PT03762669 T PT 03762669T PT 03762669 T PT03762669 T PT 03762669T PT 1539673 E PT1539673 E PT 1539673E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
thienyl
formula
alkyl
group
compound
Prior art date
Application number
PT03762669T
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Michel
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30011063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1539673(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of PT1539673E publication Critical patent/PT1539673E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE BETA-AMINOÁLCOOIS N-MONOSSUBSTITUÍDOS". A presente invenção refere-se a um processo para preparação de β-aminoálcoois N-monossubstituídos da fórmula
R
/
HO
I e/ou um sal de adição de um ácido protónico via síntese direta de β-cetoaminas N-monossubstituídas da fórmula
O R1
R
'N H
II e/ou um sal de adição de um ácido protónico. β-Aminoálcoois N-monossubstituídos da fórmula I como (S)-(-)-3-N-metilamino-l-(2-tienil)-1-propanol (LY293628) são intermediários-chave úteis e blocos de construção para a preparação de compostos farmaceuticamente activos como (S)- (+)-metil-[3-(1-naftilóxi)-3-(2-tienil)-propil]- amina ((S)-duloxetina) (Liu, H et al., Chirality 12 (2000) 26-29) um composto neuroactivo potencial que inibe fortemente a absorção de serotonina e norfedrina (Deeter, J. et al., Tetrahedron Lett. 31 (1990)7101 - 7104). 2S.
LY293628
Seguidamente, os termos "amina" ou "aminas" incluem a adição dos seus sais correspondentes de ácidos protónicos.
Preparação directa de β- cetoaminas N-monossubstituidas da fórmula II estabelece uma fonte alternativa e economicamente vantajosa para produção industrial de β-amino alcoóis N-monossubstituidos da fórmula I.
Compostos da fórmula II foram primeiramente sintetizados em 1922 por reacção de cetonas com formaldeído e alquilaminas primárias ou secundárias na presença de ácido clorídrico (Mannich, C. et al., Chem. Ber. 55 (1922) 356-365) . Nessas reacções com alquilaminas primárias, a formação de cloridratos de β- cetoaminas terciárias da fórmula
prevalecem em relação à formação de cloridratos de β-cetoaminas secundárias da fórmula II. Estas descobertas foram apoiadas por Blicke et al. (J. Am. Chem. Soc. 64 3 (1942) 451 - 454) e Becker et al. (Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna-Merseburg. 11 (1969) 38-41).
De acordo com Mannich et al., a destilação a vapor de β-cetoaminas terciárias da fórmula III resulta na formação de β-cetoaminas secundárias da fórmula II em rendimentos bastante satisfatórios, acompanhadas por compostos vinílicos e outros subprodutos.
Apesar da perda de mais de 50 % dos compostos de partida e devido à falta de processos alternativos, este procedimento é ainda usado para a preparação de β-cetoaminas secundárias.
Também em Bickle, F.F., Organic reactions, Vol.l, Capitulo 10, The Mannich Reaction, 1942,303-341 é divulgado que a reacção de Mannich com o uso de aminas primárias conduz a muitos produtos secundários.
Nobles, L.W. et al, J.Am. Pharm.Assoe, Sei. Ed., 67, 1958, 77-81 divulga entre muitos compostos de acordo com os compostos da Fórmula II contendo grupos de amina N,N-dissubstituida, apenas um composto contendo um grupobenzilamino, o qual é obtido a baixo rendimento.
Outra desvantagem nos métodos de preparação de β-cetoaminas presentemente conhecidos é a necessidade de isolamento dos compostos intermediários desejados da fórmula II dos subprodutos não desejados da fórmula III. EP-A 457 559 e EP-A 650 965 divulgam a preparação de N,N-dimetil β-aminoálcoois através da reacção do tipo Mannich de metilcetonas com paraformaldeido e dimetilamina 4 seguida por redução do grupo carbonilo. Após a reacção do grupo hidroxilo, fornecendo derivados de éteres de alquilo ou arilo, um radical metilo é removido para obter compostos N-monossubstituidos que exigem reacções delicadas e caras.
Somente Becker et al. divulgam alguns poucos exemplos com rendimentos de cerca de 60 % de N-monometil β-cetoaminas usando oxalatos de N-metilamónio como fonte de nitrogénio. Apesar disso, o processo divulgado por Becker et al. não é vantajoso porque ele depende estritamente do uso de amino oxalatos. Em contraste com as aminas livres ou cloridratos correspondentes, oxalatos de aminas primárias não são comercialmente disponíveis e sua preparação exige etapas adicionais de síntese e purificação. O uso de oxalatos é também desvantajoso porque ele exige equivalentes de redução adicionais na etapa seguinte, reduzindo os intermediários cetónicos a compostos do título.
Nenhum dos processos conhecidos para a produção de β-amino álcoois N-monossubstituídos da fórmula I e de seus derivados éter inclui, pretende ou tem relação com produtos intermediários comparáveis a β-cetoaminas N-monossubstituídas da fórmula II da presente invenção. Embora muitos esforços tenham sido feitos para encontrar novos processos de preparação, o caminho da presente invenção para síntese directa de β-cetoaminas N-monossubstituídas e subsequente redução a β-amino álcoois N-monossubstituído ainda não foi divulgado. 5 0 problema a ser resolvido assentava na provisão de um processo alternativo e eficiente para a síntese de β-amino alcoóis N-monossubstituídos e de seus derivados com altos rendimentos. Além disso, o processo proposto deve prover altos rendimentos independentemente de aspectos estéricos dos compostos amino ou carbonila usados.
Os problemas mencionados puderam ser resolvidos de acordo com a reivindicação 1.
Partindo de metilcetonas comercialmente disponíveis e aminas primárias e/ou de um sal de adição de um ácido protónico, que foram reagidos com formaldeído na presença de um solvente e opcionalmente de um ácido protónico numa pressão acima de 1,5 bar, foram obtidas com alto rendimento β- cetoaminas N-monossubstituídas que puderam ser directamente reduzidas aos β-amino alcoóis N-monossubstituídos.
Como vantagem adicional do presente processo, surge a obtenção de altos rendimentos de N-monometil β-cetoaminas, por uso directo de cloridrato de metilamina que é facilmente disponível, barato e já que é um composto sólido, fácil de manusear. A presente invenção divulga um processo para preparação de um composto da fórmula
R
H 6 arilo ou aralquilo, cada um sendo opcionalmente adicionalmente substituído com alquilo, alcóxi e/ou halogéneo, processo esse que inclui as etapas de a) reacção de uma mistura compreendendo (i) uma metilcetona da fórmula
IV em que R1 é como definido acima, (ii) um composto da fórmula
H2N-R2 V e/ou um sal de adição de um ácido protónico, em que R2 é como definido acima, e (iii)formaldeido ou uma fonte de formaldeido seleccionada no grupo que consiste em formaldeido em solução aquosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldeido e suas misturas na presença de um solvente seleccionado no grupo que consiste em água, álcoois alifáticos, álcoois cicloalifáticos e suas misturas, e opcionalmente um ácido protónico para fornecer um composto da fórmula
R
0
II e/ou um sal de adição de um ácido protónico, e b) redução do grupo carbonilo da referida β-cetoamina para fornecer um composto da fórmula I, e/ou um sal de adição de um ácido protónico, 7 em que a primeira etapa é realizada em uma pressão acima de 1,5 bar. numa forma de realização preferida, R1 e R2 podem independentemente representar alquilo linear ou ramificado em Ci-Cs, cicloalquilo em C3-C8, fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo , tienilo, benzo[b] tienilo ou aralquilo, em que a porção alquilo do resíduo aralquilo é alquilo linear em C1-4, e a porção arilo é seleccionada no grupo que consiste em fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo e benzo[b]tienilo, cada arilo ou aralquilo sendo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo linear ou ramificado e m C1-4, alcoxi linear ou ramificada em Ci~ 4, cicloalquilo em C3_6, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5. É particularmente preferível que R1 represente furanilo ou tienilo. É também particularmente preferível que R2 represente alquilo linear ou ramificado em C1-8. Com particular preferência R2 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo.
Preferivelmente, o composto da fórmula V é usado como amina livre e/ou um sal de adição de ácido protónico. Particularmente preferidos são aminas livres, formatos acetatos, oxalatos, cloridratos, bromidratos ou suas misturas. Mais particularmente preferidos são as aminas livres e/ou cloridratos.
Em uma modalidade preferida, o composto da fórmula V está presente em uma quantidade pelo menos equimolar ao do composto da fórmula IV. Com particular preferência, a 8 razão molar do composto da fórmula V para o composto da fórmula IV fica entre 1 e 2.
Numa forma de realização preferida, o solvente contém água, um álcool alifático ou cicloalifático ou uma mistura dos mesmos. Álcoois particularmente preferidos são álcoois alifáticos lineares ou ramificados em C1-12, álcoois cicloalifáticos em C5-8, etileno glicóis di-e/ou triméricos ou derivados mono alquilo ou acetilo em Ci_4 dos mesmos, cada um dos referidos álcoois, contendo 1 a 3 grupos hidróxi.
Exemplos dos referidos álcoois são metanol, etanol, propanol, álcool isopropilico, butanol, isobutanol, terc-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, cicloexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietileno glicol, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoacetato, trietilenoglicol, trietilenoglicol monometil éter, trietileno glicol monoetil éter, trietileno glicol monobutil éter e trietileno glicol monoacetato.
Preferivelmente o referido álcool é etanol, propanol, álcool isopropilico, butanol, isobutanol, terc-butanol, dietileno glicol, ou trietileno glicol. 0 ácido protónico pode ser qualquer ácido orgânico ou inorgânico, o ácido sendo preferivelmente seleccionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido 9 propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido benzóico, HF, HC1, HBr, Hl, H2S04 e H3PO4. Numa forma de realização preferida o ácido protónico pode ser um sal ácido de um ácido polibásico orgânico ou inorgânico como malonatos monoalcalinos, hidrogenossulfatos de álcali, hidrogenofosfatos de álcali, e hidrogenocarbonatos de álcali.
Mais preferivelmente, o ácido protónico é seleccionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, HC1 e HBr, sendo mais preferivelmente seleccionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, HC1 e HBr.
Preferivelmente a etapa de reacção a) é realizada com acréscimo de sais de adição de aminas ou ácidos protónicos, já que mesmo β-cetoaminas livres destiladas da fórmula II tendem a se decompor e formar subprodutos quando armazenadas, enquanto os sais de adição correspondentes podem ser armazenados durante um periodo mais longo sem decomposição. Nos produtos, a razão de amina livre e seu sal corresponde à razão de sais de adição de aminas e ácidos protónicos acrescentados para a quantidade total de amina durante a etapa de reacção a).
Numa forma de realização preferida, a pressão durante a etapa de reacção a) fica acima de 1,5 bar, mais preferivelmente na faixa de 1,5 a 10 bar e com particular preferência na faixa de 1,5 a 5 bar.
Em contraste com Becker et al., o processo da invenção geralmente permite preparação directa de β-cetoaminas N-monossubstituídas e sais de adição de ácidos protónicos 10 das mesmas. Os produtos obtidos pelo processo da invenção podem ser reduzidos ou reagidos subsequentemente sem conversão adicional em outros sais. A presente invenção também proporciona um composto da fórmula
e seus sais de adição de ácidos protónicos, em que R1 representa furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tienilo ou benzo[b]tienilo, cada um sendo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo linear ou ramificado em Ci_4, alcoxi linear ou ramificado em Cl-4, cicloalquilo em C3_6, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5 e em que R2 é seleccionado no grupo que consiste em alquilo linear ou ramificado em Ci-s, cicloalquilo em C3-Cs, fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo , tienilo e benzo[b] tienilo e aralquilo, em que a porção alquilo do resíduo aralquilo é alquilo linear em C1-4, e a porção arilo é seleccionada no grupo que consiste em fenilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo e benzo[b]tienilo, cada arilo ou aralquilo sendo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo linear ou ramificado em C1-4 , alcoxi linear ou ramificado em Ci~4, cicloalquilo em C3_6, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5, com excepção do composto em que R1 é tienilo e R2 é benzilo. A presente invenção também proporciona um composto da fórmula 11
e seus sais de adição de ácidos protónicos, em que R4 representa metilo, etilo, isobutilo e terc-butilo. A presente invenção também proporciona um composto da fórmula
VII e seus sais de adição de ácidos protónicos. A presente invenção também providencia um composto da fórmula
11 VIII e seus sais de adição de ácidos protónicos.
Procedimento Geral para os Exemplos 1 a 8
Uma mistura de metilcetona (1 equivalente (eq)) , alquiloamina primária e/ou um de seus sais de adição (1,1 a 1,5 eq) , formaldeido (1,4 a 1,5 eq) , um solvente, opcionalmente na presença de um ácido protónico, é 12 aquecida numa autoclave numa pressão total acima de 1,5 bar durante 5 a 24 horas. Depois disso, a solução de reacção é arrefecida a 20°C. Opcionalmente, o solvente da reacção pode, então, ser removido parcial ou totalmente e um solvente como acetato de etilo ou álcool isopropilico podem ser adicionados com agitação vigorosa, se necessário, para facilitar a precipitação do produto. A suspensão é arrefecida (0 a 20°C) e filtrada após precipitação (0,5 a 10 horas), opcionalmente lavada e seca para fornecer um pó ligeiramente amarelo a branco num rendimento entre 50 e 75 %. O produto pode ser recristalizado a partir de álcool isopropilico e/ou acetato de etilo se necessário. Se a estabilidade da base livre for suficiente em condições ambientes, a extracção com um solvente orgânico e uma base aquosa fornece a base livre.
Procedimento Geral para os Exemplos Comparativos 1 a 6 O produto pode ser
Uma mistura de metilcetona (1 equivalente (eq)), alquilamina primária e/ou um de seus sais de adição (1,1 a 1,5 eq) , formaldeido (1,0 a 1,5 eq) opcionalmente na presença de um ácido protónico, é aquecida em um solvente em refluxo por 5 a 24 horas. Depois disso, a mistura é arrefecida a 20°C. Opcionalmente, o solvente da reacção pode, então, ser removido parcial ou totalmente e um solvente como acetato de etilo ou álcool isopropilico podem ser adicionados sob agitação vigorosa, se necessário, para facilitar a precipitação do produto. A suspensão é arrefecida (0 a 20°C) e filtrada após precipitação (0,5 a 10 horas), opcionalmente lavada e seca para fornecer um pó ligeiramente amarelo a branco num rendimento entre 30 e 45 %. 13 recristalizado a partir de álcool isopropílico e/ou acetato de etilo, se necessário.
Exemplo 1: Cloridrato de 3-(metilamina)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = metilo) 2-Acetiltiofeno (25,5 g, 200 mmoles); cloridrato de metilamina (14,9 g, 220 mmoles, 1,1 eq); paraformaldeido (8,2 g, 280 mmoles, 1,4 eq) ; HC1 conc. (1,0 g); etanol (100 mL) ; 110°C por 9 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (50 mL) em vácuo; adição de acetato de etilo (200 mL); cerca de 71 % de rendimento. 1H- RMN δ (DMSO- d6, O O MHz) : 9,16 (2H, s, Br) , 8, 07 (1H, dd, J = = 5,0, 1, 0), 8,01 (1H, dd, j - 3, 8, 1,0), 7, 29 (1H, dd, o \ J = = 5,0, 3, 8), 3,L 19 (2H, t), 3, ,20 (2H , t) , 2, 56 (3H, o; . 13c- RMN δ (DMSO- d6, 100 MHz) : 189,9 , 142,7 , 135, 4, 133,8, 128 ,8, 43,1, 34 , 6, 32, 4.
Exemplo 2: Cloridrato de 3-(metilamina)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = metilo) 2-Acetiltiofeno (24,9 g, 197 mmoles); cloridrato de metilamina (14,8 g, 219 mmoles, 1,1 eq) ; paraformaldeido (8,3 g, 276 mmoles, 1,4 eq) ; HC1 conc. (1,1 g) ; álcool isopropilico (100 mL) ; 110°C por 8 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; adição de álcool isopropilico (50 mL); cerca de 65 % de rendimento.
Exemplo comparativo 1: Cloridrato de 3-(metilamina)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = metila) 14 2-Acetiltiofeno (7,9 g, 300 mmoles); cloridrato de metilamina (30,4 g, 450 mmoles, 1,5 eq) ; paraformaldeído (12,6 g, 420 mmoles, 1,4 eq); HC1 cone. (1,5 g); álcool isopropílico (200 mL); aquecimento em refluxo (82°C) por 8 horas; adição de acetato de etilo (200 mL); cerca de 43 % de rendimento.
Exemplo 3: Cloridrato de 3-(etilamin)-1-(tiofen-2- il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = etilo) 2-Acetiltiofeno (6,3 g, 50 mmoles); cloridrato de etilamina (6,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (2,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); HC1 conc. (0,3 g); etanol (35 mL); 110°C por 9 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (25 mL) em vácuo; adição de acetato de etilo (50 mL); cerca de 73 % de rendimento. 1H-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz) : 9,3 (2H, s, br) , 8,08 (1H, dd), 8,00 (1H, dd), 7,28 (1H, dd), 3,51 (2H, t), 3,20 (2H, t), 2,96 (2H, q), 1,23 (3H, t).
Exemplo comparativo 2: Cloridrato de 3-(etilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = etilo) 2-Acetiltiofeno (12,6 g, 100 mmoles); cloridrato de etilamina (12,2 g, 150 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq) ; HC1 conc. (0,5 g) ; etanol (70 mL) ; aquecimento em refluxo (78°C) por 6 horas; remoção de etanol (25 mL) em vácuo; adição de acetato de etilo (70 mL); cerca de 31 % de rendimento.
Exemplo 4 : Cloridrato de 3-(isobutilamino)-1-(tiofen-2- 15 il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = isobutilo) 2-Acetiltiofeno (6,3 g, 50 mmoles); cloridrato de isobutilamina (8,3 g, 75 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (2,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); HC1 conc. (0,3 g); etanol (35 mL); 110°C por 9 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (35 mL) em vácuo; adição de acetato de etilo (50 mL); cerca de 56 % de rendimento. 1H-RMN δ (DMSO-de, 400 MHz) : 9,0 (2H, s, br) , 8,08 (1H, dd) , 7,99 (1H, dd), 7,29 (1H, dd) , 3,55 (2H, t) , 3,22 (2H, t), 2,78 (2H, d), 2,03 (1H, m) , 0,96 (6H, d).
Exemplo comparativo 3: Cloridrato de 3-(isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = isobutilo) 2-Acetiltiofeno (12,6 g, 100 mmoles); cloridrato de isobutilamina (16,5 g, 150 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq); HC1 conc. (0,5 g); butanol (70 mL); aquecimento em refluxo (108°C) por 7 horas; adição de acetato de etilo (100 mL) ; cerca de 40 % de rendimento.
Exemplo 5: Cloridrato de 3-(terc-butilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = terc-butilo) 2-Acetiltiofeno (6,3 g, 50 mmoles); cloridrato de terc- butilamina (8,3 g, 75 mmoles, 1,5 eq) ; paraformaldeído (2,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq) ; HC1 conc. (0,3 g) ; butanol (35 mL); 117°C por 9 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; adição de acetato de etilo (50 mL); cerca de 52 % de rendimento. 16 1H-RMN Ô (DMSO-de, 400 MHz) : 9,2 (2H, s, br) , 8,08 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,30 (1H, dd) , 3,54 (2H, t) , 3,19 (2H, t), 1,34 (9H, s).
Exemplo comparativo 4: Cloridrato de 3-(terc-butilamino)- 1- (tiofen-2-il)propan-l-ona (II, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = terc-butilo) 2- Acetiltiofeno (12,6 g, 100 mmoles); cloridrato de terc- butilamina (16,5 g, 150 mmoles, 1,5 eq) ; paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq); HCl conc. (0,5 g); butanol (70 mL) ; aquecimento em refluxo (108°C) por 18 horas; adição de acetato de etilo (100 mL) ; cerca de 37 % de rendimento.
Exemplo 6: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(furan-2-il)propan-l-ona (II, R1 = furan-2-ilo, R2 = metilo) 2-Acetilfurano (7,5 g, 68 mmoles); cloridrato de metilamina (6,9 g, 102 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (3,1 g, 102 mmoles, 1,5 eq); HCl conc. (1,15 g); etanol (35 mL); 110°C por 8 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (30 mL) em vácuo; adição de acetato de etilo (50 mL); cerca de 64 % de rendimento. 2H-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz) : 9,0 (2H, s, br) , 8,05 (1H, m) , 7,53 (1H, m) , 6,77 (1H, m) , 3,34 (2H, t) , 3,2 (2H, m), 2,57 (3H, s, br).
Exemplo comparativo 5: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(furan-2-il)propan-l-ona (II, R1 = furan-2-ilo, R2 = metilo) 17 2-Acetilfurano (11,0 g, 100 mmoles); cloridrato de metilamina (10,1 g, 150 mmoles, 1,5 eq)/ paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq); HC1 conc. (0,5 g); butanol (70 mL); aquecimento em refluxo (108°C) por 7 horas; adição de acetato de etila (100 mL); cerca de 44 % de rendimento.
Exemplo 7: Cloridrato de 3- (metilamino)-1-fenilpropan-l-ona (II, R1 = fenilo, R2 = metilo) 2-Acetofenona (21,0 g, 175 mmoles); cloridrato de metilamina (17,5 g, 263 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (7,9 g, 263 mmoles, 1,5 eq); HC1 conc. (1,1 g); etanol (130 mL); 115°C por 24 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; adição de acetato de etilo (170 mL); cerca de 52 % de rendimento. 2H-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz) : 9,2 (2H, s, br) , 8,0 (2H, m) , 7,7 (1H, m) , 7,6 (2H, m) , 3,55 (2H, t) , 3,21 (2H, t) , 2,59 (3H, s).
Exemplo 8: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(2- naftil)propan-l-ona (II, R1 = 2-naftilo, R2 = metilo) 2-Acetonaftona (8,5 g, 50 mmoles); cloridrato de metilamina (5,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (2,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); HCl conc. (0,3 g); etanol (35 mL); 117°C por 14 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (35 mL) em vácuo; adição de acetato de etilo (50 mL); cerca de 60 % de rendimento. 1 H-RMN δ (DMSO-de, 400 MHz): 9,3 (2H, s, br) , 8,74 (1H, 2 s), 8,17 (1H, d), 8,0 (3H, m) , 7,7 (2H, m) , 3,70 (2H, t) , 18 3,28 (2Η, m), 2,60 (3H, s).
Exemplo comparativo 6: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(2-naftil)propan-l-ona (II, R1 = 2-naftilo, R2 = metilo) 2-Acetonaftona (17,0 g, 100 mmoles); cloridrato de metilamina (10,1 g, 150 mmoles, 1,5 eq) ; paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq) ; HCl conc. (0,5 g) ; etanol (70 mL); aquecimento em refluxo (78°C) por 5 horas; remoção de etanol (30 mL) em vácuo; adição de acetato de etilo (100 mL); cerca de 42 % de rendimento.
Exemplo 9: 3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ol (I, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = metilo) A uma mistura de cloridrato de 3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ona (10,3 g, 50 mmoles) e etanol (35 mL) a 4°C, foi acrescentado hidróxido de sódio (4,0 g de uma solução aquosa a 50 %) em cerca de 5 minutos. Depois disso, boroidreto de sódio puro (0,95 g, 25 mmoles, 1,0 eq) foi adicionado em várias porções em cerca de 30 minutos. No final da adição, a suspensão foi agitada por 4 horas na mesma temperatura, sendo, então acetona (10,0 mL) adicionada em gotas em 5 minutos, e a mistura agitada por mais 10 minutos. Água (20 mL) foi, então, adicionada. Depois, a mistura foi concentrada cerca de 5 vezes sob vácuo e o residuo foi extraído com terc-butil metiléter (2 x 20 mL). As fases orgânicas reunidas foram finalmente concentradas em vácuo fornecendo um óleo alaranjado que cristalizou espontaneamente após poucas horas. Finalmente, foi obtido um sólido alaranjado (7,2 g, 84 % de rendimento). Este composto pode, então, ser usado sem purificação adicional. 19 2h-rmn δ (DMSO- " d6, 400 MHz) : 7,35 (1H, dd, \—1 co ^T1 II •“D 0), 6,94 ( 1H, dd, J = 4,8, 3,6), 6, 90 (1H, dd, J = 3,6, 1, 0), 4,90 (1H, t) , 3,7 (2 H , m) , 2,56 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,79 ( 2H, q) · 13C-RMN δ (DMSC '-d6, 100 MHz) : 150, .9, 126,3, , 123,7, 122 ,3, 67,8, 48, 5, 38 ,7, 36, 0
Exemplo 10: 3-(Isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ol (I, R1 = tiofen-2-ilo, R2 = metilo) A uma mistura de cloridrato de 3-(isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-l-ona (4,2 g, 19,4 mmoles) e etanol (30 mL) a 4°C, foi acrescentado hidróxido de sódio (1,6 g de uma solução aquosa a 50 %) em cerca de 20 minutos. Depois disso, boroidreto de sódio puro (0,37 g, 9,7 mmoles, 1,0 eq) foi adicionado em várias porções em cerca de 30 minutos. No final da adição, a suspensão foi agitada por 4 horas na mesma temperatura, sendo, então acetona (10,0 mL) adicionada em gotas em 20 minutos, e a mistura agitada por mais 10 minutos. Depois, o precipitado foi removido por filtração e a mistura concentrada sob vácuo, fornecendo um óleo alaranjado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando uma mistura 40 : 10 : 1 (v : v : v ) de cloreto de metileno / metanol / hidróxido de amónio (solução aquosa a 25 %), fornecendo 3,1 g (76 % de rendimento) de produto. ^-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz) : 7,20 (1H, dd, J = 4,8, 1,0), 6,98 (1H, dd), 6,94 (1H, dd, J = 4,8, 3,6), 5,20 (1H, dd), 4,98 (2H, br) , 3,02 (1H, m) , 2,93 (1H, m) , 2,43 (2H, symm. m) , 2,03 (lh, m) , 1,97 (1H, m) , 1,80 (1H, 20 sept), 0,95 (6H, d). 13C-RMN δ (DMSO-d6, 100 MHz) : 150,9, 126, 3, 123, 8, 122,5, 72,1, 57,8, 48,5, 37,4, 28,2, 20,8.
Lisboa, 31 de Outubro de 2007

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparação de um composto da fórmula R
/ •R HO e/ou um sal de adição de um ácido protónico, em que R1 e R2 representam independentemente alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, cada arilo ou aralquilo sendo opcionalmente adicionalmente substituído com alquilo, alcoxi e/ou halogéneo, processo esse que inclui as etapas de a) reacção de uma mistura compreendendo (i) uma metilcetona da fórmula
IV em que R1 é como definido acima, (ii) um composto da fórmula H2N-R2 V e/ou um sal de adição de um ácido protónico, em que R2 é como definido acima, e (iii) formaldeído ou uma fonte de formaldeído seleccionada no grupo que consiste em formaldeído em solução aquosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldeído e suas misturas na presença de um solvente seleccionado no grupo que consiste em água, álcoois alifáticos, álcoois cicloalifáticos e suas misturas, e opcionalmente um ácido protónico para fornecer uma β-cetoamina da fórmula 2 Ο R
,R ’Ν Η II e/ou um sal de adição de um ácido protónico, e b) redução do grupo carbonilo da referida β-cetoamina para fornecer um composto da fórmula I, e/ou um sal de adição de um ácido protónico, em que a primeira etapa é realizada em uma pressão acima de 1,5 bar.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é seleccionado no grupo que consiste em alquilo linear ou ramificado em Ci-e, cicloalquilo em C3-C8, fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzo[b] tienilo e aralquilo, em que a porção alquilo do resíduo aralquilo é alquilo linear em C1-4, e a porção arilo é seleccionada no grupo que consiste em fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo e benzo[b]tienilo, cada arilo ou aralquilo sendo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo linear ou ramificado em C1-4, alcoxi linear ou ramificado em C1-4 , cicloalquilo em C3-6, CF3, C2F5, OCF3 OU OC2F5.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é seleccionado no grupo que consiste em alquilo linear ou ramificado em Ci-s, cicloalquilo em C3-Cs, fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzo [b] tienilo e aralquilo, em que a porção alquilo do resíduo aralquilo é alquilo linear em C1-4, e a porção arilo é seleccionada no grupo que consiste em fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo e benzo[b]tienilo, cada arilo ou aralquilo sendo opcionalmente substituído 3 com halogéneo, alquilo linear ou ramificado em C1-4, alcoxi linear ou ramificada em Ci-4, cicloalquilo em C3-6, CF3, C2F5, OCF3 OU OC2F5.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto da fórmula V está presente em uma quantidade pelo menos equimolar ao do composto da fórmula IV.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o ácido protónico é um ácido carboxílico ou um ácido inorgânico, sendo preferivelmente seleccionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido benzóico, HF, HC1, HBr, Hl, H2S04 e H3PO4, malonatos monoalcalinos, hidrogenossulfatos de álcali, hidrogenofosfatos de álcali, e hidrogenocarbonatos de álcali.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que os álcoois alifáticos e cicloalifáticos são seleccionados no grupo de álcoois C1-12 alifáticos lineares ou ramificados, álcoois C5-8 cicloalifáticos, di-e/ou trietileno glicóis e derivados mono alquilo em C1-4 ou acetilo dos mesmos, cada um dos referidos álcoois contendo 1 a 3 grupos hidroxi.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o álcool é seleccionado no grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, álcool isopropilico, butanol, isobutanol, terc-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, cicloexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2- 4 butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietileno glicol, éter de dietileno glicol monometil, éter de dietileno glicol monoetil, éter de dietileno glicol monobutil, monoacetato de dietileno glicol, trietilenoglicol, éter de trietilenoglicol monometil, éter de trietileno glicol monoetil, éter de trietileno glicol monobutil e monoacetato de trietileno glicol.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a pressão durante a etapa de reacção a) é superior a 1,5 bar.
9. Composto da fórmula
e seus sais de adição de ácidos protónicos em que R1 representa furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tienilo ou benzo[b]tienilo, cada um sendo opcionalmente substituído com halogéneo, Ci-4 alquilo linear ou ramificada, Ci-4 alcoxi linear ou ramificado, C3-6 cicloalquilo, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5; e em que R2 é seleccionado no grupo que consiste em alquilo linear ou ramificado em Ci_8, cicloalquilo em C3-C8, fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo , tienilo, benzo[b] tienilo e aralquilo, em que a porção alquilo do resíduo aralquilo é alquilo linear em C1-4, e a porção arilo é seleccionada no grupo que consiste em fenilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo e benzo[b]tienilo, cada arilo ou aralquilo sendo opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo linear ou ramificado em C1-4 , 5 alcoxi linear ou ramificado em C1-4, C3-6 cicloalquilo, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5, com excepção do composto em que R1 representa 3,4, 5-triclorotieno-2-ilo.
10. Composto da fórmula
e seus sais de adição de ácidos protónicos, em que R4 representa metilo, etilo, isobutilo ou terc-butilo.
11. Composto da fórmula
VII e seus sais de adição de ácidos protónico.
12. Composto da fórmula
11 VIII e seus sais de adição de ácidos protónicos. Lisboa, 31 de Outubro de 2007
PT03762669T 2002-07-09 2003-07-09 Processo para preparação de beta-aminoálcoois nmonossubstituídos PT1539673E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02015229 2002-07-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1539673E true PT1539673E (pt) 2007-11-14

Family

ID=30011063

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT07015051T PT1852415E (pt) 2002-07-09 2003-07-09 Processo para preparação de beta-aminoálcoois n-monossubstituídos
PT03762669T PT1539673E (pt) 2002-07-09 2003-07-09 Processo para preparação de beta-aminoálcoois nmonossubstituídos

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT07015051T PT1852415E (pt) 2002-07-09 2003-07-09 Processo para preparação de beta-aminoálcoois n-monossubstituídos

Country Status (20)

Country Link
US (7) US20080119661A1 (pt)
JP (1) JP4546242B2 (pt)
KR (2) KR101027358B1 (pt)
CN (4) CN100497295C (pt)
AT (2) ATE374744T1 (pt)
AU (1) AU2010201850B2 (pt)
BR (1) BR0312651B1 (pt)
CA (1) CA2491472C (pt)
CY (1) CY1109691T1 (pt)
DE (2) DE60316698T2 (pt)
DK (1) DK1539673T3 (pt)
EA (1) EA009394B1 (pt)
ES (2) ES2334397T3 (pt)
HK (2) HK1079765A1 (pt)
IL (1) IL166107A (pt)
NO (2) NO329267B1 (pt)
NZ (1) NZ537567A (pt)
PT (2) PT1852415E (pt)
SI (1) SI1852415T1 (pt)
WO (1) WO2004005239A1 (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2490692A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Health Research, Inc. Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
DE10302595A1 (de) 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
DK1720852T3 (da) * 2004-02-19 2012-10-22 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomerrene 1-substituerede 3-aminoalkoholer
EP1566383A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Lonza AG Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
DE102004021434A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Basf Ag Schnelle schaumarme Netzer für hydrophobe Oberflächen
EA200701613A1 (ru) 2005-02-21 2008-02-28 Лонца Аг Способ получения энантиомерно чистых 1-замещенных 3-аминоспиртов
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
US20100280093A1 (en) 2006-07-03 2010-11-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation enantiomerically pure salts of n-methyl-3-(1-naphthaleneoxy)-3-(2-thienyl)propanamine
EP2114912B1 (en) 2006-12-22 2012-04-04 Synthon B.V. Process for making duloxetine and related compounds
US8288141B2 (en) 2008-08-27 2012-10-16 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
SI2329013T1 (sl) 2008-08-27 2016-03-31 Codexis, Inc. Polipeptidi ketoreduktaze za proizvodnjo 3-aril-3-hidroksipropanamina iz 3-aril-3-ketopropanamina
CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
CN108707096B (zh) * 2018-05-07 2021-03-19 上海科技大学 一种制备氨基醇衍生物的方法
CN112961045A (zh) * 2018-05-30 2021-06-15 上海科技大学 一种降解聚合物的方法
CN109134427B (zh) * 2018-10-24 2020-06-30 浙江乐普药业股份有限公司 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法
CN115677512A (zh) * 2022-10-27 2023-02-03 大连万福制药有限公司 一种合成乐卡地平中间体n-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3031248A1 (de) * 1980-08-19 1982-04-01 Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen Verfahren zur herstellung von 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropanal
US5362866A (en) * 1983-09-02 1994-11-08 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide polymeric support system with an oxidation cleavable link
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
DE10240026A1 (de) 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
EP1510517A1 (en) * 2003-09-01 2005-03-02 Lonza AG Process for the asymmetric hydrogenation of beta-amino ketones

Also Published As

Publication number Publication date
CA2491472A1 (en) 2004-01-15
US8962865B2 (en) 2015-02-24
BR0312651A (pt) 2005-04-26
KR20100135331A (ko) 2010-12-24
US20150112086A1 (en) 2015-04-23
US20150361064A1 (en) 2015-12-17
NO20100728L (no) 2005-03-11
US20110004007A1 (en) 2011-01-06
WO2004005239A1 (en) 2004-01-15
KR20050017092A (ko) 2005-02-21
DK1539673T3 (da) 2008-01-21
HK1079765A1 (en) 2006-04-13
DE60316698T2 (de) 2008-07-17
HK1145317A1 (en) 2011-04-15
CA2491472C (en) 2011-09-27
IL166107A0 (en) 2006-01-15
NO20050079L (no) 2005-03-11
CN1665773A (zh) 2005-09-07
US20170369467A1 (en) 2017-12-28
ES2334397T3 (es) 2010-03-09
US8558014B2 (en) 2013-10-15
ES2293029T3 (es) 2008-03-16
US20100240911A1 (en) 2010-09-23
US20080119661A1 (en) 2008-05-22
CN101851168A (zh) 2010-10-06
AU2010201850B2 (en) 2011-08-25
IL166107A (en) 2012-06-28
DE60329640D1 (de) 2009-11-19
PT1852415E (pt) 2009-12-18
DE60316698D1 (de) 2007-11-15
US20130310574A1 (en) 2013-11-21
JP4546242B2 (ja) 2010-09-15
AU2003250924A1 (en) 2004-01-23
BR0312651B1 (pt) 2017-10-31
NZ537567A (en) 2006-11-30
EA200500137A1 (ru) 2005-08-25
CN101851168B (zh) 2013-07-03
CN103058986A (zh) 2013-04-24
AU2010201850A1 (en) 2010-05-27
CN1891683A (zh) 2007-01-10
JP2005532383A (ja) 2005-10-27
KR101027358B1 (ko) 2011-04-11
CY1109691T1 (el) 2014-08-13
ATE444949T1 (de) 2009-10-15
EA009394B1 (ru) 2007-12-28
NO329267B1 (no) 2010-09-20
KR101021460B1 (ko) 2011-03-16
SI1852415T1 (sl) 2010-01-29
CN100497295C (zh) 2009-06-10
ATE374744T1 (de) 2007-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8962865B2 (en) Process for the preparation of N-monosubstituted β-amino alcohols
US20050171360A1 (en) Preparation of n-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propylamine via novel thiophene derivatives containing carbamate groups as intermediates
ES2330479T3 (es) Procedimiento para la preparacion de duloxetina.
EP1539673B1 (en) Process for the preparation of n -monosubstituted beta-amino alcohols
AU2003250924B2 (en) Process for the preparation of N-monosubstituted beta-amino alcohols
US20040147753A1 (en) Method for the production of biperidin
DE10160721A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Deoxybenzoinen
CN101012220A (zh) N－甲基－3－羟基－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法