CN115677512A - 一种合成乐卡地平中间体n-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成乐卡地平中间体N‑甲基‑3，3‑二丙基苯胺的方法，其属于医药中间体合成的技术领域。在傅克烷基化反应时我们通过引用微流体技术负载Re2O7催化剂，以达到代替传统用三氯化铝催化反应的条件，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高，同时降低了反应的危险性，反应催化剂循环使用也不会使生产成本提高。因为反应转化率的提高，所以不需要每步中间体的分离纯化，只需控制加料顺序就可以在一起直接反应。改善了反应中产生的污染物，减少了对环境的污染。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及研发一种高效合成乐卡地平中间体N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐的方法，其属于医药中间体合成的技术领域。
背景技术
N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐，是一种医药中间体，主要作为乐卡地平的合成中间体。乐卡地平作为第三代二氢吡啶类钙通道阻断剂克服了第一代和第二代的大多数缺陷。其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性位点作用，本身具有长效作用。另外，第三代药物最重要的特征是没有因血压突然降低而引起心脏和外周交感神经激活。乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久，病人乐于接受。该品安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人，具有较高的临床应用价值，市场前景广阔。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，特别是在傅克烷基化制备N-甲基-3，3-二苯基丙胺时，反应使用三氯化铝作为路易斯酸进行催化，其具有催化剂用量大，水解时放热严重，副反应多等缺点，且反应的安全系数低，产率差，最后还产生大量费水等污染物，对环境的危害较大，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此该流程中的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
本发明的目是在傅克烷基化时，通过引用微流体技术负载Re2O7以代替三氯化铝作为催化剂，对于Re2O7催化傅克烷基化反应，可以在常温条件下催化苄醇进行傅克反应，通过微流体技术，可以在合适温度下，大大提高反应速度，可以将该步的反应产率提高到95％以上。同时减少催化剂用量，改善了使用三氯化铝时水解时放热严重，副反应多等缺点，也减少了大量废水等污染物。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
一种合成乐卡地平N-甲基-3，3-二苯基丙胺方法，乐卡地平N-甲基-3，3-二苯基丙胺的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
在三口烧瓶中加入二甲胺盐酸盐，多聚甲醛，苯乙酮，乙醇，浓盐酸，搅拌均匀后，升温至回流，回流三小时后，减压蒸馏掉溶剂，加入异丙醇，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，滤饼加入异丙醇洗涤，干燥，得到3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮。
所述苯乙酮与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05-1.2；苯乙酮与多聚甲醛的摩尔比为1:1.3-1.5。
依次向三口瓶中加入3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮，乙醇，搅拌均匀后，分批向反应液中加入硼氢化钠，室温搅拌24h过，加入饱和氯化铵，淬灭反应液，减压蒸馏反应液中的乙醇，加入二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机层，有机层水洗两次，浓缩有机层至2V，25℃，滴加庚烷至大部分固体析出，降温至0-5℃，搅拌一小时，过滤干燥，得到α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇。
所述3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮与硼氢化钠的摩尔比为3.5-4:1。将α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇的二氯甲烷溶液和苯分别经过计量泵泵入输液泵混合器，进行充分混合后，进入负载有Re2O7催化剂的微填充床反应器中，反应温度为40-45℃，反应时间为2min，，减压浓缩苯和二氯甲烷回收套用，加入5V2％盐酸1V乙醇，升温至全溶，降温至0-5℃，搅拌2-3小时，过滤得产品N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐。
所述α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇的二氯甲烷溶液和苯的泵入速度为2:1，α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇的二氯甲烷溶液的浓度为20-30％。
本发明的有益效果是：乐卡地平作为一种非常重要的医药产品，有着重要的的医疗用途，需求量非常大。本申请方法中傅克烷基化制备N-甲基-3，3-二丙基苯胺时引用为负载Re2O7为催化剂。通过微流体技术进行傅克反应；该制备工艺，价格低廉，反应条件温和，环境污染小，安全系数高，在常温条件下可以将该步的反应产率提高到95％以上。负载Re2O7为催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。该工艺代替传统工艺中三氯化铝作为路易斯酸催化的条件，降低了反应的危险性，减少了废酸水的处理提高了收率，简化了处理过程，同时也降低了对设备的要求。并且经过更改的反应后，中间产物不用分离纯化，生产流程大为简化，同时减少纯化使用的有机溶剂带来的环境污染，最终的产品纯度非常高。应用该工艺降低了环境污染和后处理难度；且操作容易，处理简单。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
附图说明
图1是产品N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐的液相谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮
依次向四口瓶中加入苯乙酮(120.15g1.0mol)，甲胺盐酸盐(74.3g1.1mol)，多聚甲醛(42g1.4mol)，浓盐酸(0.5g，苯乙酮重量的0.4％)乙醇(360mL)，加热至回流反应3-5h。减压蒸馏除去乙醇跟水，加入异丙醇(360mL)，回流搅拌2h，降温至0-5℃继续搅拌2h，过滤，用异丙醇洗涤滤饼，得到3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮150g。
实施例2：α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇
将150g(0.92mol)加入300mL乙醇中，控制温度20-25℃，缓慢加入NaBH4(9.5g0.25mmol)，加完后室温搅拌1h。控制温度20-25℃，向反应液中滴加入300mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应液。淬灭完后减压蒸馏除去乙醇。用300mLCH2Cl2萃取3次，浓缩反应液至1V滴加入300mL庚烷，降温至0-5℃，搅拌打浆1h，过滤，干燥得到140gα-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇。
实施例3：N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐
将560gα-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇(0.85mol1.0eq)25％的二氯甲烷溶液和280g苯分别以280g/min和140g/min经过计量泵泵入输液泵混合器，进行充分混合后，进入负载有Re2O7(411g1.0eq)催化剂的微填充床反应器中，反应温度为40-45℃，反应时间为2min，得到反应液，45℃常压减压回收二氯甲烷，60℃减压回收苯，进入套用系统，浓缩液加入5V2％盐酸(700mL)1V乙醇(140mL)，升温至回流，搅拌1h，全溶，降温至0-5℃，搅拌2-3小时，过滤干燥得产品N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐210.7g；纯度99.8％，收率95.0％。
表1负载Re2O7催化剂20次后催化效果对比
实施例5：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表2.新工艺与传统工艺产率衡算表
由上表2可知，使用三氯化铝作为路易斯酸进行催化的传统工艺中N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐总产率为64.4％，新工艺中N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐总产率为80.5％，由原来的168.5g到210.7g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。
Claims (1)
1.一种合成乐卡地平中间体N-甲基-3，3-二丙基苯胺的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在三口烧瓶中加入二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、苯乙酮、乙醇和浓盐酸，搅拌均匀后，升温至回流；反应结束后，减压蒸馏掉溶剂，加入异丙醇，降温至0-5℃；搅拌、过滤，滤饼加入异丙醇洗涤，干燥，得到3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮；
所述苯乙酮与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05-1.2；苯乙酮与多聚甲醛的摩尔比为1:1.3-1.5；
依次向三口瓶中加入3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮和乙醇，搅拌均匀后分批加入硼氢化钠，室温搅拌1-2h；加入冰水，淬灭反应液，减压蒸馏；萃取、水洗，浓缩有机层，滴加庚烷析出固体，降温至0-5℃，搅拌，过滤干燥，得到α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇；
所述3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-酮与硼氢化钠的摩尔比为3.5-4:1；
将α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇的二氯甲烷溶液和苯分别经过计量泵泵入输液泵混合器，进行充分混合后，进入负载有Re2O7催化剂的微填充床反应器中，反应温度为40-45℃，反应时间为2-3min；减压浓缩，加入稀盐酸和乙醇，升温至全溶，降温至0-5℃，搅拌2-3小时，过滤得N-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐；
所述α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇的二氯甲烷溶液和苯的泵入速度为2:1，α-[2-(甲胺基)乙基]苯甲醇的二氯甲烷溶液的浓度为20-30％。
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2022
- 2022-10-27 CN CN202211324268.1A patent/CN115677512A/zh active Pending
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