BR0312651B1 - Beta-amino n-monosubstitued alcohols and their preparation processes - Google Patents

Beta-amino n-monosubstitued alcohols and their preparation processes

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Abstract

"processo para preparação de beta-amino alcoóis n-monossubstituídos". a presente invenção refere-se a um processo para síntese de <225>-amino alcoóis n-monossubstituídos de fórmula (i) e/ou um sal de adição de um ácido protônico, em que r^ 1^ e r^ 2^ representam independentemente alquila, cicloalquila, arila ou aralquila, cada um sendo opcionalmente substituído adicionalmente com alquila, aicóxi e/ou halogênio via preparação direta de <225>-amino cetonas n-monossubstituídas de fórmula seus sais de adição de ácidos protônicos, em que r^ 1^ e r^ 2^ são como definidos acima.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BETA-AMINO ALCOÓIS N-MONOSSU BSTITUÍDOS E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO". A presente invenção refere-se a um processo para preparação de β-amino alcoóis N-monossubstituídos de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico (proton acid) via síntese direta de β-ceto aminas N-monossubstituídas de fórmula e/ou um sai de adição de um ácido protônico. β-Amino alcoóis N-monossubstitu idos de fórmula I como (S)-(-)-3-N-metilamino-1 -(2-tienil)-1 -propanol (LY293628) são intermediários-chave úteis e blocos de construção para a preparação de compostos farmaceuticamente ativos como (S)- <+)-met i I - [3-( 1 - nafti lóxí )-3-(2-tíe n i I) - p ro p i I ] -a mi na ((S)- duloxetina) (Liu, H et al., Chirality 12 (2000) 26-29) um composto neuroativo potencial que inibe fortemente a absorção de serotonina e norfedrina (Deeter, J. et al., Tetrahedron Lett. 31 (1990)7101 -7104). LY293628 (S)-duloxetina No texto a seguir os termos "amína" ou "aminas" incluem sues saís de adição correspondentes de ácidos protônicos.
Preparação direta de β-ceto aminas N-monossubstituídas de fórmula II estabelece uma fonte alternativa e economicamente vantajosa para produção industrial de β-amino alcoóis N-monossubstituídos de fórmula I.
Compostos de fórmula II foram primeiramente sintetizados em 1922 por reação de cetonas com formaldeído e alquilaminas primárias ou secundárias na presença de ácido clorídrico (Mannich, C. et al., Chem. Ber. 55 (1922) 356-365). Nessas reações com alquilaminas primárias formação de cloridratos de β-ceto aminas terciárias de fórmula prevalecem em relação à formação de cloridratos de β-ceto aminas secundárias de fórmula II. Estas descobertas foram apoiadas por Blicke et al. (J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 451 - 454) e Becker et al. (Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna-Merseburg. 11 (1969) 38-41).
De acordo com Mannich et al., destilação a vapor de β-ceto aminas terciárias de fórmula III resulta na formação de β-ceto aminas secundárias de fórmula II em rendimentos bastante satisfatórios, acompanhadas por compostos vinílicos e outros subprodutos. A despeito da perda de mais de 50 % dos compostos de partida e devido a falta de processos alternativos este procedimento é ainda usado para a preparação de β-ceto aminas secundárias.
Outra desvantagem nos métodos de preparação de β-ceto aminas presentemente conhecidos é a necessidade de isolamento dos compostos intermediários desejados de fórmula II dos subprodutos não desejados de fórmula III. EP-A 457 559 e EP-A 650 965 divulgam a preparação de N,N-dimetil β-amino alcoóis via reação do tipo Mannich de metil cetonas com pa-raformaldeído e dimetilamina seguida por redução do grupo carbonila. Após reação do grupo hidroxila fornecendo derivados de alquil ou aril éter um radical metila é removido para obtenção de compostos N-monossubstituídos que exigem reações delicadas e caras.
Somente Becker et al. divulgam alguns poucos exemplos com rendimentos de cerca de 60 % de N-monometil β-cetoaminas usando oxalatos de N-metilamônio como fonte de nitrogênio. Apesar disso, o processo divulgado por Becker et al. não é vantajoso porque ele depende estritamente do uso de amino oxalatos. Em contraste com as aminas livres ou cloridratos correspondentes, oxalatos de aminas primárias não são comercialmente disponíveis e sua preparação exige etapas adicionais de síntese e purificação. O uso de oxalatos é também desvantajoso porque ele exige equivalentes de redução adicionais na etapa seguinte, reduzindo os intermediários cetônicos a compostos do título.
Nenhum dos processos conhecidos para a produção de β-amino alcoóis N-monossubstituídos de fórmula I e de seus derivados éter inclui, pretende ou cogita em produtos intermediários comparáveis a β-ceto aminas N-monossubstituídas de fórmula II da presente invenção. Embora muitos esforços ainda têm sido feitos para encontrar novos processos de preparação, o caminho da presente invenção para síntese direta de β-ceto aminas N-monossubstituídas e subseqüente redução a β-amino alcoóis N-monossubstituído ainda não foi divulgado. O problema a ser resolvido foi prover um processo alternativo e eficiente para a síntese de β-amino alcoóis N-monossubstituídos e de seus derivados com altos rendimentos. Além disso, o processo proposto deve prover altos rendimentos independentemente de aspectos estéricos dos compostos amino ou carbonila usados.
Os problemas mencionados puderam ser resolvidos de acordo com a reivindicação 1.
Partindo de metil cetonas comercialmente disponíveis e aminas primárias e/ou de um sal de adição de um ácido protônico, que foram reagidos com formaldeído na presença de um solvente e opcionalmente de um ácido protônico em uma pressão acima de 1,5 bar, β-amino cetonas N-monossubstituídas que puderam ser diretamente reduzidas aos β-amino alcoóis N-monossubstituídos foram obtidos em altos rendimentos.
Como vantagem adicional do presente processo altos rendimentos de N-monometil β-amino cetonas podem ser obtidos por uso direto de cloridrato de metilamina que é facilmente disponível, barato e já que é um composto sólido, fácil de manusear. A presente invenção divulga um processo para preparação de um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, em que R1 e R2 representam independentemente alquila, cicloalquila, arila ou aralquila, cada um sendo opcionalmente adicionalmente substituído com alquila, alcóxi e/ou halogênio, processo esse que inclui as etapas de a) reagir uma mistura composta de (i) uma metil cetona de fórmula em que R1 é como definido acima, (ii) um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, em que R2 é como definido acima, e (iii) formaldeído ou uma fonte de formaldeído selecionada no grupo que consiste em formaldeído em solução aquosa, 1,3,5-trioxano, parafor-maldeído e suas misturas na presença de um solvente selecionado no grupo que consiste em água, alcoóis alifáticos, alcoóis cicloalifáticos e suas misturas, e opcionalmente um ácido protônico para fornecer um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, e b) redução do grupo carbonila da referida β-amino cetona para fornecer um composto de fórmula I, e/ou um sal de adição de um ácido protônico, em que a primeira etapa é realizada em uma pressão acima de 1,5 bar.
Em uma modalidade preferida, R1 e R2 podem independentemente representar CrC8 alquila linear ou ramificada, C3-C8 cicloalquila, fe-nila, naftila, furanila, benzofuranila , tienila, benzo[b] tienila ou aralquila, em que a porção alquila do resíduo aralquila é Cr4alquila linear, e a porção arila é selecionada no grupo que consiste em fenila, naftila, furanila, benzofuranila, tienila e benzo[b]tienila, cada arila ou aralquila sendo opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, Cr4 alcóxi linear ou ramificada, C3-6 cicloalquila, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5. É particularmente preferível que R1 represente furanila ou tienila. É também particularmente preferível que R2 represente C-i-8 alquila linear ou ramificada. Com particular preferência R2 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila ou terc-butila.
Preferivelmente, o composto de fórmula V é usado como amina livre e/ou um sal de adição de ácido protônico. Particularmente preferidos são aminas livres, formatos acetatos, oxalatos , cloridratos, bromidratos ou suas misturas. Mais particularmente preferidos são as aminas livres e/ou cloridratos.
Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula V está presente em uma quantidade pelo menos equimolar ao do composto de fórmula IV. Com particular preferência, a razão molar do composto de fórmula V para o composto de fórmula IV fica entre 1 e 2.
Em uma modalidade preferida, o solvente contém água, um álcool alifático ou cicloalifático ou uma mistura dos mesmos.
Alcoóis particularmente preferidos são alcoóis Cm2 alifáticos lineares ou ramificados, alcoóis C5-8 cicloalifáticos, etileno glicóis di-e/ou tri-méricos ou derivados mono C-m alquila ou acetila dos mesmos, cada um dos referidos alcoóis contendo 1 a 3 grupos hidróxi.
Exemplos dos referidos alcoóis são metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, isobutanol, terc-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, cicloexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietileno glicol, dietileno glicol monome-til éter, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoacetato, trietilenoglicol, trietilenoglicol monometil éter, trietileno glicol monoetil éter, trietileno glicol monobutil éter e trietileno glicol monoacetato.
Preferivelmente o referido álcool é etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, isobutanol, terc-butanol, dietileno glicol, ou trietileno glicol. O ácido protônico pode ser qualquer ácido orgânico ou inorgânico, o ácido sendo preferivelmente selecionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido benzóico, HF, HCI, HBr, Hl, H2SO4 e H3PO4. Em uma modalidade preferida o ácido protônico pode ser um sal ácido de um ácido polibásico orgânico ou inorgânico como malonatos monoalcalinos, hidrogenossulfatos de álcali, hidrogenofosfatos de álcali, e hidrogenocarbonatos de álcali. Mais preferivelmente, o ácido protônico é selecionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, HCI e HBr, sendo mais preferivelmente selecionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, HCI e HBr.
Preferivelmente a etapa de reação a) é realizada com acréscimo de sais de adição de aminas ou ácidos protônicos, já que mesmo β-amino cetonas livres destiladas de fórmula II tendem a se decompor e formar produtos quando estocadas, enquanto os sais de adição correspondentes podem ser estocados durante um período mais longo sem decomposição. Nos produtos, a razão de amina livre e seu sal corresponde à razão de sais de adição de aminas e ácidos protônicos acrescentados para a quantidade total de amina durante a etapa de reação a).
Em uma modalidade preferida, a pressão durante a etapa de reção a) fica acima de 1,5 bar, mais preferivelmente na faixa de 1,5 a 10 bar e com particular preferência na faixa de 1,5 a 5 bar.
Em contraste com Becker et al. o processo da invenção geralmente permite preparação direta de β-ceto aminas N-monossubstituídas e sais de adição de ácidos protônicos das mesmas. Os produtos obtidos pelo processo da invenção podem ser reduzidos ou reagidos subseqüentemente sem conversão adicional em outros sais. A presente invenção também provê um composto de fórmula e seus sais de adição de ácidos protônicos, em que R1 representa furanila, benzofuranila, isobenzofuranila, tienila ou benzo[b]tienila, cada um sendo opcionalmente substituído com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 alcóxi linear ou ramificado, C3-6 cicloalquila, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5 e em que R2 é selecionado no grupo que consiste em C1-8 alquila linear ou ramificada, C3-C3 cicloalquila, fenila, naftila, furanila, benzofuranila , tienila, benzo[b] tienila e aralquila, em que a porção alquila do resíduo aralquila é Cr4alquila linear, e a porção arila é selecionada no grupo que consiste em fenila, furanila, benzofuranila, tienila e benzo[b]tienila, cada arila ou aralquila sendo opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 alcóxi linear ou ramificada, C3.6 cicloalquila, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5, com exceção do composto em que R1 é tienila e R2 é benzila. A presente invenção também provê um composto de fórmula e seus sais de adição de ácidos protônicos, em que R4 representa metila, etila, isobutila e terc-butila. A presente invenção também provê um composto de fórmula e seus sais de adição de ácidos protônicos. A presente invenção também provê um composto de fórmula e seus sais de adição de ácidos protônicos. A presente invenção também provê um processo para preparação de um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, em que R1 e R2 representam, independentemente, alquila.cicloalquila, arila ou aralquila, cada um sendo opcionalmente adicionalmente substituído com alquila, alcóxi e/ou halogênio, processo esse que compreende reagir uma mistura contendo (i) uma metil cetona de fórmula em que R1 é como definido acima, e (ii) um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, em que R2 é como definido acima, e (iii) formaldeído ou uma fonte de formaldeído selecionada no grupo que consiste em formaldeído em solução aquosa, 1,3.5-trioxano, parafor-maldeído e suas misturas na presença de um solvente selecionado no grupo que consiste em água, alcoóis alifáticos, alcoóis cicloalifáticos e suas misturas, e opcionalmente um ácido protônico para fornecer um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, em que R1 e R2 são como definidos acima, e em que a reação é realizada em uma pressão acima de 1,5 bar.
Em uma modalidade preferida, R1 e R2 independentemente representam C1-8 alquila linear ou ramificada, C3-8 cicloalquila, fenila, naftila, furanila, benzofuranila , tienila, benzo[b] tienila ou aralquila, em que a porção alquila do resíduo aralquila é Cr4alquila linear, e a porção arila é selecionada no grupo que consiste em fenila, naftila, furanila, benzofuranila, tienila e benzo[b]tienila, cada arila ou aralquila sendo opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 alcóxi linear ou ramificado, C3-6 cicloalquila, CF3, C2F5) OCF3 ou OC2F5. É particularmente preferido que R1 represente furanila ou tienila. É também particularmente preferido que R2 represente C1-8 alquila linear ou ramificada. Com particular preferência R2 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila ou terc-butila.
Preferivelmente, 0 composto de fórmula V pó de ser usado como amina livre e/ou como sal de adição de um ácido protônico do mesmo. Particularmente preferidos são aminas livres, formatos, acetatos, oxalatos , clori-dratos, bromidratos ou suas misturas. Mais particularmente preferidos são aminas livres e/ou cloridratos.
Em uma modalidade preferida o composto de fórmula V está presente em uma quantidade pelo menos equimolar ao do composto de fórmula IV. Com particular preferência, a razão molar do composto de fórmula V para 0 composto de fórmula IV fica entre 1 e 2.
Em uma modalidade preferida, o solvente contém água, um álcool alifático ou cicloalifático ou uma mistura dos mesmos.
Alcoóis particularmente preferidos são alcoóis C1.12 alifáticos lineares ou ramificados, alcoóis C5-e cicloalifáticos, etileno glicóis di-e/ou tri-méricos ou derivados mono C1-4 alquila ou acetila dos mesmos, cada um dos referidos alcoóis contendo 1 a 3 grupos hidróxi.
Exemplos dos referidos alcoóis são metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, isobutanol, terc-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, cicloexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietileno glicol, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoacetato, trietilenoglicol, trietilenoglicol monometil éter, trietileno glicol monoetil éter, trietileno glicol monobutil éter e trietileno glicol monoacetato.
Preferivelmente o referido álcool é etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, isobutanol, terc-butanol, dietileno glicol, ou trietileno glicol. O ácido protônico pode ser qualquer ácido orgânico ou inorgânico, o ácido sendo preferivelmente selecionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido benzóico, HF, HCI, HBr, Hl, H2SO4 e H3PO4. Em uma modalidade preferida o ácido protônico pode ser um sal ácido de um ácido polibásico orgânico ou inorgânico como malonatos monoalcalinos, hidrogenossulfatos de álcali, hidrogenofosfatos de álcali, e hidrogenocarbonatos de álcali. Mais preferivelmente, o ácido protônico é selecionado no grupo que consiste em ácido fórmico , ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, HCI e HBr, sendo mais preferivelmente selecionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, HCI e HBr.
Em uma modalidade preferida a pressão durante a reação fica acima de 1,5 bar, mais preferivelmente na faixa de 1,5 a 10 bar e com particular preferência na faixa de 1,5 a 5 bar. A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.
Procedimento Geral para os Exemplos 1 a 8 Uma mistura de metil cetona (1 equivalente (eq)), alquil amina primária e/ou um de seus sais de adição (1,1 a 1,5 eq), formaldeído (1,4 a 1.5 eq), um solvente, opcionalmente na presença de um ácido protônico, é aquecida em uma autoclave em uma pressão total acima de 1,5 bar por 5 a 24 horas. Depois disso, a solução de reação é resfriada a 20°C. Opcionalmente, o solvente da reação pode, então, ser removido parcial ou totalmente e um solvente como acetato de etila ou álcool isopropílico podem ser adicionados com agitação vigorosa, se necessário, para facilitar a precipitação do produto. A suspensão é resfriada (0 a 20°C) e filtrada após precipitação (0,5 a 10 horas), opcionalmente lavada e seca para fornecer um pó ligeiramente amarelo a branco em um rendimento entre 50 e 75 %. O produto pode ser recristalizado a partir de álcool isopropílico e/ou acetato de etila se necessário. Se a estabilidade da base livre for suficiente em condições ambientes, extração com um solvente orgânico e uma base aquosa fornece a base livre. Procedimento Geral para os Exemplos Comparativos 1 a 6 Uma mistura de metil cetona (1 equivalente (eq)), alquil amina primária e/ou um de seus sais de adição (1,1 a 1,5 eq), formaldeído (1,0 a 1.5 eq) opcionalmente na presença de um ácido protônico, é aquecida em um solvente em refluxo por 5 a 24 horas. Depois disso, a mistura é resfriada a 20°C. Opcionalmente, o solvente da reação pode, então, ser removido parcial ou totalmente e um solvente como acetato de etila ou álcool isopropílico podem ser adicionados sob agitação vigorosa, se necessário, para facilitar a precipitação do produto. A suspensão é resfriada (0 a 20°C) e filtrada após precipitação (0,5 a 10 horas), opcionalmente lavada e seca para fornecer um pó ligeiramente amarelo a branco em um rendimento entre 30 e 45 %. O produto pode ser recristalizado a partir de álcool isopropílico e/ou acetato de etila se necessário.
Exemplo 1: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = metila) 2-Acetiltiofeno (25,5 g, 200 mmoles); cloridrato de metilamina (14,9 g, 220 mmoles, 1,1 eq); paraformaldeído (8,2 g, 280 mmoles, 1,4 eq); HCI conc. (1,0 g); etanol (100 ml); 110°C por 9 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (50 ml) em vácuo; adição de acetato de etila (200 ml); cerca de 71 % de rendimento. 1H-RMN δ (DMSO-de, 400 MHz) : 9,16 (2H, s, Br), 8,07 (1H, dd, J = 5,0, 1,0), 8,01 (1H, dd, j = 3,8, 1,0), 7,29 (1H, dd, J = 5,0, 3,8), 3,49 (2H, t), 3,20 (2H, t), 2,56 (3H, s). 13C-RMN δ (DMSO-d6, 100 MHz) : 189,9, 142,7, 135,4, 133,8, 128,8, 43,1,34,6,32,4.
Exemplo 2: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = metila) 2-Acetiltiofeno (24,9 g, 197 mmoles); cloridrato de metilamina (14,8 g, 219 mmoles, 1,1 eq); paraformaldeído (8,3 g, 276 mmoles, 1,4 eq); HCI conc. (1,1 g); álcool isopropílico (100 ml); 110°C por 8 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; adição de álcool isopropílico (50 ml); cerca de 65 % de rendimento.
Exemplo comparativo 1: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = metila) 2-Acetiltiofeno (7,9 g, 300 mmoles); cloridrato de metilamina (30,4 g, 450 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (12,6 g, 420 mmoles, 1,4 eq); HCI conc. (1,5 g); álcool isopropílico (200 ml); aquecimento em refluxo (82°C) por 8 horas; adição de acetato de etila (200 ml); cerca de 43 % de rendimento.
Exemplo 3: Cloridrato de 3-(etilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = etila) 2-Acetiltiofeno (6,3 g, 50 mmoles); cloridrato de etilamina (6,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (2,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); HCI conc. (0,3 g); etanol (35 ml); 110°C por 9 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (25 ml) em vácuo; adição de acetato de etila (50 ml); cerca de 73 % de rendimento. 1 H-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz) : 9,3 (2H, s, br), 8,08 (1H, dd), 8,00 (1H, dd), 7,28 (1H, dd), 3,51 (2H, t), 3,20 (2H, t), 2,96 (2H, q), 1,23 (3H, t). Exemplo comparativo 2: Cloridrato de 3-(etilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1- ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = etila) 2-Acetiltiofeno (12,6 g, 100 mmoles); cloridrato de etilamina (12,2 g, 150 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq); HCI conc. (0,5 g); etanol (70 ml); aquecimento em refluxo (78°C) por 6 horas; remoção de etanol (25 ml) em vácuo; adição de acetato de etila (70 ml); cerca de 31 % de rendimento.
Exemplo 4: Cloridrato de 3-(isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = isobutila) 2-Acetiltiofeno (6,3 g, 50 mmoles); cloridrato de isobutilamina (8,3 g, 75 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (2,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); HCI conc. (0,3 g); etanol (35 ml); 110°C por 9 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (35 ml) em vácuo; adição de acetato de etila (50 ml); cerca de 56 % de rendimento. 1H-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz) : 9,0 (2H, s, br), 8,08 (1H, dd), 7,99 (1H, dd), 7,29 (1H, dd), 3,55 (2H, t), 3,22 (2H, t), 2,78 (2H, d), 2,03 (1H, m), 0,96 (6H, d).
Exemplo comparativo 3: Cloridrato de 3-(isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = isobutila) 2-Acetiltiofeno (12,6 g, 100 mmoles); cloridrato de isobutilamina (16,5 g, 150 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq); HCI conc. (0,5 g); butanol (70 ml); aquecimento em refluxo (108°C) por 7 horas; adição de acetato de etila (100 ml); cerca de 40 % de rendimento. Exemplo 5: Cloridrato de 3-(terc-butilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = terc-butila) 2-Acetiltiofeno (6,3 g, 50 mmoles); cloridrato de terc-butilamina (8,3 g, 75 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (2,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); HCI conc. (0,3 g); butanol (35 ml); 117°C por 9 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; adição de acetato de etila (50 ml); cerca de 52 % de rendimento. 1H-RMN δ (DMSO-de, 400 MHz) : 9,2 (2H, s, br), 8,08 (1H, dd), 7,98 (1H, dd), 7,30 (1H, dd), 3,54 (2H, t), 3,19 (2H, t), 1,34 (9H, s).
Exemplo comparativo 4: Cloridrato de 3-(terc-butilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (II, R1 = tiofen-2-ila, R2 = terc-butila) 2-Acetiltiofeno (12,6 g, 100 mmoles); cloridrato de terc-butilamina (16,5 g, 150 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq); HCI conc. (0,5 g); butanol (70 ml); aquecimento em refluxo (108°C) por 18 horas; adição de acetato de etila (100 ml); cerca de 37 % de rendimento.
Exemplo 6: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(furan-2-il)propan-1-ona (II, R1 = furan-2-ila, R2 = metila) 2-Acetilfurano (7,5 g, 68 mmoles); cloridrato de metilamina (6,9 g, 102 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (3,1 g, 102 mmoles, 1,5 eq); HCI conc. (1,15 g); etanol (35 ml); 110°C por 8 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (30 ml) em vácuo; adição de acetato de etila (50 ml); cerca de 64 % de rendimento. 1H-RMN δ (DMSO-de, 400 MHz) : 9,0 (2H, s, br), 8,05 (1H, m), 7,53 (1H, m), 6,77 (1H, m), 3,34 (2H, t), 3,2 (2H, m), 2,57 (3H, s, br).
Exemplo comparativo 5: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(furan-2-il)propan-1-ona (II, R1 = furan-2-ila, R2 = metila) 2-Acetilfurano (11,0 g, 100 mmoles); cloridrato de metilamina (10,1 g, 150 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq); HCI conc. (0,5 g); butanol (70 ml); aquecimento em refluxo (108°C) por 7 horas; adição de acetato de etila (100 ml); cerca de 44 % de rendimento. Exemplo 7: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ona (II, R1 = fenila, R2 = metila) 2-Acetofenona (21,0 g, 175 mmoles); cloridrato de metilamina (17,5 g, 263 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (7,9 g, 263 mmoles, 1,5 eq); HCI conc. (1,1 g); etanol (130 ml); 115°C por 24 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; adição de acetato de etila (170 ml); cerca de 52 % de rendimento. 1H-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9,2 (2H, s, br), 8,0 (2H, m), 7,7 (1H, m), 7,6 (2H, m), 3,55 (2H, t), 3,21 (2H, t), 2,59 (3H, s).
Exemplo 8: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(2-naftil)propan-1-ona (II, R1 = 2-naftila, R2 = metila) 2-Acetonaftona (8,5 g, 50 mmoles); cloridrato de metilamina (5,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (2,1 g, 75 mmoles, 1,5 eq); HCI conc. (0,3 g); etanol (35 ml); 117°C por 14 horas; cerca de 2 a 2,5 bar; remoção de etanol (35 ml) em vácuo; adição de acetato de etila (50 ml); cerca de 60 % de rendimento. 1H-RMN δ (DMSO-de, 400 MHz) : 9,3 (2H, s, br), 8,74 (1H, s), 8,17(1 H, d), 8,0 (3H, m), 7,7 (2H, m), 3,70 (2H, t), 3,28 (2H, m), 2,60 (3H, s). Exemplo comparativo 6: Cloridrato de 3-(metilamino)-1-(2-naftil)propan-1-ona (II, R1 = 2-naftila, R2 = metila) 2-Acetonaftona (17,0 g, 100 mmoles); cloridrato de metilamina (10,1 g, 150 mmoles, 1,5 eq); paraformaldeído (4,1 g, 140 mmoles, 1,4 eq); HCI conc. (0,5 g); etanol (70 ml); aquecimento em refluxo (78°C) por 5 horas; remoção de etanol (30 ml) em vácuo; adição de acetato de etila (100 ml); cerca de 42 % de rendimento.
Exemplo 9: 3-(Metilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol (I, R1 = tiofen-2-ila, R2 = metila) A uma mistura de cloridrato de 3-(metilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (10,3 g, 50 mmoles) e etanol (35 ml) a 4°C, foi acrescentado hidróxido de sódio (4,0 g de uma solução aquosa a 50 %) em cerca de 5 minutos. Depois disso, boroidreto de sódio puro (0,95 g, 25 mmoles, 1,0 eq) foi adicionado em várias porções em cerca de 30 minutos. No final da adição, a suspensão foi agitada por 4 horas na mesma temperatura, sendo, então acetona (10,0 ml) adicionada em gotas em 5 minutos, e a mistura agitada por mais 10 minutos. Água (20 ml) foi, então, adicionada. Depois, a mistura foi concentrada cerca de 5 vezes sob vácuo e o resíduo foi extraído com terc-butil metil éter (2 x 20 ml). As fases orgânicas coletadas foram finalmente concentradas em vácuo fornecendo um óleo alaranjado que cristalizou expontaneamente após poucas horas. Finalmente, foi obtido um sólido alaranjado (7,2 g, 84 % de rendimento). Este composto pode, então, ser usado sem purificação adicional. 1H-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz) : 7,35 (1H, dd, J = 4,8, 1,0), 6,94 (1H, dd, J = 4,8, 3,6), 6,90 (1H, dd, J = 3,6, 1,0), 4,90 (1H, t), 3,7 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,79 (2H, q). 13C-RMN δ (DMSO-de, 100 MHz) : 150,9, 126,3, 123,7, 122,3, 67,8, 48,5, 38,7, 36,0.
Exemplo 10: 3-(lsobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ol (I, R1 = tiofen-2-ila, R2 = metila) A uma mistura de cloridrato de 3-(isobutilamino)-1-(tiofen-2-il)propan-1-ona (4,2 g, 19,4 mmoles) e etanol (30 ml) a 4°C, foi acrescentado hidróxido de sódio (1,6 g de uma solução aquosa a 50 %) em cerca de 20 minutos. Depois disso, boroidreto de sódio puro (0,37 g, 9,7 mmoles, 1,0 eq) foi adicionado em várias porções em cerca de 30 minutos. No final da adição, a suspensão foi agitada por 4 horas na mesma temperatura, sendo, então acetona (10,0 ml) adicionada em gotas em 20 minutos, e a mistura agitada por mais 10 minutos. Depois, o precipitado foi removido por filtração e a mistura concentrada sob vácuo fornecendo um óleo alaranjado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna usando uma mistura 40 :10:1 (v : v : v ) de cloreto de metileno / metanol / hidróxido de amônio (solução aquosa a 25 %), fornecendo 3,1 g (76 % de rendimento) de produto. 1H-RMN δ (DMSO-d6, 400 MHz) : 7,20 (1H, dd, J = 4,8, 1,0), 6,98 (1H, dd), 6,94 (1H, dd, J = 4,8, 3,6), 5,20 (1H, dd), 4,98 (2H, br), 3,02 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,43 (2H, symm. m), 2,03 (1 h, m), 1,97 (1H, m), 1,80 (1H, sept), 0,95 (6H, d). 13C-RMN δ (DMSO-d6, 100 MHz) : 150,9, 126,3, 123,8, 122,5, 72,1, 57,8, 48,5, 37,4, 28,2, 20,8.
REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Processo para preparação de um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, na qual R1 é selecionado no grupo que consiste em C1-8 alquila linear ou ramificada, C3-C8 cicloalquila, fenila, naftila, furanila, benzofuranila , tienila, benzo[b] tienila e aralquila, em que a porção alquila do resíduo aralquila é C1-4alquila linear, e a porção arila é selecionada no grupo que consiste em fenila, naftila, furanila, benzofuranila, tienila e benzo[b]tienita, cada arila ou aralquila sendo opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 alcóxi linear ou ramificada, C^e cicloalquila, CF3, C2F5, OCF3 ou (X^Fse R2 é selecionado no grupo que consiste em C1-8 alquila linear ou ramificada, C3-Cb cicloalquila, fenila, naftila, furanila, benzofuranila , tienila, benzo[b] tienila e aralquila, em que a porção alquila do resíduo aralquila é Ci-4alquila linear, e a porção arila é selecionada no grupo que consiste em fenila, naftila, furanila, benzofuranila, tienila e benzo[b]tienila, cada arila ou aralquila sendo opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 alcóxi linear ou ramificada, C3-6 cicloalquila, CF3, C2F5, OCF3 OU OC2F5, sendo que o dito processo é caracterizado pelo fato de que inclui as etapas de a) reagir uma mistura composta de (i) uma metil etil cetona de fórmula na qual R1 é como definido acima, (ii) um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, na qual R2 é como definido acima, e (iii) formaldeído ou uma fonte de formaldeído selecionada no grupo que consiste em formaldeído em solução aquosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldeído e suas misturas na presença de um solvente selecionado no grupo que consiste em água, alcoóis alifáticos, alcoóis cícloalifáticos e suas misturas, e opcionalmente um ácido protônico para fornecer uma [i-amino cetona de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, e b) redução do grupo carbonila da referida p-amino cetona para fornecer um composto de fórmula I, e/ou um sal de adição de um ácido protônico, em que a primeira etapa é realizada em uma pressão acima de 1,5 bar.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula V está presente em uma quantidade pelo menos equimolar ao do composto de fórmula IV,
3, Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ácido protônico é um ácido carboxílico ou um ácido inorgânico, o ácido sendo preferivelmente selecionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxãlico, ácido malônico, ácido benzóico, HF, HCI, HBr, Hl, H2S04 e H3P04, malonatos monoalcalinos, hidrogenossulfatos de álcali, hidrogenofosfatos de áleali, e bidrogenocarbonatos de álcali,
4, Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os alcoóis alifáticos e cícloalifáticos são selecionados no grupo de alcoóis Cm2 alifáticos lineares ou ramificados, alcoóis Cs-s cícloalifáticos, di- e/ou trietileno glicóis e derivados mono Cm alquila ou acetila dos mesmos, cada um dos referidos alcoóis contendo 1 a 3 grupos hidróxi.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o álcool é selecionado no grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, isobutanol, terc-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, cicloexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietíleno glícol, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoacetato, trietilenoglicol, trietilenoglicol monometil éter, trietíleno glicol monoetil éter, trietíleno glicol monobutil éter e trietíleno glícol monoacetato,
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a pressão durante a etapa de reação a) é superior a 1,5 bar, mais preferivelmente na faixa de 1,5 a 10 bar e com particular preferência na faixa de 1,5 a 5 bar.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula e seus sais de adição de ácidos protônicos, na qual R1 representa furanila, benzofuranila, isobenzofuranila, tienila ou benzo[b]tienila, cada um sendo opcionalmente substituído com halogênio, Cm alquila linear ou ramificada, Cm alcóxi linear ou ramificado, cicloalquila, CF3, CaF5, OCF3 ou OCaF5; e na qual R2 é selecionado no grupo que consiste em Ci-$ alquila linear ou ramificada, C3-C8 cicloalquila, fenila, naftila, furanila, benzofuranila , tienila, benzo[b] tienila e aralquila, em que a porção alquila do resíduo aralquíla é Ci-4alquila linear, e a porção arila é selecionada no grupo que consiste em fenila, furanila, benzofuranila, tienila e benzo[b]tienila, cada arila ou aralquila sendo opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 alcóxi linear ou ramificado, C3-6 cicloalquila, CF^, C2Fs, OCF3 ou OC2F5, com exceção do composto em que R1 representa tienila e R2 representa benzila.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula e seus sais de adição de ácidos protônicos, na qual R4 representa metila, etila, isobutila ou terc-butila,
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula e seus sais de adição de ácidos protônicos,
10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula e seus sais de adição de ácidos protônicos.
11. Processo para preparação de um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, na qual R1 é selecionado no grupo que consiste em Gi-a alquila linear ou ramificada, Ca-Ce cicloalquila, fenila, naftila, furanila, benzofuranila , tienila, benzo[b] tienila e aralquila, em que a porção alquila do resíduo aralquila é Cr-4alquíla linear, e a porção arila é selecionada no grupo que consiste em fenila, naftila, furanila, benzofuranila, tienila e benzo[b]tíenila, cada arila ou aralquila sendo opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 aicóxi linear ou ramificada, C3-6 cicloalquila, CFs, C2F5, OCF3 ou OC2F5e R2 é selecionado no grupo que consiste em C-i„8 alquila linear ou ramificada, C3-Cfi cicloalquila, fenila, naftila, furanila, benzofuranila , tienila, benzo[b] tienila e aralquila, em que a porção alquila do resíduo aralquila é Cr 4alquila linear, e a porção arila é selecionada no grupo que consiste em fenila, naftila, furanila, benzofuranila, tienila e benzo[b]tienila, cada arila ou aralquila sendo opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 aicóxi linear ou ramificada, C3-6 cicloalquila, CF3, C2F5, OCF3 ou OC2F5, sendo que o dito processo é caracterizado pelo fato de que compreende reagir (i) uma metil ceíona de fórmula na qual R1 é como definido acima, e (ii) um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, na qual R2 é como definido acima, e (iii) formaldeído ou uma fonte de formaldeído selecionada no grupo que consiste em formaldeído em solução aquosa, 1,3,5-trioxano, paraformaldeído e suas misturas na presença de um solvente selecionado no grupo que consiste em água, alcoóis alifáticos, alooóis cicloalifátícos e suas misturas, e opcional mente um ácido protônico para fornecer um composto de fórmula e/ou um sal de adição de um ácido protônico, na qual R1 e R2 são como definidos acima, e em que a reação é realizada em uma pressão acima de 1,5 bar.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula V está presente em uma quantidade pelo menos equimolar ao do composto de fórmula IV.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o ácido protônico é um ácido carboxílico ou um ácido inorgânico, sendo preferivelmente selecionado no grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido benzóico, HF, HCI, HBr, Hl, H2SO4 e H3PO4, malonatos monoalcalinos, sulfatos ácidos de álcali, fosfatos ácidos de álcali, e hidrogenocarbonatos de álcali.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que alcoóis alifáticos e cicloalifáticos são selecionados no grupo que consiste em alcoóis C1-12 alifáticos lineares ou ramificados, alcoóis C5-8 cicloalifáticos, di- e/ou trietileno glicóis e derivados mono C1-4 alquila ou acetila dos mesmos, cada um dos referidos alcoóis contendo 1 a 3 grupos hidróxi.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o álcool é selecionado no grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, butanol, isobutanol, terc-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, ciclopentanol, cicloexanol, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,2-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2,3-propanotriol, 1,2,6-hexanotriol, dietileno glicol, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoacetato, trietilenoglicol, trietilenoglicol monometil éter, trietileno glicol monoetil éter, trietileno glicol monobutil éter e trietileno glicol monoacetato.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado pelo fato de que a pressão durante a reação é superior a 1,5 bar, mais preferivelmente na faixa de 1,5 a 10 bar e com particular preferência na faixa de 1,5 a 5 bar.
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