CZ2009584A3

CZ2009584A3 - Zpusob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl) propylaminu (duloxetinu)

Info

Publication number: CZ2009584A3
Application number: CZ20090584A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Cinibulk@Josef; Grünwaldová@Veronika; Brusová@Hana
Original assignee: Zentiva, K. S.
Priority date: 2009-09-02
Filing date: 2009-09-02
Publication date: 2011-03-09
Also published as: KR20120047262A; ZA201201570B; EA021528B1; BR112012004862A2; EA201290127A1; EP2473497A1; JP2013503823A; MX2012002621A; IL218329A0; CN102482254A; WO2011026449A1; CZ304602B6

Abstract

(S)-N-Methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid vzorce I se krystalizuje tak, že se suspenze duloxetinu ve smesi aprotického rozpouštedla a protického rozpouštedla míchá za zvýšené teploty za soucasného snižování objemového podílu protického rozpouštedla, krystalický duloxetin a farmaceutická kompozice s jeho obsahem.

Description

Dosavadní stav techniky

Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti deprese a urinámí inkontinence.

Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0 273 658, US 5 362 886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Základní používaný postup přípravy je uveden v následujícím schématu 1.

Schéma 1

Příprava látky I je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5 362 886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal látky I a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30 minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a 1 hodinu při teplotě 0 °C.

Příprava látky I je popsána také v příkladu 4 patentu WO 2005/108386. Působením 20% HC1 v 2-propanolu na roztok báze duloxetinu v acetonu je získán krystalický hydrochlorid, tj. látka I.

Při reprodukci těchto postupů se však ukázalo, že získaný duloxetin obsahuje nečistoty, především 3-izomer vzorce II,

dále opačný (R)-enantiomer a látka takto připravená je navíc zbarvená do béžová. Další nevýhodou jsou fyzikální vlastnosti takto připraveného materiálu znesnadňující jeho technologické zpracování. Duloxetin krystaluje obvykle ve formě malých jehliček, což působí potíže při míchání krystalizační směsi a následné filtraci. Při závěrečné úpravě, tj. např. sítování, pak vzniká velmi vzdušný materiál, jehož manipulovatelnost je velmi obtížná.

Je tedy zřejmé, že příprava duloxetinu s kvalitou potřebnou pro farmaceutické účely vyžaduje dodatečnou úpravu fyzikálně-chemických vlastností.

Autoři patentové přihlášky WO 2006/099468 popisují čištění duloxetinu krystalizací ve vodě a ve směsi organických rozpouštědel a vody. Výhodný objemový poměr organického rozpouštědla a vody je udán v rozmezí 97:3 až 98,25:1,75. U nejvíce preferovaného provedení krystalizace, kdy se duloxetin rozpustí při refluxu v desetinásobku směsi aceton/voda (poměr aceton:voda = 49:1, Příklady 1c a ld) a po ochlazení se vyloučí krystaly, je uveden výtěžek 80 % resp. 73 %. Při vyšším obsahu vody (Příklady 2a, 2b) klesá výtěžek krystalizace na 68 %

..............

resp. až na pouhých 36 %. Při tomto provedení je sice možné připravit duloxetin s nízkým obsahem nečistot, dochází však k poměrně velkým ztrátám hmoty. V tomto patentu nejsou uvedeny fyzikální vlastnosti připraveného duloxetinu.

Pro farmaceutické účely je jednou z významných veličin charakterizujících fyzikální vlastnosti všech pevných materiálů, tedy i účinné látky, sypná hustota (viz Český lékopis 2002, kap.

2.9.15) . Sypná hustota je, podobně jako u kapalin, definovaná jako hmotnost materiálu uloženého v definovaném objemu (g/cm³). Běžně se sypná hustota měří tak, že se látka nasype do válce o definovaném objemu a sypná hustota se stanoví podle vzorce:

Sypná hustota = hmotnost látky (g) Z objem (cm³)

Pokud např. látka o hmotnosti 20 g zaujímá objem 100 cm³, je její sypná hustota 0,20 g/cm³.

“Nadýchaný“, často elektrostaticky snadno nabíjitelný materiál, který je obtížně sypatelný, vykazuje nízké hodnoty sypné hustoty, tj. nižší než zhruba 0,25 g/cm³. Dalším parametrem je distribuce velikosti částic, která definuje relativní množství částic přítomných ve vzorku v závislosti na jejich velikosti. Distribuci velikosti částic lze stanovit např. laserovou difrakcí s použitím komerčně dostupných přístrojů (např. Malvem Master seizer 2000). V tomto případě je velikost částice vyjádřena pomocí průměru ekvivalentní koule, což je teoretická koule o stejném objemu jako analyzovaná částice. Při srovnávání distribuce velikosti částic různých vzorků je výhodné sledovat hodnoty percentilů d(0,l), d(0,5) a d(0,9). Tyto percentily vyjadřují, že 10, 50 a 90 % částic je menších než hodnota percentilů.

Se sypnou hustotou a distribucí velikosti částic úzce souvisí tvar krystalů. Materiál tvořený z drobných jehlic nebo tyčinek, které se často spojují do svazků, vykazuje nevhodné vlastnosti jako je nízká sypná hustota a obtížná sypatelnost. Vzhled krystalů lze pozorovat běžným optickým mikroskopem a jejich tvar a velikost je pak možno popsat morfologickými parametry obrazové analýzy. Plocha krystaluje parametrem souvisejícím jak s tvarem tak s velikostí částic. Tento parametr ve zkalibrovaném obrázku vyjadřuje skutečnou plochu průmětu částice. Tvar krystalu dobře charakterizuje morfologický parametr protažení, který je definován jako poměr maximálního a minimálního Feretova průměru. Maximální resp. minimální Feretův průměr je maximální resp. minimální vzdálenost mezi dvěma rovnoběžkami přiloženými k měřené částici. Čím je hodnota parametru protažení větší, tím jsou částice protáhlejší. Částice ve tvaru krychle nebo koule mají parametr protažení hodnotu blízkou 1. Parametr protažení má v případě jehlicovitých částic relativně velkou hodnotu.

Tyto charakteristické veličiny souvisí přímo s celkovými vlastnostmi materiálu, které jsou důležité pro manipulaci během celého výrobního procesu, jako např. rychlost filtrace, sušení, přesýpání, příprava lékové formy atd.

V dostupné literatuře není řešena příprava duloxetinu s výhodnými fyzikálními vlastnostmi pro technologii její přípravy i pro následnou formulaci, tj, přípravu lékové formy.

Tento vynález popisuje řešení přípravy duloxetinu s minimálním obsahem nečistot ve vysokém výtěžku a zároveň s fyzikálními vlastnostmi, jako je sypná váha a velikost a tvar krystalů, výhodnými pro použití ve farmaceutické výrobě.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsob výroby krystalické formy (A)-A-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu hydrochloridu, známého pod generickým názvem duloxetin, vzorce I, s výhodnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi.

V patentu EP 1 758 879 (ZENTIVA) je v příkladu 7 uvedena krystalizace duloxetinu z ethylmethylketonu bez uvedení detailů. V patentu WO 2006/099468 je popsána krystalizace duloxetinu jeho rozpuštěním za varu a následným ochlazením ve směsi organického rozpouštědla a vody, kdy obsah vody je minimálně 1,75 %. Preferovaným rozpouštědlem je aceton a voda nebo 2-propanol.

Při reprodukci těchto postupů jsme narazili na následující obtíže. Díky nízké rozpustnosti duloxetinu v ethylmethylketonu je nutné použít vysokého přebytku rozpouštědla, což je nevýhodné z hlediska využití výrobních kapacit i z hlediska ekonomického. Malý přídavek vody (řádově několik málo procent) dramaticky zvyšuje rozpustnost duloxetinu v organických rozpouštědlech. Při běžném provedení krystalizace, kdy se látka rozpustí za tepla ve směsi méně polárního aprotického rozpouštědla (např. aceton) a více polárního protického rozpouštědla (např. voda) za zvýšené teploty (obvykle za varu) a krystaly se vyloučí po ochlazení roztoku (viz příklady uvedené v WO 2006/099468), však dochází v případě duloxetinu k nezanedbatelným ztrátám na výtěžku. Při zchlazení krystalizační směsi se navíc duloxetin vylučuje ve formě tenkých dlouhých vláken popř. jehliček, takže krystalizační směs je velmi obtížně míchatelná a následně se také prodlužuje doba filtrace a promývání filtrační koláče. Po vysušení se získaný materiál obtížně sítuje, finální produkt je pak velmi jemný s nízkou sypnou hustotou (typicky okolo 0,2 g/cm³).

My jsme překvapivě zjistili, že při rekrystalizaci duloxetinu při zvýšené teplotě ve vhodném rozpouštědle popř. směsi rozpouštědel dochází ke vzniku relativně velkých, dobře sedimentujících a také dobře filtrovatelných krystalů. Zároveň dochází i ke zvyšování chemické čistoty. Během tohoto procesu tedy dochází ke zlepšování fyzikálních vlastností, které se projeví při izolaci krystalů (rychlost filtrace a sítování), v čistotě získaného materiálu a v neposlední řadě i v jeho vlastnostech (velikost a tvar krystalů, sypná hustota, distribuce částic, sypatelnost, atd.).

Sypná hustota duloxetinu připraveného známými postupy se pohybuje typicky v rozmezí 0,18 až 0,25 g/cm . Dulexetin připravený podle zde popsaného postupu krystalizace dosahuje typicky hodnot 0,30 až 0,40 g/cm³. Sypná hustota materiálu souvisí s velikostí a tvarem částic daného materiálu.

Příklad distribuce velikosti částic (měřeno na přístroji Malvern Mastersizer 2000) duloxetinu připraveného podle známých postupů je uveden na Obr. 1. Příklady distribuce velikosti částic rekrystalovaného duloxetinu jsou uvedeny na Obr. 2 a 3.. Z těchto obrázků je patrné, že zde popsanou rekrystalizaci duloxetinu se výrazně změní hodnoty percentilů distribuce velikosti částic d(0,5) a d(0,9). Duloxetin připravený podle známých postupů (Obr. 1) vykazuje hodnotu d(0,5 ) = 19 gm a d(0,9) = 59 gm, tj. obsahuje 50 % částic větších než 19 gm a 10 % částic větších než 59 μπι. Na druhou stranu rekrystalizovaný duloxetin (Obr. 2 resp. 3) dosahuje hodnot d(0,5 ) = 73 μπι a d(0,9) = 174 gm, tj. 50 % částic je větších než 72 gm a 10 % částic je větších než 174 μπι resp. d(0,5 ) = 47 μπι a d(0,9) = 129 μπι, tj. 50 % částic je větších než 47 μπι a 10 % částic je větších než 129 μπι. Zde popsanou rekrystalizací je tedy možno připravit duloxetin s výrazně většímim podílem relativně velkých částic.

Při měření průmětné plochy krystalů jsme zjistili, že duloxetin připravený podle dříve popsaných postupů dosahuje hodnoty zhruba do 90 μm², zatímco duloxetin připravený podle nového postupu dosahuje hodnoty více než dvojnásobné (viz Obr. 4 v porovnání s Obr. 5 a 6). Kromě velikosti částic se vhodně provedenou krystalizací mění i jejich tvar, což dokumentují jednak fotografie (Obr. 4, 5 a 6) a také morfologické parametry protažení (viz Obr. 3 a 4). Duloxetin připravený podle známých postupů obsahuje relativně velký podíl částic ve tvaru tyčinek. U takového materiálu (Obr. 7) má pouze 33 % částic parametr protažení v intervalu 1 až 2. Naproti tomu částice rekrystalovaného duloxetinu jsou hladké a transparentní destičkovítého tvaru (Obr. 5 a 6). Jejich parametr protažení (Obr. 8 a 9) je pro 74 % částic v intervalu 1-2. Částice rekrystalovaného duloxetinu jsou tedy výrazně méně protažené než částice duloxetinu

Rozpouštědla používaná pro krystalizací lze obecně rozdělit na protická, která ve své chemické struktuře obsahují OH skupinu, a aprotická. Mezi běžná protická rozpouštědla patří voda a alkoholy, jako např. metanol, etanol, 2-propanol apod. Duloxetin se velmi dobře rozpouští v protických rozpouštědlech a jejich směsích. Naopak, duloxetin je špatně rozpustný v aprotických rozpouštědlech jako jsou ketony (např. aceton, ethylmethylketon) nebo estery (např. ethylacetát) a prakticky nerozpustný je duloxetin v uhlovodících (např. heptan) nebo etherech (např. diethylether, terc.butylmethylether).

Vhodnými rozpouštědly pro rekrystalizací duloxetinu jsou především relativně méně polární ketony C3-6 popř. estery C3-6, jako např. aceton, ethylmethylketon, ethylacetát, ve směsi s protickými rozpouštědly, jako např. vodou, methanolem, ethanolem nebo 2-propanolem.

Vhodný obsah více polárního rozpouštědla ve směsi rozpouštědel je zhruba od 50 objemových % do 0 objemových % a může s výhodou během rekrystalizace klesat od vyšších hodnot až k nule. Obsah vody se v průběhu krystalizace pohybuje v rozmezí od 1,70 % objemových do 0 % objemových.

Snížení obsahu protického rozpouštědla ve směsi je možné dosáhnout následujícími způsoby: (a) ke směsi se přidá aprotické rozpouštědlo, (b) ze směsi se oddestiluje protické rozpouštědlo, (c) ze směsi se oddestiluje protické a přidá aprotické rozpouštědlo.

Krystalizací lze provést buď zahříváním suspenze duloxetinu ve směsi rozpouštědel, úpravou jejich poměru a následným ochlazením nebo přípravou roztoku duloxetinu za tepla ve směsi rozpouštědel, úpravou jejich poměru a následným ochlazením. Velikost a tvar krystalů duloxetinu závisí na době míchání a také na teplotě. Vhodná doba míchání suspenze je v rozmezí zhruba od 0,5 hodiny do 24 hodin, nejlépe od 1 hodiny do 6 hodin. Při zchlazení roztoku duloxetinu pod 35 °C má látka tendenci krystalovat ve relativně malých krystalů resp. Shluků menších krystalů. Vhodná teplota při krystalizací tedy je v rozmezí zhruba od 30 °C do 120 °C, nejlépe od 40 do bodu varu rozpouštědla popř. směsi rozpouštědel. Výhodné provedení rekrystalizace suspenze duloxetinu spočívá v míchání směsi při teplotě varu rozpouštědla resp. teplotě varu směsi rozpouštědel po dobu 0,5 hodiny až 1 hodiny, následném ochlazení na 30 až 40 °C a míchání směsi.

Vhodně provedenou krystalizací lze tedy výrazně změnit velikost a tvar krystalů duloxetinu, což má za následek změnu fyzikálních vlastností získaného materiálu. Tyto fyzikální vlastnosti je možné charakterizovat různými metodami, např. stanovením sypné hustoty, distribuce částic, parametru protažení, apod. Fyzikální vlastnosti mají zásadní vliv na procesy používané jednak při přípravě duloxetinu (např. rychlost filtrace nebo sušení), tak i při přípravě lékové formy (např. přesypávání látky, granulaci, přímé tabletování, homogenizaci neboli míchání s pomocnými látkami).

Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby duloxetinu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Přehled obrázku na výkresech:

Obr. 1: Distribuce velikosti částic krystalického duloxetinu připraveného podle Příkladu 2 (drive známý postup)

Obr. 2: Distribuce velikosti částic krystalického duloxetinu připraveného podle Příkladu 3

Obr. 3: Distribuce velikosti částic krystalického duloxetinu připraveného podle Příkladu 6

Obr, 4 Krystalický duloxetin připravený podle Příkladu 2 (dříve známý postup)

Obr. 5 Krystalický duloxetin připravený podle Příkladu 3

Obr. 6 Krystalický duloxetin připravený podle Příkladu 6

Obr. 7: Protažení částic krystalického duloxetinu připraveného podle Příkladu 2 (dříve známý postup)

Obr. 8: Protažení částic krystalického duloxetinu připraveného podle Příkladu 3

Obr. 9: Protažení částic krystalického duloxetinu připraveného podle Příkladu 6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (dříve popsaný postup)

Příprava hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetin) K roztoku (S)-N,N -dimethyl-3-(l -naftyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminu (311 g) v toluenu (1200 ml) se přidá diisopropylethylamin (210 ml) apakpři 60 °C fenylchloroformiát (150 ml). Po dvou hodinách míchání při 80 °C se směs ochladí, protřepe zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (300 ml) a za refluxu se prikape 5M roztok hydroxidu draselného (400 ml). Po dvou hodinách při 60 °C se směs naředí vodou (1000 ml) a duloxetin báze se extrahuje do terc.butylmethyletheru (300 ml). Roztok se naředí ethylmethylketonem (butanonem) a zchladí na 0 °C. Pak se pH upraví přikapáním konc. kyseliny chlorovodíkové na hodnotu zhruba 5. Poté se vyloučené, lehce nahnědlé krystaly odsají. Výtěžek surového duloxetinu 183 g (55 %), t.t. 167-169 °C. Sypná hustota 0,18 g/cm³. d(0,5 ) = 22 ^m a d(0,9) = 65 gm.

Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 29 %.

Příklad 2 (dříve popsaný postup)

Rekrystalizace hydrochloridu (5')-MA^r“dimethyl-3-(nafíyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)

Suspenze duloxetinu (183 g) v ethylmethylketonu (1100 ml) se 1 hodinu refluxuje. Směs se pak ochladí na 10 °C a zfíltruje. Výtěžek 178 g (97 %), t.t. 169-171 °C.

Sypná hustota 0,20 g/cm³.

d(0,5 ) = 19 pm a d(0,9) = 59 gm.

Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 33 %.

Příklad 3

Rekrystalizace hydrochloridu (S)-V,W-dimethyl-3 -(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin (duloxetin)

Duloxetin (160 g) se rozmíchá v 500 ml ethymethylketonu a prileje se 8,5 ml vody. Směs se vyhřeje k varu a suspenze se refluxuje 30 minut. Poté se během 30 minut přikape za refluxu 300 ml MEK (butanon). Po přikapání se suspenze během 1 hodiny zchladí na 35 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají, promyjí ethymethylketonem a terc.butylmethyletherem. Výtěžek 144 g (90 %), t.t. 170,5-171,5 °C.

Sypná hustota 0,31 g/cm³.

d(0,5 ) = 72 gm a d(0,9) = 174 gm.

Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 74 %.

Příklad 4

Rekrystalizace hydrochloridu (S)-/V,A^r-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin (duloxetin)

Duloxetin (160 g) se rozmíchá v 750 ml ethymethylketonu a 75 ml methanolu, směs se vyhřeje k varu. Poté se během 30 minut oddestiluje 150 ml (azeotropická směs metanol / ethymethylketon) a následně přikape 150 ml ethymethylketonu. Suspenze se během 1 hodiny zchladí na 30 °C a při této teplotě míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají, promyjí ethymethylketonem a terc.butylmethyletherem. Výtěžek 146 g (90 %), t.t. 170,5-171,5 °C. Sypná hustota 0,32 g/cm³.

d(0,5 ) = 38 gm a d(0,9) = 94 gm.

Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 71 %.

Příklad 5

Rekrystalizace hydrochloridu (.S)-AUV-dirnethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin (duloxetin)

Duloxetin (160 g) se rozmíchá v 1200 ml ethymethylketonu a přileje se 19 ml vody. Poté se během 1 hodiny oddestiluje 300 ml (azeotropická směs voda / ethymethylketon). Suspenze se během 1 hodiny zchladí na 30 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají, promyjí ethymethylketonem a terc.butylmethyletherem. Výtěžek 144 g (90 %), t.t. 170,5-171,5 °C. Sypná hustota 0,31 g/cm³.

d(0,5 ) = 51 μηι a d(0,9) = 112 μm.

Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 72 %.

Příklad 6

Rekrystalizace hydrochloridu V-dimethyl-3 -(naftyloxy)-3 -(2-thienyl)propylamin (duloxetin)

Duloxetin (160 g) se rozmíchá v 750 ml ethymethylketonu a 75 ml methanolu, směs se vyhřeje k varu. Poté se během 60 minut oddestiluje 150 ml (azeotropická směs methanol/ ethymethylketon) zároveň přikape 150 ml ethymethylketonu. Suspenze se během 1 hodiny zchladí na 30 °C a při této teplotě míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají, promyjí ethymethylketonem a terc.butylmethyletherem. Výtěžek 146 g (90 %), t.t. 170,5-171,5 °C. Sypná hustota 0,38 g/cm³.

d(0,5 ) = 47 μm a d(0,9) = 129 Mm.

Obsah částic s parametrem protažení v intervalu 1 až 2: 75 %.

Sypná hustota byla stanovena tak, že se látka volně nasypala (bez setřesení) do odměmého válce o objemu 100 cm³ a stanovila její hmotnost.

Distribuce velikosti částic byla stanovena laserovou difrakcí na mokré cestě za těchto podmínek:

	11..............
Přístroj Parametry měřeni: Jednotka pro přípravu vzorku Index lomu částic Absorpce Dispersant Index lomu dispersantu Model Citlivost Doba měření vzorku i pozadí Zástin Míchání Ultrazvuk Zpoždění před měřením	Malvern Master seizer 2000 Hydro 2000S 1,63 0,01 0,1% roztok lecitinu v hexanu 1,38 General purpose Enhanced 15s 5-15% 2100 RPM před měřením, 30 s na 100 % 3 min

Za výsledek analýzy je považován průměr z 20 měření.

Parametr plochy a protažení krystalů byl získán z mikrofotografií vzorků pomocí softwaru obrazové analýzy NIS - Elements.

.··..··. .··..··. Μ-Μ • · · «·· · · · · • « · · · * * · · · · » · · ·

·..· ..· ·..·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby krystalického (S)-N-methyl-3-(l -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu hydrochloridu, tedy duloxetinu vzorce I

vyznačující se tím, že se duloxetin krystaluje ze směsi aprotického rozpouštědla a protického rozpouštědla.
2. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako aprotické rozpouštědlo použije ethylacetát, aceton nebo ethylmethylketon (2-butanon) a jako protické rozpouštědlo voda, metanol, ethanol nebo 2-propanol.
3. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu směsi rozpouštědel.
4. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že se obsah vody v průběhu krystalizace pohybuje v rozmezí od 1,70 % objemových do 0 % objemových.
5. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že se obsah methanolu, ethanolu nebo 2-propanolu v průběhu krystalizace pohybuje v rozmezí od 50 % objemových do 0 % objemových.
6. Způsob výroby podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se objemový poměr aprotického a protického rozpouštědla upraví během krystalizace postupným přidáním aprotického rozpouštědla.
7. Způsob výroby podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se obsah protického rozpouštědla, tj. vody, metanolu, etanolu nebo 2-propanolu, během krystalizace sníží postupným oddestilováním protického rozpouštědla popř. azeotropické směsi rozpouštědel obsahující vodu, metanol, ethanol nebo 2-propanol.

V * ··«· * · · ♦ • · * p * · ··♦ · · · ·*·

13 ·..· ..· ·..· ..·
8. Způsob výroby podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se obsah protického rozpouštědla, tj, vody, metanolu, etanolu nebo 2-propanolu, během krystalizace sníží postupným oddestilováním protického rozpouštědla, popř. azeotropické směsi rozpouštědel obsahující vodu, metanol, ethanol nebo 2-propanol, a současným přidáním aprotického rozpouštědla.
9. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že se suspenze po krystalizaci duloxetinu zchladí na 20 až 40 °C a duloxetin se odfiltruje.
10. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že jeho sypná hustota je větší než 0,25 g/cm³.
11. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že jeho sypná hustota je v rozmezí 0,30 až 0,40 g/cm³.
12. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že obsahuje hladké transparentní krystaly.
13. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že má hodnotu percentilů d(0,9), získanou měřením laserovou difrakcí, nejméně 80 pm.
14. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že má hodnotu percentilů d(0,9), získanou měřením laserovou difrakcí, v rozmezí 90 až 190 pm.
15. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že má hodnotu percentilů d(0,5), získanou měřením laserovou difrakcí, nejméně 30 pm.
16. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že má hodnotu percentilů d(0,5), získanou měřením laserovou difrakcí, v rozmezí 35 až 80 pm.
17. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že dosahuje hodnoty percentilů d(0,l), získanou měřením laserovou difrakcí, nejméně 10 pm.
18. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že má hodnotu percentilů d(0,1), získanou měřením laserovou difrakcí, v rozmezí 10 až 30 pm.
19. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 10 % krystalů větších než 90 pm.
20. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 33 % krystalů větších než 50 pm.
21. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 90 % krystalů větších než 10 pm.
22. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že alespoň 65 % krystalů má hodnotu parametru protažení v intervalu 1 až 2.
23. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že alespoň 85 % krystalů má hodnotu parametru protažení v intervalu 1 až 3.
24. Krystalický duloxetin vyznačující se tím, že obsahuje krystaly s průměrnou hodnotou plochy větší než 150 gm².
25. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje duloxetin charakterizovaný v nárocích 10 až 24 a další farmaceuticky akceptovatelné excipienty.